La perturbation du mécanisme de l'action des hormones

Modification des réponses tissulaires à une hormone particulière peut être associée à une production anormale de molécules d'hormones déficientes en récepteurs ou enzymes qui réagissent à une stimulation hormonale. Formes cliniques de maladies endocriniennes révélées, dans lesquelles gormonretseptornogo changements d'interaction sont la cause de la pathologie (diabète lipoatrofichesky, certaines formes de résistance à l'insuline, testicule féminisant, forment le diabète neurogène insipide).

Les caractéristiques communes de l'action de toutes les hormones sont l'amélioration en cascade de l'effet dans la cellule cible; la régulation du taux de réactions préexistantes, et non l'initiation de nouvelles; conservation relativement longue (de minute en minute) de l'effet de la régulation nerveuse (rapide - de millisecondes à une seconde).

Pour toutes les hormones, le stade initial de l'action est de se lier à un récepteur cellulaire spécifique qui déclenche une cascade de réactions qui conduisent à un changement dans la quantité ou l'activité d'un certain nombre d'enzymes, qui forme la réponse physiologique de la cellule. Tous les récepteurs hormonaux sont des protéines qui lient de manière non covalente les hormones. Comme toute tentative d'exposer plus ou moins en détail ce problème présuppose la nécessité d'une couverture approfondie des questions fondamentales de la biochimie et de la biologie moléculaire, seul un bref résumé des questions pertinentes sera présenté ici.

Tout d'abord, il convient de noter que les hormones peuvent affecter la fonction des différents groupes de cellules (tissus et organes) non seulement par l'effet spécial sur l'activité cellulaire, mais d'une manière plus générale, la stimulation d'une augmentation du nombre de cellules (qui sont souvent appelé effet trophique), ainsi que la modification du flux sanguin à travers le corps (hormone adrénocorticotrope - ACTH, par exemple, stimule non seulement l'activité sécrétoire et biosynthétique des cellules du cortex adrénal, mais augmente également le flux sanguin dans les glandes steroidprodutsiruyuschih).

Au niveau d'une seule cellule, les hormones ont tendance à contrôler une ou plusieurs des étapes limitant la vitesse des réactions du métabolisme cellulaire. Presque toujours, un tel contrôle implique l'amélioration de la synthèse ou de l'activation de protéines enzymatiques spécifiques. Le mécanisme spécifique de cette influence dépend de la nature chimique de l'hormone.

On pense que les hormones hydrophiles (peptides ou amines) ne pénètrent pas dans la cellule. Leur contact est limité aux récepteurs situés sur la surface externe de la membrane cellulaire. Bien que ces dernières années ont fourni des hormones peptidiques des preuves de « intériorisation » claires (par exemple, l'insuline), la relation entre le processus d'induction de l'effet de l'hormone est peu claire. La liaison du récepteur de l'hormone déclenche une série de processus intramembranaires conduisant à l'élimination d'une surface interne située sur la membrane cellulaire de l'enzyme adénylate cyclase unité catalytique active. En présence d'ions magnésium, l'enzyme active transforme l'adénosine triphosphate (ATP) en adénosine monophosphate cyclique (AMPc). Active dernière un ou plusieurs de ceux présents dans le cytosol des cellules de protéines kinases AMPc-dépendante qui favorisent la phosphorylation d'un certain nombre d'enzymes qui sont responsables de leur activation ou (parfois) inactivation, et peut également modifier la configuration et les propriétés des autres protéines spécifiques (par exemple, la structure et la membrane), grâce à quoi la synthèse des protéines augmente au niveau des ribosomes, des processus de transfert transmembranaire, etc., etc., c'est-à-dire que les effets cellulaires de l'hormone apparaissent. Le rôle clé de cette cascade de réactions est joué par l'AMPc, dont le niveau dans la cellule détermine l'intensité de l'effet de développement. Une enzyme qui détruit l'AMPc intracellulaire, c'est-à-dire la convertissant en un composé inactif (5'-AMP), est la phosphodiestérase. Le schéma ci-dessus est l'essence même du soi-disant concept du second médiateur, proposé pour la première fois en 1961. E. V. Sutherland et al. Sur la base de l'analyse de l'action des hormones sur la décomposition du glycogène dans les cellules du foie. Le premier médiateur est l'hormone elle-même, adaptée à la cellule extérieure. Les effets de certains des composés peuvent être associés à des niveaux diminués d'AMPc dans la cellule (par inhibition de l'activité de l'adénylate cyclase ou une augmentation de l'activité de phosphodiesterase). Il convient de souligner que l'AMPc n'est pas le seul second médiateur connu à ce jour. Ce rôle peut également effectuer d'autres nucleotides cycliques tels que la guanosine monophosphate cyclique (GMPc), les ions calcium, les métabolites phosphatidylinositol et éventuellement Prostaglandines générées par l'action de l'hormone sur les phospholipides de la membrane cellulaire. Dans tous les cas, le mécanisme d'action le plus important des seconds intermédiaires est la phosphorylation des protéines intracellulaires.

