Causes de l'augmentation de la bilirubine dans le sang

La bilirubine dans le sang est élevée dans les situations suivantes:

• Augmentation de l'intensité de l'hémolyse érythrocytaire.
• Lésion du parenchyme hépatique avec perturbation de sa fonction d'excrétion de bilirubine.
• Violation de l'écoulement de la bile des voies biliaires vers les intestins.
• Perturbations de l'activité de la liaison enzymatique qui assure la biosynthèse des glucuronides de bilirubine.
• Sécrétion hépatique altérée de bilirubine conjuguée (directe) dans la bile.

Une intensité accrue de l'hémolyse est observée dans les anémies hémolytiques. L'hémolyse peut également être augmentée en cas d'anémies par carence en vitamine B12 _, de paludisme, d'hémorragies tissulaires massives, d'infarctus pulmonaires et de syndrome d'écrasement (hyperbilirubinémie non conjuguée). Suite à l'augmentation de l'hémolyse, la bilirubine libre est intensément formée à partir de l'hémoglobine dans les cellules réticulo-endothéliales. Parallèlement, le foie est incapable de produire une telle quantité de glucuronides de bilirubine, ce qui entraîne une augmentation de la bilirubine libre (indirecte) dans le sang et les tissus. Cependant, même en cas d'hémolyse importante, l'hyperbilirubinémie non conjuguée est généralement négligeable (inférieure à 68,4 μmol/l) en raison de la forte capacité du foie à conjuguer la bilirubine. En plus de l'augmentation de la bilirubine, l'ictère hémolytique s'accompagne d'une excrétion accrue d'urobilinogène dans l'urine et les selles, car il se forme dans les intestins en grande quantité.

La forme la plus courante d'hyperbilirubinémie non conjuguée est l'ictère physiologique du nouveau-né. Les causes de cet ictère incluent une hémolyse accélérée des globules rouges et une immaturité du système hépatique d'absorption, de conjugaison (activité réduite de l'uridine diphosphate glucuronyl transférase) et de sécrétion de bilirubine. La bilirubine s'accumulant dans le sang à l'état non conjugué (libre) peut franchir la barrière hémato-encéphalique lorsque sa concentration sanguine dépasse le seuil de saturation en albumine (34,2-42,75 μmol/l). Cela peut entraîner une encéphalopathie hyperbilirubinémique. Le premier jour après la naissance, la concentration de bilirubine atteint souvent 135 μmol/l; chez les prématurés, elle peut atteindre 262 μmol/l. Pour le traitement d’un tel ictère, la stimulation du système de conjugaison de la bilirubine avec du phénobarbital est efficace.

L'hyperbilirubinémie non conjuguée comprend la jaunisse causée par l'action de médicaments qui augmentent la dégradation (hémolyse) des globules rouges, par exemple l'acide acétylsalicylique, la tétracycline, etc., ainsi que ceux métabolisés avec la participation de l'uridine diphosphate glucuronyl transférase.

Dans l'ictère parenchymateux, les hépatocytes sont détruits, l'excrétion de bilirubine directe (conjuguée) dans les capillaires biliaires est altérée et celle-ci passe directement dans le sang, où sa teneur augmente significativement. De plus, la capacité des cellules hépatiques à synthétiser les glucuronides de bilirubine diminue, ce qui entraîne une augmentation de la quantité de bilirubine indirecte. Une augmentation de la concentration de bilirubine directe dans le sang entraîne son apparition dans les urines par filtration à travers la membrane des glomérules rénaux. La bilirubine indirecte, malgré son augmentation dans le sang, ne passe pas dans les urines. Les lésions hépatocytaires s'accompagnent d'une altération de leur capacité à détruire le mésobilinogène (urobilinogène) absorbé par l'intestin grêle en di- et tripyrrols. Une augmentation de la teneur en urobilinogène dans les urines peut être observée même en période pré-ictérique. Au plus fort de l'hépatite virale, une diminution, voire une disparition, de l'urobilinogène dans les urines est possible. Ceci s'explique par le fait que la stagnation croissante de la bile dans les cellules hépatiques entraîne une diminution de l'excrétion de bilirubine et, par conséquent, une diminution de la formation d'urobilinogène dans les voies biliaires. Plus tard, lorsque la fonction hépatique commence à se rétablir, la bile est excrétée en grande quantité et l'urobilinogène réapparaît en grande quantité, ce qui est considéré dans ce cas comme un signe pronostique favorable. Le stercobilinogène pénètre dans la circulation systémique et est excrété par les reins avec l'urine sous forme d'urobiline.

