Marqueurs immunohistochimiques dans le diagnostic des lésions précancéreuses de la muqueuse buccale et du bord de la lèvre rouge

Le diagnostic rapide et efficace des lésions néoplasiques de la muqueuse buccale (MB) et du bord vermillon des lèvres (BLV) reste un problème majeur en oncologie. Le carcinome épidermoïde de la cavité buccale se classe au sixième rang mondial en termes de fréquence parmi les tumeurs malignes, toutes localisations confondues. En Fédération de Russie, l'incidence des tumeurs malignes de la cavité buccale représente 2 à 4 % du nombre total de tumeurs malignes chez l'homme.

Ces dernières années, la structure des maladies de la muqueuse buccale a connu des changements importants, notamment une augmentation de la proportion de maladies précancéreuses. À cet égard, la détection non invasive efficace des signes de malignité demeure une priorité en dentisterie.

Malgré l'apparente simplicité de la visualisation clinique des modifications prédictives de la muqueuse buccale et du CCG en lien avec la localisation externe, la définition de la forme nosologique d'un précancéreux, basée uniquement sur l'impression de l'examen et de la palpation, conduit souvent à des erreurs diagnostiques, car le degré variable de kératinisation ou d'ulcération, même des éléments marqueurs de la lésion, rend leur différenciation difficile. Le diagnostic précoce de malignité est particulièrement difficile, car ses signes cliniques apparaissent un peu plus tard que la transformation maligne elle-même.

Ainsi, les études de VP Kharchenko et al. ont montré que plus des deux tiers des patients présentent des stades III-IV de la maladie au moment où ils consultent un médecin et sont diagnostiqués. L'une des raisons de ce retard de traitement est le tableau clinique flou aux premiers stades de la maladie. De plus, la nécessité d'un travail organisationnel et méthodologique et d'une amélioration des connaissances des dentistes sur les manifestations cliniques précoces des maladies précancéreuses de la muqueuse buccale a été démontrée. Les tests ont montré que seulement 42,8 % des dentistes différencient les manifestations précoces du cancer de la muqueuse buccale, tandis que 4,2 % des répondants sont capables d'effectuer correctement les mesures diagnostiques primaires pour détecter un cancer de cette localisation.

Selon divers auteurs, le pourcentage de cancers incurables de la muqueuse buccale dus à des erreurs de diagnostic atteint 58,4 à 70 %. La situation est compliquée par des questions non résolues concernant le diagnostic clinique des lésions précancéreuses, notamment la difficulté de différencier l'apparition d'une tumeur maligne, ainsi que le choix d'une méthode de traitement. Il n'existe pas d'indications absolues et relatives à la biopsie, surtout aux stades d'un traitement conservateur. À ce jour, il n'existe pas un seul exemple dans la littérature de critère diagnostique de niveau clinique auquel un dentiste pourrait se référer pour choisir une méthode de traitement adéquate pour une maladie précancéreuse donnée.

La plupart des auteurs considèrent que les méthodes diagnostiques auxiliaires (examen cytologique, chéilostomatoscopie, biomicroscopie, tomographie par cohérence optique) permettent de résoudre les difficultés diagnostiques. Cependant, ces méthodes sont assez subjectives, car elles ne décrivent que les modifications qualitatives des tissus affectés. L'une des méthodes d'évaluation quantitative des modifications morphologiques est la détermination de marqueurs immunohistochimiques.

L'introduction de méthodes morphologiques modernes de vérification tumorale dans la pratique quotidienne a considérablement amélioré la qualité du diagnostic et du traitement des tumeurs malignes. Les capacités méthodologiques de l'oncologie moléculaire moderne se sont élargies; aujourd'hui, grâce à la recherche immunohistochimique, il est possible d'établir non seulement un diagnostic histologique d'une tumeur, mais aussi d'en déterminer les caractéristiques morphofonctionnelles en termes d'agressivité et de pronostic par rapport aux lésions précancéreuses et aux maladies oncologiques déjà développées.

Selon les concepts modernes, la transformation maligne des cellules repose sur l'activation d'oncogènes cellulaires uniques ou multiples, ou de gènes suppresseurs. Elle est observée dans 30 % des cancers humains et peut être détectée par immunohistochimie dans de nombreux cas. Les oncogènes ras p21, HER2/neu, bcl-2 et les gènes suppresseurs p53 et Rb ont été étudiés dans diverses tumeurs. Certains de ces oncogènes (et gènes suppresseurs) constituent des caractéristiques pronostiques et prédictives indépendantes.

