Hyperparathyroïdie primaire

L'hyperparathyroïdie primaire peut survenir à tout âge, mais les enfants sont rarement atteints. Les formes héréditaires de la maladie apparaissent généralement pendant l'enfance, l'adolescence et le début de l'âge adulte.

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Épidémiologie

La conception de la prévalence de la maladie a radicalement changé au début des années 1970, avec l'introduction des analyseurs sanguins biochimiques automatiques en médecine générale aux États-Unis, puis en Europe occidentale, et l'inclusion de la calcémie totale dans les analyses de laboratoire régulières obligatoires de tous les patients ambulatoires et hospitalisés par les systèmes de santé de ces pays. Cette approche diagnostique et de laboratoire innovante a permis la détection inattendue d'un nombre considérable de patients apparemment asymptomatiques atteints d'hyperparathyroïdie primaire, qui auraient difficilement pu être diagnostiqués par les examens cliniques habituels. Le taux d'incidence a été multiplié par cinq en quelques années, et la conception de la maladie, traditionnellement accompagnée de graves lésions osseuses, de calculs rénaux et de complications psychiatriques et gastro-intestinales, a radicalement changé. Il est devenu évident que la maladie présente une longue période d'évolution latente et peu symptomatique, et que sa structure est dominée par des formes infracliniques effacées.

Chaque année, dans les pays développés du monde, des dizaines de milliers (aux États-Unis - 100 000) de nouveaux patients atteints d'hyperparathyroïdie sont identifiés, dont la plupart subissent un traitement chirurgical.

Un taux d'incidence aussi élevé s'explique par l'effet de « capture » des cas bénins de la maladie, accumulés auparavant dans la population. Dans les années 1990, les taux d'incidence ont commencé à diminuer, mais dans les pays où le système de dépistage du calcium sanguin a été introduit plus tard, la situation d'augmentation épidémique du taux d'incidence s'est répétée (par exemple, à Pékin, en Chine). Le taux d'incidence actuel, estimé par une étude épidémiologique à grande échelle menée à Rochester (Minnesota, États-Unis), montre une diminution de l'incidence de 75 à 21 cas pour 100 000 habitants, expliquée par l'élimination des cas précédemment accumulés.

Cependant, une étude détaillée récente sur l’incidence de l’hyperparathyroïdie primaire chez les femmes âgées de 55 à 75 ans en Europe a révélé un taux d’incidence encore élevé de 21 pour 1 000, ce qui se traduit par 3 cas pour 1 000 dans la population générale.

Les données issues des autopsies des glandes parathyroïdes chez les personnes décédées de diverses causes sont tout aussi intéressantes. La fréquence des modifications morphologiques correspondant à diverses formes d'hyperparathyroïdie est de 5 à 10 % de toutes les autopsies.

Plusieurs facteurs susceptibles d'influencer l'évolution de l'incidence de l'hyperparathyroïdie primaire sont évoqués. Parmi eux, l'incidence étonnamment élevée de la carence en vitamine D chez les personnes, en particulier les personnes âgées (même dans les pays d'Europe du Sud), qui atténue l'hypercalcémie (augmente le nombre de cas dits normocalcémiques d'hyperparathyroïdie primaire), mais entraîne des manifestations cliniques plus graves de la maladie.

D’autres causes incluent l’influence possible des rayonnements ionisants, qui peuvent provoquer une augmentation de la morbidité après une période de latence de 30 à 40 ans (par exemple, en raison d’accidents d’origine humaine, notamment les conséquences de la catastrophe de Tchernobyl, les essais d’armes nucléaires et les radiations thérapeutiques pendant l’enfance).

Les facteurs sociaux incluent un système de dépistage biologique de l'hypercalcémie sous-développé dans les pays aux économies inefficaces et aux systèmes de santé arriérés, ainsi qu'une réduction des coûts de santé dans les pays développés. Ainsi, en Europe occidentale, on observe un abandon progressif du dépistage biochimique total du calcium sanguin, désormais examiné en cas de suspicion de troubles métaboliques. En revanche, une attention croissante est accordée au dépistage de l'ostéoporose chez les personnes âgées, ce qui conduit inévitablement à l'identification d'un grand nombre de nouveaux patients dans ce groupe à risque.

