Létromara

Letromara est un médicament anticancéreux; contient la substance non stéroïdienne létrozole, qui ralentit l'activité de l'aromatase (ralentissant les processus de biosynthèse œstrogénique).

Avec la croissance des tissus néoplasiques, en fonction de la quantité d'œstrogènes, l'élimination de l'effet stimulant associé à leur activité est une condition préalable à la suppression de la croissance tumorale. Chez les femmes ménopausées, la formation d'œstrogènes se développe principalement à l'aide de l'enzyme aromatase, qui convertit les androgènes synthétisés par les glandes surrénales (principalement la testostérone avec l'androstènedione) en œstradiol avec l'œstrone. Pour cette raison, un ralentissement spécifique de l'enzyme aromatase vous permet de supprimer la biosynthèse œstrogénique à l'intérieur de la tumeur, ainsi que des tissus périphériques. [1]

Les indications Létromara

Il est utilisé dans de telles situations:

• traitement adjuvant du carcinome du sein invasif hormono-positif (à un stade précoce) chez les femmes ménopausées (également pour le traitement adjuvant prolongé de la maladie décrite ci-dessus chez les femmes ayant reçu un traitement adjuvant standard de tamoxifène pendant 5 ans) ;
• Traitement de 1ère ligne du carcinome du sein hormono - dépendant (fréquent) en postménopause ;
• traitement en cas de types courants de carcinome du sein chez la femme ménopausée (naturellement ou artificiellement), en cas de rechute ou de progression de la maladie (avec utilisation antérieure d'anti-œstrogènes) ;
• traitement néoadjuvant du carcinome du sein postménopausique hormono-positif HER-2-négatif - dans les cas où la chimiothérapie n'est pas adaptée et où une intervention chirurgicale urgente n'est pas nécessaire.

Formulaire de décharge

Le médicament est produit sous forme de comprimés - 10 pièces à l'intérieur de la plaque cellulaire. Il y a 3 de ces enregistrements à l'intérieur de la boîte.

Pharmacodynamique

Le létrozole inhibe l'effet de l'aromatase lors de la synthèse compétitive avec une sous-unité de l'enzyme spécifiée - l'hème de l'hémoprotéine P 450; en conséquence, la biosynthèse oestrogénique dans tous les tissus est affaiblie.

Chez les femmes ménopausées en bonne santé, une portion de 1 fois de létrozole, égale à 0,1, 0,5 ou 2,5 mg, réduit les valeurs sériques de l'estrone avec l'estradiol (par rapport aux chiffres initiaux), respectivement, de 75-78%, et aussi 78%. La diminution maximale est notée après 48-78 heures. [2]

Avec un type courant de carcinome du sein pendant la postménopause, l'apport quotidien de 0,1 à 0,5 mg de létrozole réduit les valeurs d'estrone avec l'estradiol, ainsi que le sulfate d'estrone dans le plasma sanguin de 75 à 95 % des valeurs de départ. L'administration de doses de 0,5+ mg conduit souvent à des taux d'œstrone avec sulfate d'œstrone, qui se situent en dehors des limites inférieures de la sensibilité de la méthode utilisée pour détecter les hormones. Cela montre que lors de l'utilisation de telles portions, il y a une suppression plus intense de la liaison aux œstrogènes. La suppression des œstrogènes pendant le traitement est prise en charge chez toutes les femmes utilisant le médicament.

Pharmacocinétique

Absorption.

Le létrozole est entièrement absorbé dans le tractus gastro-intestinal à grande vitesse (la biodisponibilité moyenne est de 99,9 %). La nourriture réduit faiblement le taux d'absorption (la période moyenne pour atteindre le taux sanguin Tmax du létrozole est de 60 minutes lorsqu'il est administré à jeun et de 120 minutes lorsqu'il est consommé avec de la nourriture). Les valeurs moyennes de la substance sanguine Cmax sont de 129 ± 20,3 nmol/l après administration à jeun, ainsi que de 98,7 ± 18,6 nmol/l après administration avec de la nourriture. Dans ce cas, le degré d'absorption des médicaments ne change pas.

De légères fluctuations du taux d'absorption sont considérées comme sans signification clinique, ce qui permet de prendre le létrozole sans référence à la prise alimentaire.

Processus de diffusion.

La synthèse protéique du létrozole est d'environ 60 % (la plus grande partie se fait avec de l'albumine (55 %)). Les indicateurs de la substance à l'intérieur des érythrocytes représentent environ 80% des valeurs plasmatiques.

Avec l'introduction de 2,5 mg de létrozole, marqué au 14C, environ 82 % de la radioactivité à l'intérieur du plasma sanguin appartient au principe actif inchangé. Pour cette raison, l'effet systémique des éléments métaboliques de la substance est plutôt faible.