Les principales causes de l'ictère parenchymateux comprennent l'hépatite aiguë et chronique, la cirrhose du foie, les substances toxiques (chloroforme, tétrachlorure de carbone, paracétamol), la propagation massive du cancer dans le foie, l'échinocoque alvéolaire et les abcès multiples du foie.

Dans l'hépatite virale, le degré de bilirubinémie est, dans une certaine mesure, corrélé à la gravité de la maladie. Ainsi, dans l'hépatite B, dans une forme légère, la bilirubine ne dépasse pas 90 μmol/l (5 mg %), dans une forme modérée, elle se situe entre 90 et 170 μmol/l (5 à 10 mg %), et dans une forme sévère, elle dépasse 170 μmol/l (plus de 10 mg %). Avec le développement d'un coma hépatique, la bilirubine peut atteindre 300 μmol/l ou plus. Il convient de garder à l'esprit que l'augmentation de la bilirubine sanguine ne dépend pas toujours de la gravité du processus pathologique, mais peut être due à la vitesse de développement de l'hépatite virale et de l'insuffisance hépatique.

Les types non conjugués d’hyperbilirubinémie comprennent un certain nombre de syndromes rares.

• Le syndrome de Crigler-Najjar de type I (ictère congénital non hémolytique) est associé à un trouble de la conjugaison de la bilirubine. Ce syndrome repose sur un déficit héréditaire de l'enzyme uridine diphosphate glucuronyl transférase. L'analyse du sérum sanguin révèle une concentration élevée de bilirubine totale (supérieure à 42,75 μmol/l) due à une bilirubine indirecte (libre). La maladie est généralement fatale dans les 15 premiers mois; elle ne peut se manifester à l'adolescence que dans de très rares cas. Le phénobarbital est inefficace et la plasmaphérèse n'a qu'un effet temporaire. La photothérapie peut réduire la concentration de bilirubine sérique de près de 50 %. Le principal traitement est la transplantation hépatique, qui doit être réalisée dès le plus jeune âge, surtout si la photothérapie est impossible. Après une transplantation d'organe, le métabolisme de la bilirubine se normalise, l'hyperbilirubinémie disparaît et le pronostic s'améliore.
• Le syndrome de Crigler-Najjar de type II est une maladie héréditaire rare causée par un défaut moins grave du système de conjugaison de la bilirubine. Son évolution est plus bénigne que celle du type I. La concentration sérique de bilirubine ne dépasse pas 42,75 μmol/l; l'accumulation de bilirubine est indirecte. La distinction entre les types I et II du syndrome de Crigler-Najjar est possible en évaluant l'efficacité du traitement par phénobarbital en mesurant les fractions de bilirubine sérique et la teneur en pigments biliaires. Dans le type II (contrairement au type I), les concentrations sériques de bilirubine totale et non conjuguée diminuent, tandis que la teneur en mono- et diglucuronides biliaires augmente. Il convient de noter que le syndrome de Crigler-Najjar de type II n'évolue pas toujours de manière bénigne et que, dans certains cas, la concentration de bilirubine totale dans le sérum sanguin peut être supérieure à 450 μmol/L, ce qui nécessite une photothérapie en association avec l'administration de phénobarbital.