Une confirmation intéressante que le taux d'incidence réel change peu au fil du temps est le travail récent de scientifiques sud-coréens qui ont identifié l'adénome parathyroïdien comme une découverte fortuite (incidentalome parathyroïdien) chez 0,4 % des 6 469 patients examinés par échographie et biopsie à l'aiguille en raison de la présence de nodules thyroïdiens.

Ainsi, l’Ukraine, où le taux de détection de l’hyperparathyroïdie primaire ne dépasse toujours pas 150 à 200 cas par an pour 46 millions d’habitants, est confrontée à la nécessité de changer radicalement d’attitude face au problème, d’introduire un dépistage à grande échelle des cas d’hypercalcémie et d’augmenter le niveau de connaissances des médecins dans toutes les branches de la médecine sur l’hyperparathyroïdie primaire.

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Causes hyperparathyroïdie primaire

L'hyperparathyroïdie primaire est due à une ou plusieurs glandes parathyroïdes pathologiquement altérées. Dans 80 % des cas, cette pathologie est une tumeur bénigne unique, d'apparition sporadique, appelée adénome des glandes parathyroïdes. L'hyperplasie des glandes parathyroïdes, qui touche généralement toutes les glandes (mais pas toujours simultanément), survient dans 15 à 20 % des cas. Dans 3 à 10 % des cas (selon les données de diverses séries cliniques), l'hyperparathyroïdie primaire peut être due à des adénomes multiples (doubles dans 99 %), qui, avec l'hyperplasie des glandes parathyroïdes, forment un groupe de la forme dite multiglandulaire de la maladie. De nombreux auteurs remettent actuellement en question cette fréquence élevée, voire la probabilité même de survenue d'adénomes multiples des glandes parathyroïdes, arguant qu'il est pratiquement impossible de distinguer de manière fiable un adénome d'une hyperplasie.

Même l'utilisation de marqueurs génétiques, le principe de monoclonalité des adénomes et un ensemble de critères macroscopiques et histologiques différentiels ne permettent pas de distinguer adénome et hyperplasie si une section de glande parathyroïde normale et inchangée n'est pas simultanément présente dans la préparation. Dans la plupart des cas, les lésions multiglandulaires des glandes parathyroïdes sont des pathologies familiales héréditaires qui s'inscrivent dans l'un des syndromes génétiques connus ou n'ont pas de base syndromique claire.

Rarement (< 1 % ou 2 à 5 % dans les cas diagnostiqués cliniquement, comme c'est principalement le cas dans les pays où le dépistage de l'hypercalcémie n'est pas disponible), l'hyperparathyroïdie est causée par un cancer de la parathyroïde.

La classification pathomorphologique des tumeurs et des formations tumorales des glandes parathyroïdes est basée sur la Classification histologique internationale des tumeurs endocrines recommandée par l'Organisation mondiale de la santé et identifie les variantes pathologiques suivantes de ces glandes:

1. Adénome:
   • adénome à cellules principales (adénome à cellules principales);
   • oncocytome;
   • adénome à cellules vacuolées;
   • lipoadénome.
2. Adénome atypique.
3. Carcinome (cancer) de la glande parathyroïde.
4. Lésions de type tumoral:
   • hyperplasie des cellules principales primaires;
   • hyperplasie primaire des cellules vacuolées;
   • hyperplasie associée à une hyperparathyroïdie tertiaire.
5. Kystes.
6. Parathyroïdie.
7. Tumeurs secondaires.
8. Tumeurs inclassables.

Les variantes typiques du tableau pathomorphologique des lésions des glandes parathyroïdes dans l'hyperparathyroïdie primaire sont présentées dans les figures 6.1 à 6.6 avec une brève description de la structure histologique.