Le médicament est extensif et se distribue à grande vitesse dans les tissus. Les indicateurs supposés du volume de distribution aux concentrations d'équilibre sont d'environ 1,87 ± 0,47 l / kg.

Processus métaboliques et excrétion.

Une partie importante du létrozole est impliquée dans les processus métaboliques avec la formation d'un élément métabolique carbinol non médicinal - c'est le principal mécanisme d'élimination.

Les indicateurs de la clairance d'échange du médicament sont de 2,1 l / h, ce qui est inférieur aux valeurs de la circulation intrahépatique (environ 90 l / h). Il est à noter que la transformation de la substance active en composant métabolique est réalisée à l'aide des isoenzymes CYP3A4 avec CYP2A6 de l'hémoprotéine P450. La formation d'une petite quantité d'autres éléments métaboliques non encore définis, et en plus de cela, l'excrétion de substances inchangées avec les fèces et l'urine a peu d'effet sur l'élimination totale de Letromara.

La demi-vie terminale estimée à partir du plasma sanguin est d'environ 2 à 4 jours. Avec une administration quotidienne de 2,5 mg de médicament, ses valeurs d'équilibre apparaissent sur une période de 0,5 à 1,5 mois (elles sont environ sept fois supérieures au niveau observé avec une utilisation 1 fois d'une portion similaire). Dans le même temps, l'indicateur d'équilibre est 1,5 à 2 fois plus élevé que les repères d'équilibre supposés par des calculs basés sur les valeurs notées après l'introduction d'une portion 1 fois du médicament. On peut en déduire qu'avec une utilisation quotidienne de la substance dans une portion de 2,5 mg, ses paramètres pharmacocinétiques deviennent légèrement non linéaires. Étant donné que le niveau de médicament à l'équilibre est maintenu pendant une longue période de traitement, on peut supposer que l'accumulation de létrozole ne se produira pas.

Indicateurs de linéarité / non-linéarité.

Les propriétés pharmacocinétiques du létrozole correspondent à celles après l'introduction d'une dose orale de 1 fois jusqu'à 10 mg (dans les portions de 0,01-30 mg), et en plus, après des portions quotidiennes jusqu'à 1,0 mg (dans les 0,1-5 mg).

L'administration orale d'une portion 1 fois de 30 mg a entraîné une augmentation légère mais proportionnelle de l'AUC. L'utilisation de doses quotidiennes de 2,5 et 5 mg entraîne une augmentation de l'indicateur AUC d'environ 3,8, ainsi que 12 fois (à titre de comparaison, lorsqu'une portion de 1,0 mg a été administrée par jour, ces valeurs étaient de 2,5 et 5 fois).

Ceci nous permet de conclure que la dose journalière recommandée de 2,5 mg peut être limite, avec l'introduction de laquelle une disproportion peut être déterminée; dans le cas de l'utilisation d'une dose quotidienne de 5 mg, la disproportion devient plus perceptible. La disproportion posologique est très probablement associée à la saturation des processus d'excrétion métabolique.

Les valeurs d'équilibre sont observées après 1 à 2 mois dans le cas de l'utilisation de l'un des schémas posologiques étudiés (de l'ordre de 0,1 à 5,0 mg par jour).

Dosage et administration

Le médicament doit être pris à une dose quotidienne de 2,5 mg. En cas de traitement adjuvant (également prolongé), le cycle thérapeutique doit se poursuivre pendant 5 ans ou jusqu'à l'apparition d'une rechute de la pathologie. Pour les personnes atteintes de métastases, le traitement se poursuit jusqu'à ce que les symptômes de la progression de la maladie deviennent perceptibles. En traitement adjuvant, il est également nécessaire d'envisager des options utilisant un schéma thérapeutique séquentiel (administration de létrozole sur une période de 2 ans, suivie d'une transition vers 3 ans d'utilisation de tamoxifène).

Avec le traitement néoadjuvant, l'administration du médicament se poursuit pendant une période de 4 à 8 mois - pour réduire de manière optimale la taille du néoplasme. En cas de mauvaise réponse au traitement, la réception de Letromara doit être annulée et une opération planifiée doit être effectuée ou les options pour un traitement ultérieur doivent être discutées avec le patient.

Utilisation chez les femmes présentant un dysfonctionnement rénal/hépatique.

Les personnes atteintes d'insuffisance hépatique légère ou modérée ou d'insuffisance rénale (valeurs de CC supérieures à 10 ml par minute) n'ont pas besoin de modifications posologiques.

L'expérience de l'utilisation de médicaments chez les personnes ayant des valeurs de CC <10 ml par minute ou un dysfonctionnement hépatique sévère est très limitée. Il est nécessaire de surveiller attentivement l'état de ces patients pendant le traitement.

Le médicament est utilisé par voie orale, sans référence à la prise alimentaire, car il ne modifie pas le degré d'absorption du médicament.