L'épithélium de la muqueuse buccale est le lieu de prédifection des tumeurs cancéreuses. Des facteurs externes (nodules d'occlusion traumatiques, bords tranchants des restaurations, structures orthopédiques insolvables, mauvaise hygiène bucco-dentaire individuelle, lésions parodontales inflammatoires et destructrices) ainsi que des facteurs génétiques (héréditaires) peuvent jouer un rôle déterminant dans l'apparition d'un cancer à cette localisation. Une atteinte des mécanismes de contrôle de l'hyperplasie épithéliale et de la métaplasie épithéliale peut être impliquée dans le développement d'un cancer épithélial de la muqueuse buccale.

Les caractéristiques morphologiques de l'épithélium de la muqueuse buccale en cours de malignité sont associées à des changements dans l'ensemble des marqueurs de différenciation (principalement le phénotype de cytokératine de la couche épithéliale), l'expression de CEA, ainsi que les marqueurs de prolifération Ki - 67.

P53 est un gène suppresseur de tumeur dont le produit protéique est un facteur de transcription nucléaire aux multiples fonctions, notamment le blocage du passage cellulaire à travers le cycle cellulaire et l'induction de l'apoptose. La protéine p53 est exprimée dans toutes les cellules de l'organisme. En l'absence de lésion du système génétique, la protéine p53 est inactive; en cas de lésion de l'ADN, elle est activée. L'activation consiste à acquérir la capacité de se lier à l'ADN et d'activer la transcription des gènes contenant une séquence nucléotidique dans la région régulatrice, appelée élément de réponse à p53. La mutation de p53, présente dans environ 50 % des cellules cancéreuses, conduit à la synthèse d'une protéine défaillante, mais très stable et s'accumulant dans le noyau. Cette protéine est exprimée immunohistochimiquement par une coloration nucléaire distincte.

Le gène suppresseur de tumeur wt-53 de type « sauvage » et la protéine p53 qu'il code jouent un rôle central dans le développement de l'apoptose. Lorsque l'ADN est endommagé, le gène wt53 et la protéine correspondante sont exprimés. Cette dernière bloque le cycle cellulaire en phase G1-S et inhibe ainsi la réplication de l'ADN endommagé, synthétisé en phase S, et crée les conditions nécessaires à l'élimination du site endommagé et à la réparation de sa section altérée. Si la réparation a lieu, la cellule continue de se diviser et de générer des cellules saines. En revanche, si la réparation n'a pas lieu, d'autres mécanismes sont activés, assurant la destruction de la cellule dont l'ADN est endommagé (mutagène), c'est-à-dire le développement d'un programme génétique de mort cellulaire, l'apoptose.
Des études récentes suggèrent que le statut de p53 pourrait être un facteur déterminant de la sensibilité d'une tumeur à la chimiothérapie et à la radiothérapie. Cette hypothèse est étayée par de nombreuses études démontrant que le p53 muté est un facteur de mauvais pronostic et d’inefficacité du traitement adjuvant pour divers néoplasmes de la muqueuse buccale.

Les marqueurs de prolifération présentent également une valeur diagnostique très instructive pour prédire l'évolution des tumeurs malignes. L'activité proliférative est un facteur déterminant, tant dans le mécanisme de transformation des cellules malignes que dans le comportement biologique des tumeurs déjà apparues. Un marqueur prometteur de l'activité proliférative est l'antigène Ki-67, exprimé à presque toutes les phases du cycle cellulaire et reflétant ainsi la taille du pool prolifératif. Le gène codant pour Ki-67 est situé sur le bras long du chromosome 10. Ki-67 est une protéine régulatrice. Son apparition coïncide avec l'entrée de la cellule en mitose, ce qui lui permet d'être utilisé comme marqueur universel de prolifération pour évaluer la croissance des tumeurs malignes.

Plusieurs études ont été menées pour examiner la valeur diagnostique des marqueurs immunohistochimiques dans la prédiction de l'évolution des lésions précancéreuses de la muqueuse buccale et du bord vermillon. Murti PR et al. ont étudié l'expression de p53 dans le lichen plan de la muqueuse buccale. La détermination immunohistochimique de l'expression de p53 n'a pas permis de révéler la malignité des lésions précancéreuses de la muqueuse buccale. Les auteurs ont suggéré que le pic d'hyperexpression de p53 est proche du moment de la transformation du précancer en cancer et ne peut être utilisé comme marqueur précoce pour prédire la malignité des lésions précancéreuses de la muqueuse buccale. D'autres chercheurs ont découvert que le gène humain TP53 code au moins neuf isoformes différentes. Un autre membre de la famille p53, p63, comprend six isoformes différentes et joue un rôle clé dans le développement de la muqueuse buccale, des glandes salivaires, des dents et de la peau. Il a été suggéré que p63 soit associé au développement du carcinome épidermoïde de la tête et du cou. Cependant, aucune modification statistiquement significative de l'expression des nouveaux isoformes de p53 et de p63 dans les lésions précancéreuses de la muqueuse buccale, par rapport aux tissus inchangés, n'a été détectée. Les études de De Sousa FA ont confirmé l'importance pronostique du marqueur p53 dans la détermination du potentiel de transformation maligne des lésions précancéreuses de la muqueuse buccale. Parallèlement, certains auteurs estiment que p53 ne peut être utilisé comme seul marqueur prédictif du développement du cancer.