• La maladie de Gilbert est une maladie causée par une diminution de l'absorption de la bilirubine par les hépatocytes. Chez ces patients, l'activité des uridine diphosphate glucuronyl transférases est réduite. La maladie de Gilbert se manifeste par une augmentation périodique de la concentration sanguine de bilirubine totale, dépassant rarement 50 μmol/l (17-85 μmol/l); ces augmentations sont souvent associées à un stress physique et émotionnel et à diverses maladies. Parallèlement, on observe l'absence de modifications des autres paramètres de la fonction hépatique et de signes cliniques d'hépatopathie. Des tests diagnostiques spécifiques sont d'une grande importance pour le diagnostic de ce syndrome: un test à jeun (augmentation du taux de bilirubine pendant le jeûne), un test au phénobarbital (la prise de phénobarbital, qui induit des enzymes de conjugaison du foie, entraîne une diminution de la concentration de bilirubine dans le sang), à l'acide nicotinique (l'administration intraveineuse d'acide nicotinique, qui réduit la résistance osmotique des globules rouges et stimule ainsi l'hémolyse, entraîne une augmentation de la concentration de bilirubine). En pratique clinique, ces dernières années, une légère hyperbilirubinémie causée par le syndrome de Gilbert a été détectée assez souvent – chez 2 à 5 % des personnes examinées.
• Le syndrome de Dubin-Johnson, ictère chronique idiopathique, appartient à la forme parenchymateuse de l'ictère (hyperbilirubinémie conjuguée). Ce syndrome autosomique récessif repose sur un trouble de la sécrétion hépatique de bilirubine conjuguée (directe) dans la bile (défaut du système de transport ATP-dépendant des canalicules). La maladie peut se développer chez l'enfant et l'adulte. La concentration sérique de bilirubine totale et directe est élevée pendant une longue période. L'activité de la phosphatase alcaline et la teneur en acides biliaires restent dans les limites de la normale. Dans le syndrome de Dubin-Johnson, la sécrétion d'autres substances conjuguées (œstrogènes et substances indicatrices) est également altérée. C'est sur ce critère que repose le diagnostic de ce syndrome par le test à la bromsulfaléine (colorant). La perturbation de la sécrétion de sulfobromophtaléine conjuguée entraîne son retour dans le plasma sanguin, dans lequel une augmentation secondaire de sa concentration est observée (120 minutes après le début du test, la concentration de sulfobromophtaléine dans le sérum est plus élevée qu'après 45 minutes).
• Le syndrome de Rotor est une forme d'hyperbilirubinémie familiale chronique caractérisée par une augmentation de la fraction non conjuguée de la bilirubine. Ce syndrome repose sur un trouble combiné des mécanismes de glucuronidation et de transport de la bilirubine liée à travers la membrane cellulaire. Contrairement au syndrome de Dubin-Johnson, le test à la bromsulféine n'entraîne pas d'augmentation secondaire de la concentration sanguine du colorant.

Dans l'ictère obstructif (hyperbilirubinémie conjuguée), l'excrétion biliaire est altérée en raison de l'obstruction du canal cholédoque par un calcul ou une tumeur, comme complication d'une hépatite, dans la cirrhose primitive du foie, ou lors de la prise de médicaments cholestase. L'augmentation de la pression dans les capillaires biliaires entraîne une augmentation de la perméabilité ou une altération de leur intégrité, ainsi que l'entrée de bilirubine dans le sang. La concentration de bilirubine dans la bile étant 100 fois supérieure à celle du sang et la bilirubine étant conjuguée, la concentration de bilirubine directe (conjuguée) dans le sang augmente fortement. La bilirubine indirecte est légèrement élevée. L'ictère mécanique entraîne généralement une augmentation de la bilirubine dans le sang (jusqu'à 800-1000 μmol/l). La teneur en stercobilinogène dans les selles diminue fortement; l'obstruction complète des voies biliaires s'accompagne d'une absence totale de pigments biliaires. Si la concentration de bilirubine conjuguée (directe) dépasse le seuil rénal (13-30 µmol/l), elle est excrétée dans les urines.

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