La portion manquée doit être prise immédiatement après s'être souvenue. Mais si cela s'est produit peu de temps avant l'application d'un nouveau dosage (par exemple, 2-3 heures), la partie précédente doit être ignorée et en prendre une nouvelle selon le schéma prescrit. Il est interdit d'utiliser un double dosage, car dans le cas d'une dose journalière supérieure à 2,5 mg, une exposition totale dépassant la norme proportionnelle a été constatée.

• Demande pour les enfants

En pédiatrie, le médicament n'est pas prescrit, car il n'y a aucune information concernant son efficacité et sa sécurité thérapeutique dans ce groupe d'âge. Les informations disponibles sur l'utilisation sont très limitées, ce qui rend impossible la sélection des portions posologiques.

Utiliser Létromara pendant la grossesse

Patientes en périménopause ou en âge de procréer.

Letromar ne peut être utilisé que chez les femmes dont la ménopause a été diagnostiquée de manière fiable. Il existe des informations sur les cas d'avortements spontanés ou de malformations congénitales chez les nouveau-nés lors de l'utilisation du létrozole pendant la grossesse.

Compte tenu des informations concernant le renouvellement de l'activité ovarienne lors de l'utilisation du létrozole, même en cas de postménopause établie au moment du début du traitement, le médecin doit, si nécessaire, consulter la patiente sur une contraception fiable.

Grossesse.

Compte tenu de l'expérience de consommation de drogues, qui démontre des situations individuelles avec l'apparition d'anomalies congénitales (organes génitaux externes, qui ont une forme intermédiaire, ainsi que fusion des lèvres), on peut affirmer que la médication peut entraîner des troubles congénitaux s'il est introduit pendant la grossesse. Les tests sur les animaux ont montré une toxicité pour la reproduction. Par conséquent, le médicament n'est pas prescrit aux femmes enceintes.

Période d'allaitement.

Il n'existe aucune information indiquant si le létrozole, avec ses éléments métaboliques, peut être excrété dans le lait maternel, de sorte qu'un risque pour le bébé ne peut être exclu. À cet égard, Letromar n'est pas utilisé pour le SH.

Contre-indications

Les principales contre-indications :

• sensibilité sévère à l'ingrédient actif ou à d'autres éléments du médicament;
• le statut endocrinien, qui correspond à la période préménopausique;
• patientes en âge de procréer.

Effets secondaires Létromara

Parmi les signes latéraux :

• invasions et infections : lésions des voies urinaires;
• tumeurs, malignes ou bénignes, ainsi que de type inconnu (y compris polypes et kystes) : douleur au niveau de la tumeur1;
• problèmes avec la fonction du sang et de la lymphe : leucopénie;
• troubles immunitaires : manifestations anaphylactiques;
• troubles du régime nutritionnel et des processus métaboliques : anorexie, hypercholestérolémie et augmentation de l'appétit;
• problèmes mentaux : anxiété (également un sentiment de nervosité), dépression et irritabilité;
• manifestations associées à la SN : somnolence, accident vasculaire cérébral, maux de tête, troubles de la mémoire et du goût, ainsi que vertiges, insomnie, dysesthésie (y compris l'hypoesthésie avec paresthésie) et syndrome du canal carpien ;
• déficience visuelle : irritation du contour des yeux, cataracte et vision trouble ;
• troubles du travail cardiaque : tachycardie, palpitations1 et cas d'ischémie myocardique (parmi ceux-ci figurent l'aggravation de l'évolution de l'angine de poitrine ou de son évolution, l'ischémie et l'infarctus du myocarde, ainsi que l'angine de poitrine, qui nécessite une intervention chirurgicale);
• lésions du système vasculaire : embolie pulmonaire, bouffées de chaleur, thrombophlébite (affectant également les veines profondes et superficielles), augmentation de la pression artérielle, infarctus de type cérébrovasculaire et thrombose dans la région artérielle ;
• troubles d'ordre thoracique, respiratoire et médiastinal : toux ou dyspnée;
• dysfonctionnement du tractus gastro-intestinal : douleurs abdominales, xérostomie, nausées, constipation, stomatite1, vomissements, diarrhée et dyspepsie1;
• troubles de l'activité hépatobiliaire : hépatite et augmentation des enzymes hépatiques;
• lésions des tissus sous-cutanés et de l'épiderme : démangeaisons, alopécie, NET, hyperhidrose, urticaire, sécheresse épidermique, éruption cutanée (également maculopapuleuse, érythémateuse, vésiculaire et psoriasique), œdème de Quincke et érythème polymorphe ;
• troubles du fonctionnement des tissus conjonctifs et de la structure musculo-squelettique : ostéoporose, douleurs musculaires, arthrite ou arthralgie, fractures ou douleurs osseuses1 et ligamentite sténosante;
• altération de la fonction rénale et urinaire : augmentation de la miction ;
• symptômes associés aux seins et à l'activité reproductive : écoulement ou saignement du vagin et sécheresse vaginale, ainsi que douleur dans la région des seins ;
• troubles systémiques : œdème périphérique ou généralisé, soif, fatigue accrue (y compris malaise et asthénie), sécheresse des muqueuses et élévation de la température;
• indications du test : augmentation ou diminution du poids.

