Perturbation du mécanisme d'action des hormones

Les modifications des réactions tissulaires à une hormone particulière peuvent être associées à la production d'une molécule hormonale anormale, à un déficit de récepteurs ou d'enzymes répondant à la stimulation hormonale. Des formes cliniques de maladies endocriniennes ont été identifiées, dans lesquelles des modifications des interactions hormone-récepteur sont à l'origine de la pathologie (diabète lipoatrophique, certaines formes d'insulinorésistance, féminisation testiculaire, diabète insipide neurogène).

Les caractéristiques communes de l'action de toutes les hormones sont une amplification en cascade de l'effet dans la cellule cible; la régulation de la vitesse des réactions préexistantes, plutôt que l'initiation de nouvelles; la préservation à relativement long terme (d'une minute à un jour) de l'effet de la régulation nerveuse (rapide - d'une milliseconde à une seconde).

Pour toutes les hormones, la première étape d'action consiste à se lier à un récepteur cellulaire spécifique, ce qui déclenche une cascade de réactions entraînant des modifications de la quantité ou de l'activité de plusieurs enzymes, constituant ainsi la réponse physiologique de la cellule. Tous les récepteurs hormonaux sont des protéines qui se lient aux hormones de manière non covalente. Comme toute approche détaillée de ce problème nécessite une étude approfondie des questions fondamentales de biochimie et de biologie moléculaire, nous n'en donnerons ici qu'un bref aperçu.

Tout d'abord, il convient de noter que les hormones sont capables d'influencer la fonction de groupes individuels de cellules (tissus et organes) non seulement par un effet spécial sur l'activité cellulaire, mais aussi de manière plus générale, en stimulant une augmentation du nombre de cellules (ce qui est souvent appelé l'effet trophique), ainsi qu'en modifiant le flux sanguin à travers l'organe (l'hormone adrénocorticotrope - ACTH, par exemple, stimule non seulement l'activité biosynthétique et sécrétoire des cellules du cortex surrénalien, mais augmente également le flux sanguin dans les glandes productrices de stéroïdes).

Au niveau d'une cellule individuelle, les hormones contrôlent généralement une ou plusieurs étapes limitantes des réactions métaboliques cellulaires. Ce contrôle implique presque toujours une synthèse accrue ou l'activation d'enzymes protéiques spécifiques. Le mécanisme spécifique de cette influence dépend de la nature chimique de l'hormone.

On pense que les hormones hydrophiles (peptides ou amines) ne pénètrent pas dans la cellule. Leur contact se limite aux récepteurs situés à la surface externe de la membrane cellulaire. Bien que des preuves convaincantes de l'« internalisation » des hormones peptidiques (en particulier l'insuline) aient été obtenues ces dernières années, le lien entre ce processus et l'induction de l'effet hormonal reste flou. La liaison de l'hormone au récepteur initie une série de processus intramembranaires conduisant au clivage de l'unité catalytique active de l'enzyme adénylate cyclase située à la surface interne de la membrane cellulaire. En présence d'ions magnésium, l'enzyme active convertit l'adénosine triphosphate (ATP) en adénosine monophosphate cyclique (AMPc). Ce dernier active une ou plusieurs protéines kinases dépendantes de l'AMPc présentes dans le cytosol cellulaire. Celles-ci favorisent la phosphorylation de plusieurs enzymes, provoquant ainsi leur activation ou (parfois) leur inactivation. Elles peuvent également modifier la configuration et les propriétés d'autres protéines spécifiques (par exemple, les protéines structurales et membranaires), ce qui améliore la synthèse protéique au niveau des ribosomes, modifie les processus de transfert transmembranaire, etc., et donc les effets cellulaires de l'hormone. Le rôle clé dans cette cascade de réactions est joué par l'AMPc, dont le taux dans la cellule détermine l'intensité de l'effet en développement. L'enzyme qui détruit l'AMPc intracellulaire, c'est-à-dire le convertit en un composé inactif (5'-AMP), est la phosphodiestérase. Ce schéma est à l'origine du concept de second messager, proposé pour la première fois en 1961 par E.V. Sutherland et al., à partir de l'analyse de l'effet des hormones sur la dégradation du glycogène dans les cellules hépatiques. Le premier messager est considéré comme l'hormone elle-même, pénétrant dans la cellule depuis l'extérieur. Les effets de certains composés peuvent également être associés à une diminution du taux d'AMPc dans la cellule (par inhibition de l'activité de l'adénylate cyclase ou par augmentation de l'activité de la phosphodiestérase). Il convient de souligner que l'AMPc n'est pas le seul second messager connu à ce jour. Ce rôle peut également être joué par d'autres nucléotides cycliques, tels que la guanosine monophosphate cyclique (GMPc), les ions calcium, les métabolites du phosphatidylinositol et possiblement les prostaglandines formées suite à l'action de l'hormone sur les phospholipides de la membrane cellulaire. Quoi qu'il en soit, le mécanisme d'action le plus important des seconds messagers est la phosphorylation des protéines intracellulaires.