Un autre mécanisme est postulé en relation avec l'action des hormones lipophiles (stéroïdes et thyroïde), dont les récepteurs sont localisés non pas à la surface des cellules mais à l'intérieur des cellules. Bien que la question de savoir comment ces hormones entrent dans la cellule à l'heure actuelle reste controversée, le schéma classique repose sur leur libre pénétration en tant que composés lipophiles. Cependant, après être entré dans la cellule, les hormones stéroïdes et thyroïdiennes atteignent l'objet de leur action - le noyau cellulaire - de différentes manières. Tout d'abord interagir avec les protéines cytosoliques (récepteurs) et le complexe résultant - récepteur de stéroïde - translocation vers le noyau où il se lie de façon réversible à l'ADN agissant comme un activateur de gène et la modification des procédés de transcription. En conséquence, un ARNm spécifique émerge, qui quitte le noyau et provoque la synthèse de protéines et d'enzymes spécifiques sur les ribosomes (traduction). Les hormones thyroïdiennes qui pénètrent directement dans la chromatine du noyau cellulaire se comportent différemment, alors que la liaison cytosolique non seulement ne favorise pas, mais empêche même l'interaction nucléaire de ces hormones. Au cours des dernières années, on a signalé une similitude fondamentale dans les mécanismes de l'action cellulaire des hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes et que ces divergences entre elles peuvent être reliées aux erreurs de la méthode d'investigation.

Une attention particulière est également accordée au rôle possible d'une protéine spécifique de fixation du calcium (calmoduline) dans la modulation du métabolisme cellulaire après exposition aux hormones. La concentration des ions calcium dans la cellule régule de nombreuses fonctions cellulaires, y compris le métabolisme des nucléotides cycliques eux-mêmes, la motilité cellulaire et ses organites individuels endo et exocytose, aksonalnyi sélection actuelle et les neurotransmetteurs. La présence dans le cytoplasme de presque toutes les cellules de calmoduline suggère son rôle important dans la régulation de nombreuses activités cellulaires. Les données disponibles indiquent que la calmoduline peut jouer le rôle de récepteur d'ions calcium, c'est-à-dire que ces derniers n'acquièrent une activité physiologique qu'après les avoir liés à la calmoduline (ou à des protéines similaires).

La résistance à l'hormone dépend de l'état du complexe complexe hormone-récepteur ou des voies de son action post-réceptrice. La résistance cellulaire aux hormones peut être due à des changements dans les récepteurs des membranes cellulaires ou à une violation de la connexion avec les protéines intracellulaires. Ces troubles sont provoqués par la formation de récepteurs anormaux et d'enzymes (plus souvent - la pathologie congénitale). La résistance acquise est associée à l'apparition d'anticorps dirigés contre les récepteurs. Résistance sélective possible des organes individuels par rapport aux hormones thyroïdiennes. Avec la résistance sélective de la glande pituitaire, par exemple, l'hyperthyroïdie et le goitre se développent, récurrents après le traitement chirurgical. La résistance à la cortisone a été décrite pour la première fois par A. S. M. Vingerhoeds et al. En 1976. En dépit d'une augmentation de la teneur en cortisol dans le sang, les symptômes de la maladie d'Itenko-Cushing étaient absents chez les patients, l'hypertension et l'hypokaliémie ont été notés.

Les rares cas de maladies héréditaires comprennent symptômes de la maladie pseudohypoparathyreosis manifeste cliniquement glandes parathyroïdes (tétanie, l'hypocalcémie, hyperphosphatémie) à des taux sanguins normaux ou élevés d'hormone parathyroïdienne.

La résistance à l'insuline est l'un des liens importants dans la pathogenèse du diabète sucré de type II. Au cœur de ce processus est une violation de la liaison de l'insuline au récepteur et la transmission du signal à travers la membrane dans la cellule. Un rôle important est donné à la kinase du récepteur de l'insuline.

La base de la résistance à l'insuline est une diminution de l'absorption du glucose par les tissus et, par conséquent, une hyperglycémie, ce qui conduit à une hyperinsulinémie. Augmentation de l'insuline augmente l'absorption du glucose par les tissus périphériques, réduit la formation de glucose par le foie, ce qui peut conduire à un taux de glucose normal dans le sang. Avec une diminution de la fonction des cellules bêta du pancréas, la tolérance au glucose est altérée et le diabète sucré se développe.