Une cause rare d'hyperparathyroïdie primaire est un kyste parathyroïdien. En règle générale, cliniquement et biologiquement, cette pathologie correspond à une hyperparathyroïdie asymptomatique ou légère; l'échographie révèle une formation anéchogène adjacente à la glande thyroïde. Lors d'une ponction-biopsie diagnostique différentielle, le médecin doit être alerté par la transparence absolue du liquide d'aspiration (eau cristalline), ce qui n'est pas le cas lors d'une ponction des ganglions thyroïdiens, où le liquide kystique est de couleur brun-jaunâtre, sanglant ou colloïdal. Une analyse du contenu en parathormone dans l'aspirat peut aider au diagnostic; en cas de kystes parathyroïdiens, ce taux sera nettement plus élevé que celui du sang du patient.

La sécrétion excessive et insuffisante de parathormone par les glandes parathyroïdes, à l'origine de l'hyperparathyroïdie primaire, est due soit à une diminution de la sensibilité des cellules parathyroïdiennes au taux normal de calcium sanguin, soit à une augmentation absolue de la masse et du nombre de cellules sécrétrices. Le second mécanisme est plus caractéristique de l'hyperplasie des glandes parathyroïdes; le premier, beaucoup plus universel, explique l'hyperproduction de parathormone par les adénomes et certains cas d'hyperplasie glandulaire. Cette découverte remonte à un peu plus de dix ans, lorsque Kifor et al. ont montré en 1996 que la protéine G spécifique de la membrane des cellules parathyroïdiennes, associée au récepteur sensible au calcium, est deux fois moins exprimée dans les cellules adénomateuses que dans la glande parathyroïde normale. Ceci entraîne une concentration beaucoup plus élevée de Ca++ extracellulaire, nécessaire à l'inhibition de la production de parathormone. Les causes de cette anomalie sont principalement génétiques.

Cependant, malgré les succès évidents de la génétique médicale, l'étiologie de la plupart des cas d'hyperparathyroïdie primaire demeure inconnue. Plusieurs groupes de maladies génétiques conduisant à l'hyperparathyroïdie primaire ou étroitement associées à son développement ont été découverts.

Les bases génétiques les plus étudiées sont celles des variantes syndromiques héréditaires de l'hyperparathyroïdie primaire: syndromes de néoplasie endocrinienne multiple - MEN 1 ou MEN 2a, syndrome d'hyperparathyroïdie-tumeur de la mâchoire (HPT-JT).

L'hyperparathyroïdie familiale isolée (FIHPT) et une forme particulière d'hyperparathyroïdie familiale isolée, l'hyperparathyroïdie légère autosomique dominante ou l'hypercalcémie familiale avec hypercalciurie (ADMH), ont une base génétique.

L'hypercalcémie hypocalciurique familiale (HHF) et l'hyperparathyroïdie néonatale sévère (HNSPT) sont également des syndromes héréditaires associés à une mutation du gène codant pour le récepteur sensible au calcium (CASR) sur le chromosome 3. Les patients homozygotes développent une hyperparathyroïdie néonatale sévère, entraînant le décès par hypercalcémie dans les premières semaines de vie, sauf en cas de parathyroïdectomie totale en urgence. Les patients hétérozygotes développent une hypercalcémie hypocalciurique bénigne familiale, qui doit être différenciée de l'hyperparathyroïdie primaire. Elle ne met généralement pas le pronostic vital en jeu et a peu d'impact sur le bien-être des patients. La chirurgie n'est pas indiquée pour cette variante de la maladie héréditaire.