 1 exclusivement dans le cas du traitement des lésions métastatiques.

Surdosage

Il existe des données sporadiques sur le développement de l'empoisonnement au Letromara.

Il n'y a pas de schéma thérapeutique spécifique en cas de surdosage. Des actions symptomatiques et de soutien sont effectuées.

Interactions avec d'autres médicaments

Les processus métaboliques du médicament sont partiellement réalisés à l'aide d'éléments CYP2A6 avec CYP3A4. Par conséquent, l'excrétion totale du létrozole peut être affectée par des médicaments qui ont un effet sur les enzymes ci-dessus. De toute évidence, les processus métaboliques du létrozole ont une faible affinité pour le CYP3A4, car cette enzyme ne subit pas de saturation à des valeurs 150 fois supérieures au niveau de létrozole observé à l'intérieur du plasma sanguin à l'équilibre dans le cas d'un tableau clinique typique.

Le tamoxifène, ainsi que d'autres substances anti-œstrogéniques ou médicaments contenant des œstrogènes, sont capables de neutraliser l'activité thérapeutique du létrozole. Dans le même temps, il a été constaté que lorsque le médicament est associé au tamoxifène, les paramètres plasmatiques du premier sont considérablement réduits. Il est nécessaire d'arrêter d'utiliser le létrozole avec le tamoxifène, les œstrogènes ou d'autres antagonistes des œstrogènes.

Médicaments pouvant augmenter les taux sériques de létrozole.

Les médicaments qui ralentissent l'action du CYP3A4 avec le CYP2A6 sont capables d'affaiblir les processus métaboliques du létrozole, ce qui augmente ses valeurs plasmatiques. L'administration avec des médicaments qui suppriment fortement ces enzymes (parmi les substances qui inhibent fortement le CYP3A4, l'itraconazole et le ritonavir avec le kétoconazole, la télithromycine, le voriconazole et la clarithromycine; parmi les éléments agissant contre le CYP2A6, le méthoxalène) peut augmenter l'exposition de Letromara. Pour cette raison, les femmes qui utilisent ces médicaments doivent les utiliser avec une extrême prudence.

Médicaments pouvant réduire les taux sériques de létrozole.

Les substances induisant l'effet du CYP3A4 sont capables d'améliorer les processus métaboliques des médicaments, ce qui entraîne une diminution du taux plasmatique de létrozole. L'utilisation concomitante avec des médicaments qui stimulent l'action du CYP3A4 (y compris la carbamazépine avec la phénytoïne, le phénobarbital et le millepertuis) peut entraîner une diminution de l'exposition au létrozole. Pour cette raison, les personnes utilisant des inducteurs puissants du composant CYP3A4 doivent être très prudentes lorsqu'elles les associent à Letromara. Il n'y a pas de données sur les agents qui induisent l'activité du CYP2A6.

L'utilisation de 2,5 mg de médicaments avec du tamoxifène (20 mg une fois par jour) a entraîné une diminution moyenne de 38 % de l'indice plasmatique de létrozole.

Les preuves cliniques obtenues en testant le traitement du carcinome du sein de 2e intention démontrent que l'effet médicamenteux de l'utilisation du létrozole, ainsi que l'incidence des signes négatifs, n'augmentaient pas lorsque le médicament était utilisé immédiatement après le tamoxifène. Il n'a pas encore été possible de déterminer le mécanisme de l'interaction décrite.

Substances dont les valeurs systémiques intra-sérum peuvent changer en raison de l'exposition au létrozole.

In vitro, le médicament supprime les isoenzymes de l'hémoprotéine P 450 - éléments du CYP2A6, ainsi que le CYP2C19 (modérément), mais la signification clinique de cette réaction n'est pas connue. Il est nécessaire de combiner très soigneusement le médicament avec des substances dont l'excrétion dépend de l'activité du CYP2C19, qui ont également une gamme de médicaments étroite (parmi lesquelles le clopidogrel et la phénytoïne).

Conditions de stockage

Letromara doit être conservé hors de la portée des jeunes enfants. Les valeurs de température sont dans la barre des 25 ° C.

Durée de conservation

Letromara peut être utilisé pendant une durée de 4 ans à compter de la commercialisation de la substance thérapeutique.

Analogues

Les analogues du médicament sont Letero, Femara avec Aralet, Letrozole avec Lezra, Letrotera avec Etruzil et Letorayp.