La détection immunohistochimique de la podoplanine dans les échantillons tissulaires étudiés est tout aussi prometteuse en termes de pronostic. Il s'agit d'une mucoprotéine membranaire intégrale exprimée par l'endothélium des capillaires lymphatiques, qu'il soit inchangé ou altéré par l'inflammation ou néoplasique. Les chercheurs ont identifié une relation statistiquement significative entre l'expression de la podoplanine et de l'ABCG2 (protéine de liaison à l'ATP, sous-groupe G2) et le risque de transformation maligne du lichen plan (le risque était significativement plus élevé avec la coexpression de la podoplanine et de l'ABCG2 qu'en l'absence de coexpression de ces deux protéines). Ils ont conclu que la podoplanine et l'ABCG2 peuvent être utilisées comme biomarqueurs pour évaluer le risque de transformation maligne des lésions précancéreuses de la muqueuse buccale.

Des études menées par des scientifiques étrangers ont confirmé l'importance diagnostique de l'expression de Fas/FasL comme biomarqueur du développement du cancer de la muqueuse buccale. Fas est une glycoprotéine transmembranaire de type I (synonymes APO-I, CD95) qui induit l'apoptose cellulaire après interaction avec le ligand Fas (FasL) ou des anticorps monoclonaux agonistes dirigés contre Fas.

Parallèlement, il est connu que Fas est exprimé dans presque tous les types de tissus. Une expression accrue de Fas est observée dans les reins, le foie, le cœur et le thymus. De plus, ce récepteur est exprimé sur de nombreuses tumeurs, ainsi que sur des cellules infectées par un virus. La résistance de divers types cellulaires à l'apoptose dépendante de Fas pourrait s'expliquer par la production accrue de Fas soluble par ces cellules. Le Fas soluble est un produit de l'épissage alternatif et est capable d'inhiber l'apoptose induite par des anticorps monoclonaux agonistes dirigés contre Fas ou FasL.

Ainsi, l'interprétation ambiguë des résultats des études menées par divers auteurs nous permet de conclure qu'au stade actuel de développement de l'oncologie moléculaire, l'utilisation de marqueurs immunohistochimiques est prometteuse en combinaison avec d'autres méthodes de diagnostic et de pronostic de l'évolution des lésions précancéreuses de la muqueuse buccale.

Le problème du classement des marqueurs immunohistochimiques selon leur importance diagnostique est particulièrement pertinent. Nous pensons qu'ils peuvent être classés, par ordre décroissant d'importance, selon l'ordre suivant:

1. Marqueurs immunohistochimiques de haute importance diagnostique: podoplanine, ABCG2, bcl-2;
2. Marqueurs immunohistochimiques d’importance diagnostique modérée: Bax, MMP-9;
3. Marqueurs immunohistochimiques prometteurs, dont la signification diagnostique nécessite des études plus approfondies: MMP-2, MT1-MMP, Fas/FasL;
4. Marqueurs immunohistochimiques dont la signification diagnostique pour prédire l'évolution des maladies précancéreuses n'a pas été prouvée: p53, p63.

Sur la base de l'analyse des données littéraires, on peut conclure que la détermination des marqueurs immunohistochimiques ne doit pas être considérée comme la seule méthode pour prédire l'évolution des maladies précancéreuses de la muqueuse buccale et identifier le degré de risque de transformation maligne, mais, néanmoins, la méthode a une valeur diagnostique élevée lorsqu'elle est combinée avec d'autres méthodes pour prédire l'évolution des maladies précancéreuses.

Chercheuse principale, Roza Gilevna Kuznetsova. Marqueurs immunohistochimiques dans le diagnostic des lésions précancéreuses de la muqueuse buccale et des rougeurs labiales. // Practical Medicine. 8 (64), décembre 2012, volume 1.

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