Le syndrome MEN 1, également appelé syndrome de Wermer, est une lésion tumorale héréditaire à médiation génétique touchant plusieurs organes endocriniens (principalement les glandes parathyroïdes, l'hypophyse et les cellules endocrines du pancréas). Elle est due à une mutation inactivatrice du gène MEN 1. Ce gène est localisé sur le chromosome llql3, contient 10 exons et code pour la protéine ménine, un suppresseur de tumeur d'origine neuroectodermique. Parallèlement, le rôle majeur d'une mutation similaire dans les cellules somatiques a été démontré dans la survenue de cas sporadiques (non héréditaires) de néoplasies endocriniennes (21 % des adénomes parathyroïdiens, 33 % des gastrinomes, 17 % des insulinomes, 36 % des carcinoïdes bronchiques), ce qui pourrait indiquer une assez grande universalité de ce mécanisme génétique.

Le syndrome NEM 2a, également appelé syndrome de Sipple, touche la thyroïde (carcinome médullaire à cellules C), la médullosurrénale (phéochromocytome) et les glandes parathyroïdes (le plus souvent une hyperplasie ou un adénome d'une ou deux glandes). Ce syndrome est dû à une mutation germinale activatrice du proto-oncogène Ret sur le chromosome 10.

La mutation germinale du gène HRPT2, localisée sur le bras chromosomique lq, est responsable du syndrome HPT-JT, tandis que l'hyperparathyroïdie familiale isolée (FIHPT) est une maladie génétiquement hétérogène.

Le développement de nombreux adénomes parathyroïdiens est dû à une synthèse excessive de la cycline D1, un régulateur de la division cellulaire. Cette pathologie repose sur une inversion chromosomique clonale, où la région régulatrice 6' du gène de la parathormone (normalement située en position chromosomique lip15) est transférée à la place de la région codante de l'oncogène de l'adénome parathyroïdien 1 (PRADl/cycline D1), située en position llql3. Ce réarrangement entraîne une surexpression du gène et de la cycline D1, responsable de la perturbation du cycle cellulaire et du développement d'adénomes parathyroïdiens, ainsi que de certaines autres tumeurs. Une expression excessive de l'oncogène PRAD1 est détectée dans 18 à 39 % des adénomes parathyroïdiens.

Pour plus d'un quart de tous les adénomes parathyroïdiens, la cause caractéristique est considérée comme étant la perte de certains gènes suppresseurs de tumeurs associée à une perte d'hétérozygotie sur les bras chromosomiques lp, 6q, lip, llq et 15q, mais l'implication du gène suppresseur de tumeur bien connu p53 n'a été notée que dans quelques carcinomes parathyroïdiens.

Pour le cancer de la parathyroïde, une caractéristique génétique, mais non exclusive, est la délétion ou l'inactivation du gène du rétinoblastome (gène RB), désormais reconnue comme un critère diagnostique différentiel et pronostique important. De plus, un risque élevé de développer un carcinome parathyroïdien (15 %) est observé dans le syndrome « hyperparathyroïdie-tumeur mandibulaire » (HPT-JT).

L'hypothèse selon laquelle la principale cause des adénomes parathyroïdiens serait une mutation du gène du récepteur du calcium (gène CASR) reste controversée, car elle est confirmée par moins de 10 % des tumeurs. Parallèlement, des mutations affectant principalement la partie cytoplasmique de la queue de ce récepteur protéique sont responsables des syndromes ADMH, FHH et NSHPT, ce dernier étant le plus grave et mortel pour les nouveau-nés.

Le polymorphisme ou les mutations du gène du récepteur de la vitamine D (gène VDR) semblent jouer un rôle important dans l'étiologie de l'hyperparathyroïdie primaire. Des anomalies des concentrations de récepteurs de la vitamine D ont été observées dans les adénomes par rapport au tissu parathyroïdien normal. Chez 60 % des femmes ménopausées atteintes d'hyperparathyroïdie primaire, l'expression du gène est affaiblie par rapport aux témoins.

Aucun des marqueurs génétiques de l’hyperparathyroïdie ne peut aider à distinguer l’adénome de l’hyperplasie de la glande parathyroïde, puisque des changements génétiques similaires sont retrouvés dans la première et la deuxième variante de la maladie.

De plus, aucune corrélation claire n’a été trouvée entre la masse de l’adénome et la gravité de l’hyperparathyroïdie.