En fin de compte, au cours des dernières années, la résistance à l'insuline associée à l'hyperlipidémie, l'hypertension est un facteur important dans la pathogenèse de diabète non seulement, mais aussi beaucoup d'autres maladies, telles que l'athérosclérose, l'hypertension, l'obésité. Cela a d'abord été souligné par Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] et a appelé ce symptôme le syndrome métabolique complexe "X".

Les troubles métaboliques endocriniens complexes dans les tissus peuvent dépendre des processus locaux.

Hormones cellulaires et les neurotransmetteurs ont d'abord été en tant que facteurs de tissus, des substances qui stimulent la croissance des cellules, leur mouvement dans l'espace, ce qui augmente ou ralentissement de certains processus biochimiques et physiologiques du corps. Seulement après la formation des glandes endocrines est apparue une régulation hormonale mince. De nombreuses hormones de mammifères sont également des facteurs tissulaires. Ainsi, l'insuline et le glucagon agissent localement en tant que facteurs tissulaires sur les cellules à l'intérieur des îlots. Par conséquent, le système de régulation hormonale dans certaines conditions joue un rôle de premier plan dans les processus d'activité vitale afin de maintenir l'homéostasie dans le corps à un niveau normal.

En 1968, le major pathologiste anglais et histochimistes E. Pierce était la théorie avancée de l'existence d'un corps de système neuroendocrinien cellulaire hautement spécialisée, la principale caractéristique est la capacité spécifique de ses cellules constitutives pour développer des amines biogènes et les hormones polypeptidiques (APUD-système). Les cellules entrant dans le système APUD étaient appelées apudocytes. De par la nature de la fonction du système de substance biologiquement active peut être divisée en deux groupes: (. Sérotonine, catécholamines et al) un composé de fonctionnement strictement certaines fonctions spécifiques (insuline, glucagon, ACTH, hormone de croissance, la mélatonine, etc.) et des composés à fonctions multiples.

Ces substances sont produites dans pratiquement tous les organes. Les apodocytes agissent au niveau des tissus en tant que régulateurs de l'homéostasie et contrôlent les processus métaboliques. Par conséquent, avec la pathologie (l'apparition d'un avortement dans certains organes), les symptômes de la maladie endocrinienne, correspondant au profil des hormones sécrétées, se développent. Le diagnostic avec un cerceau est un défi important et repose sur une définition générale des hormones sanguines.

La mesure des concentrations d'hormones dans le sang et l'urine est le moyen le plus important d'évaluer les fonctions endocrines. Les analyses d'urine sont dans certains cas plus pratiques, mais le taux d'hormones dans le sang reflète plus précisément le taux de sécrétion. Il existe des méthodes biologiques, chimiques et de carbonatation pour déterminer les hormones. En règle générale, les méthodes biologiques exigent beaucoup de main-d'œuvre et sont peu spécifiques. Les mêmes lacunes sont inhérentes à de nombreuses méthodes chimiques. Les plus utilisées sont les méthodes de carbonatation basées sur le déplacement de l'hormone marquée d'une liaison spécifique avec les protéines porteuses, les récepteurs ou les anticorps par l'hormone naturelle contenue dans l'échantillon analysé. Cependant, ces définitions ne reflètent que les propriétés physico-chimiques ou antigéniques des hormones, et non leur activité biologique, qui ne coïncident pas toujours. Dans un certain nombre de cas, la détermination des hormones est effectuée dans des conditions de charges spécifiques, ce qui permet d'évaluer les capacités de réserve d'une glande particulière ou la sécurité des mécanismes de rétroaction. Une condition préalable obligatoire pour l'étude d'une hormone doit être la connaissance des rythmes physiologiques de sa sécrétion. Un principe important de l'évaluation de la teneur en hormone est la détermination simultanée d'un paramètre régulé (par exemple, l'insuline et la glycémie). Dans d'autres cas, le niveau de l'hormone est comparé au contenu de son régulateur physiologique (par exemple, dans la détermination de la thyroxine et de l'hormone thyréotrope - TSH). Cela contribue au diagnostic différentiel des conditions pathologiques proches (hypothyroïdie primaire et secondaire).

Les méthodes de diagnostic modernes permettent non seulement d'identifier la maladie endocrinienne, mais aussi de déterminer le lien primaire de sa pathogenèse, et, par conséquent, les origines de la formation de la pathologie endocrinienne.

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