Un autre mécanisme est avancé pour expliquer l'action des hormones lipophiles (stéroïdes et thyroïdiennes), dont les récepteurs sont localisés non pas à la surface cellulaire, mais à l'intérieur des cellules. Bien que les modalités de pénétration de ces hormones dans la cellule restent actuellement controversées, le schéma classique repose sur leur libre pénétration sous forme de composés lipophiles. Cependant, une fois dans la cellule, les hormones stéroïdes et thyroïdiennes atteignent leur cible d'action – le noyau cellulaire – de manières différentes. Les premières interagissent avec les protéines cytosoliques (récepteurs), et le complexe stéroïde-récepteur qui en résulte est transloqué dans le noyau, où il se lie de manière réversible à l'ADN, agissant comme activateur génique et modifiant les processus de transcription. Il en résulte l'apparition d'ARNm spécifique, qui quitte le noyau et provoque la synthèse de protéines et d'enzymes spécifiques sur les ribosomes (traduction). Les hormones thyroïdiennes qui pénètrent dans la cellule se comportent différemment: elles se lient directement à la chromatine du noyau cellulaire, tandis que la liaison cytosolique non seulement ne favorise pas, mais entrave même l'interaction nucléaire de ces hormones. Ces dernières années, des données ont mis en évidence la similitude fondamentale des mécanismes d'action cellulaire des hormones stéroïdes et thyroïdiennes, et les divergences décrites entre elles pourraient être liées à des erreurs de méthodologie de recherche.

Une attention particulière est également accordée au rôle possible d'une protéine spécifique de liaison au calcium (calmoduline) dans la modulation du métabolisme cellulaire après exposition aux hormones. La concentration d'ions calcium dans la cellule régule de nombreuses fonctions cellulaires, notamment le métabolisme des nucléotides cycliques eux-mêmes, la mobilité de la cellule et de ses organites individuels, l'endo- et l'exocytose, le flux axonal et la libération de neurotransmetteurs. La présence de calmoduline dans le cytoplasme de pratiquement toutes les cellules suggère son rôle important dans la régulation de nombreuses activités cellulaires. Les données disponibles indiquent que la calmoduline pourrait agir comme un récepteur d'ions calcium, c'est-à-dire que ces derniers n'acquièrent une activité physiologique qu'après liaison à la calmoduline (ou à des protéines similaires).

La résistance à une hormone dépend de l'état du complexe hormone-récepteur ou de ses voies d'action post-récepteur. La résistance cellulaire aux hormones peut être causée par des modifications des récepteurs membranaires cellulaires ou par une perturbation de la connexion avec les protéines intracellulaires. Ces troubles sont causés par la formation de récepteurs et d'enzymes anormaux (généralement une pathologie congénitale). La résistance acquise est associée au développement d'anticorps dirigés contre les récepteurs. Une résistance sélective de certains organes aux hormones thyroïdiennes est possible. La résistance sélective de l'hypophyse, par exemple, peut entraîner une hyperthyroïdie et un goitre, récidivant après un traitement chirurgical. La résistance à la cortisone a été décrite pour la première fois par ASM Vingerhoeds et al. en 1976. Malgré l'augmentation du taux de cortisol dans le sang, les patients ne présentaient pas de symptômes de la maladie d'Itsenko-Cushing; une hypertension et une hypokaliémie ont été observées.

Les maladies héréditaires rares comprennent les cas de pseudohypoparathyroïdie, se manifestant cliniquement par des signes d'insuffisance des glandes parathyroïdes (tétanie, hypocalcémie, hyperphosphatémie) avec des taux élevés ou normaux d'hormone parathyroïdienne dans le sang.

La résistance à l'insuline est l'un des maillons importants de la pathogenèse du diabète de type II. Ce processus repose sur la perturbation de la liaison de l'insuline au récepteur et de la transmission du signal à travers la membrane cellulaire. La kinase du récepteur de l'insuline joue un rôle majeur dans ce processus.