Les rayonnements ionisants jouent un rôle dans l'étiologie de l'hyperparathyroïdie primaire. Ce phénomène a été observé pour la première fois lors d'une étude sur le cancer de la thyroïde radio-induit chez des personnes ayant reçu une irradiation thérapeutique durant l'enfance. La période de latence est plus longue que celle du cancer de la thyroïde et varie de 20 à 45 ans. Au moins 15 à 20 % des patients atteints d'hyperparathyroïdie primaire ont des antécédents d'irradiation. L'analyse d'un grand nombre de ces patients (2 555 personnes) avec un suivi à long terme (36 ans) a permis d'établir une relation dose-dépendante avec l'irradiation, avec une augmentation significative du risque relatif de la maladie (à partir de 0,11 cGy) et l'absence d'effet du sexe ou de l'âge au moment de la maladie.

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Symptômes hyperparathyroïdie primaire

Au cours de la première décennie d'étude approfondie des cas cliniques d'hyperparathyroïdie primaire, une ostéite fibrokystique a été observée chez la quasi-totalité des patients, considérée comme la principale et peut-être la seule manifestation spécifique de la maladie. Comme indiqué dans l'essai historique sur l'hyperparathyroïdie primaire, au début du XXe siècle, les chercheurs pensaient que la destruction osseuse était primaire et qu'elle n'entraînait qu'ensuite une hyperplasie compensatoire secondaire des glandes parathyroïdes. Ce n'est qu'en 1934 que F. Albright a constaté que 80 % des patients atteints d'ostéite fibrokystique présentaient des lésions rénales sous forme de lithiase urinaire ou de néphrocalcinose. Grâce à ce scientifique reconnu, au cours des 20 à 30 années suivantes, la lithiase urinaire est devenue le symptôme caractéristique de l'hyperparathyroïdie primaire. Plus tard, en 1946, le lien entre l'hyperparathyroïdie primaire et les ulcères gastroduodénaux et duodénaux a été établi. Une association fréquente de la maladie avec la goutte (due à une augmentation de la concentration d'acide urique dans le sang) et la pseudogoutte (due au dépôt de cristaux de phosphate de calcium) a également été établie.

En 1957, résumant les symptômes cliniques connus de l'hyperparathyroïdie primaire, WS Goer fut le premier à proposer une description mnémotechnique succincte des manifestations de la maladie sous la forme de la triade « calculs, os et gémissements abdominaux », complétée plus tard par un autre élément - les troubles mentaux, qui dans l'original recevaient un son rimé: « calculs, os, gémissements abdominaux et gémissements psychiques ».

Aujourd'hui, les symptômes de l'hyperparathyroïdie primaire s'inscrivent rarement dans un tel schéma. Les formes cliniques floues deviennent prédominantes, bien que la lithiase urinaire continue de survenir chez environ 30 à 50 % des patients. La lithiase biliaire est assez souvent associée à une maladie concomitante (environ 5 à 10 % des cas). Ainsi, selon des auteurs américains, en 1981, sur 197 patients examinés atteints d'hyperparathyroïdie primaire, une lithiase urinaire était présente dans 51 % des cas et des signes radiologiques de lésions osseuses dans 24 %. À la fin des années 1990, seulement 20 % des patients présentaient une néphrolithiase; l'atteinte osseuse est devenue très rare.

Même dans les pays où le dépistage de l'hypercalcémie et de l'hyperparathyroïdie primaire est faible (y compris l'Ukraine), les patients présentent de plus en plus rarement des symptômes prononcés avec des lésions osseuses squelettiques graves, une lithiase urinaire, des manifestations gastro-intestinales, des troubles neuromusculaires et mentaux.