La résistance à l'insuline repose sur une diminution de l'absorption du glucose par les tissus et, par conséquent, sur une hyperglycémie, qui conduit à une hyperinsulinémie. L'augmentation du taux d'insuline améliore l'absorption du glucose par les tissus périphériques et réduit la production de glucose par le foie, ce qui peut normaliser la glycémie. Lorsque la fonction des cellules bêta pancréatiques diminue, la tolérance au glucose est altérée et un diabète sucré se développe.

Il est apparu ces dernières années que la résistance à l'insuline, associée à l'hyperlipidémie et à l'hypertension artérielle, est un facteur important dans la pathogenèse non seulement du diabète sucré, mais aussi de nombreuses autres maladies, telles que l'athérosclérose, l'hypertension et l'obésité. Ce phénomène a été mis en évidence pour la première fois par Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607], qui a baptisé ce complexe symptomatique « syndrome métabolique X ».

Les troubles endocriniens et métaboliques complexes dans les tissus peuvent dépendre de processus locaux.

Les hormones et neurotransmetteurs cellulaires agissaient initialement comme facteurs tissulaires, substances stimulant la croissance cellulaire et leur mouvement spatial, renforçant ou ralentissant certains processus biochimiques et physiologiques de l'organisme. Ce n'est qu'après la formation des glandes endocrines qu'une régulation hormonale fine est apparue. De nombreuses hormones de mammifères sont également des facteurs tissulaires. Ainsi, l'insuline et le glucagon agissent localement comme facteurs tissulaires sur les cellules des îlots. Par conséquent, le système de régulation hormonale joue, dans certaines conditions, un rôle essentiel dans les processus vitaux pour maintenir l'homéostasie de l'organisme à un niveau normal.

En 1968, l'éminent pathologiste et histochimiste anglais E. Pearce a avancé une théorie sur l'existence dans l'organisme d'un système cellulaire neuroendocrinien spécialisé et hautement organisé, dont la principale propriété spécifique est la capacité de ses cellules constitutives à produire des amines biogènes et des hormones polypeptidiques (système APUD). Les cellules incluses dans le système APUD sont appelées apudocytes. De par leur nature fonctionnelle, les substances biologiquement actives de ce système peuvent être divisées en deux groupes: les composés exerçant des fonctions spécifiques strictement définies (insuline, glucagon, ACTH, STH, mélatonine, etc.) et les composés aux fonctions variées (sérotonine, catécholamines, etc.).

Ces substances sont produites dans presque tous les organes. Les apudomes agissent comme régulateurs de l'homéostasie au niveau tissulaire et contrôlent les processus métaboliques. Par conséquent, en cas de pathologie (apudomes apparaissant dans certains organes), des symptômes de maladie endocrinienne se développent, correspondant au profil hormonal sécrété. Le diagnostic des apudomes présente d'importantes difficultés et repose généralement sur la détermination du taux d'hormones dans le sang.

La mesure des concentrations d'hormones dans le sang et l'urine est le moyen le plus important d'évaluer les fonctions endocriniennes. Les analyses d'urine sont parfois plus pratiques, mais le taux d'hormones dans le sang reflète plus précisément leur taux de sécrétion. Il existe des méthodes biologiques, chimiques et de saturation pour doser les hormones. Les méthodes biologiques sont généralement laborieuses et peu spécifiques. Les mêmes inconvénients sont inhérents à de nombreuses méthodes chimiques. Les plus utilisées sont les méthodes de saturation, basées sur le déplacement de l'hormone marquée d'une liaison spécifique avec des protéines porteuses, des récepteurs ou des anticorps par l'hormone naturelle contenue dans l'échantillon analysé. Cependant, ces dosages ne reflètent que les propriétés physico-chimiques ou antigéniques des hormones, et non leur activité biologique, qui ne coïncide pas toujours. Dans certains cas, les dosages hormonaux sont effectués sous des charges spécifiques, ce qui permet d'évaluer la capacité de réserve d'une glande particulière ou l'intégrité des mécanismes de rétroaction. Une condition préalable à l'étude d'une hormone est la connaissance des rythmes physiologiques de sa sécrétion. Un principe important de l'évaluation du contenu hormonal est la détermination simultanée du paramètre régulé (par exemple, l'insuline et la glycémie). Dans d'autres cas, le taux d'hormone est comparé à celui de son régulateur physiologique (par exemple, lors du dosage de la thyroxine et de la thyréostimuline (TSH). Cela facilite le diagnostic différentiel d'affections étroitement apparentées (hypothyroïdie primaire et secondaire).

Les méthodes de diagnostic modernes permettent non seulement d'identifier une maladie endocrinienne, mais également de déterminer le lien principal dans sa pathogenèse et, par conséquent, les origines de la formation de la pathologie endocrinienne.

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