La forte augmentation de la fréquence de détection de la maladie, liée à la généralisation des analyses sanguines biochimiques sur analyseurs automatiques dans les pays développés, a entraîné l'élimination des cas cliniquement exprimés d'hyperparathyroïdie primaire, ce qui a modifié la structure clinique des nouveaux patients, avec une forte prédominance de formes asymptomatiques ou peu symptomatiques (de 10 à 20 % avant l'introduction du dépistage de l'hypercalcémie à 80 à 95 % de ces patients au cours des deux dernières décennies). À cet égard, l'intérêt pour la description du tableau clinique de la maladie dans la littérature moderne a considérablement diminué. Les monographies à grande échelle consacrées à l'hyperparathyroïdie primaire n'abordent que brièvement la question des symptômes cliniques. Elles mettent l'accent sur la nécessité d'un examen non pas sélectif (en cas de suspicion de la maladie), mais continu de la population par la détermination périodique du taux de calcium dans le sang.

Parallèlement, on peut supposer que, compte tenu du financement limité des projets médicaux dans les pays en développement, les approches cliniques du diagnostic de l'hyperparathyroïdie primaire resteront pertinentes pendant longtemps. Par conséquent, la connaissance des manifestations possibles de la maladie apportera un bénéfice indéniable, tant du point de vue du diagnostic et du diagnostic différentiel que de la prédiction du développement de certaines pathologies associées à l'hyperparathyroïdie primaire.

Seules les modifications du système squelettique sont directement liées à l'action pathologique d'un excès de parathormone: ostéoporose systémique et résorption sous-périostée des os longs, qui s'accompagnent d'une diminution de la résistance squelettique, d'une tendance accrue aux fractures et de douleurs osseuses. L'action de la parathormone sur les tubules rénaux peut entraîner une diminution de la fonction rénale, même en l'absence de lithiase urinaire. La possibilité d'une action directe de la parathormone sur le muscle cardiaque, provoquant une hypertension, une hypertrophie et une insuffisance ventriculaire gauche, est également évoquée. Ces deux derniers syndromes (rénal et cardiaque) font actuellement l'objet d'études approfondies visant à déterminer la réversibilité de ces modifications après la guérison de l'hyperparathyroïdie, mais aucune étude randomisée contrôlée n'a encore été menée.

Les autres symptômes sont principalement d'origine indirecte (hypercalcémie). Ils incluent la formation de dépôts calciques (calcification des organes parenchymateux, des vaisseaux, de la cornée et des tissus mous) et de calculs rénaux, biliaires et pancréatiques, l'effet de concentrations accrues de calcium extracellulaire sur la conduction neuromusculaire, la contractilité musculaire, la sécrétion des glandes digestives et de nombreux autres processus physiologiques (voir les sections « Physiologie du métabolisme du calcium » et « Étiologie et pathogénèse de l'hyperparathyroïdie primaire »).

Symptômes et plaintes pouvant survenir chez les patients atteints d'hyperparathyroïdie primaire

Urinaire

• Polyurie, lombalgie, colique néphrétique, hématurie

Musculo-squelettique

• Douleurs dans les os, en particulier dans les os tubulaires longs, douleurs dans les articulations, leur gonflement, tendance aux fractures, fractures pathologiques des os (radius, col du fémur, clavicule, humérus, etc.).

Digestif

• Anorexie, nausées (dans les cas graves - vomissements), dyspepsie, constipation, douleurs abdominales

Psychoneurologique

• Dépression, faiblesse, fatigue, apathie, léthargie, confusion de divers degrés de gravité, psychose

Cardiovasculaire

• Hypertension artérielle, bradycardie, arythmie

De nombreux patients ne présentent pas de symptômes spécifiques aujourd'hui, même lorsqu'ils sont interrogés. Certains patients n'évaluent leur état qu'a posteriori, après un traitement chirurgical réussi de l'hyperparathyroïdie primaire, constatant qu'ils ont acquis une « nouvelle et meilleure qualité de vie » composée de nombreux éléments: une activité vitale accrue, de meilleures performances physiques, une attitude positive face à la vie, une mémoire améliorée, la disparition des raideurs articulaires et de la faiblesse musculaire, etc. Les travaux fondés sur les principes de la médecine factuelle, qui ont utilisé des outils subtils pour évaluer l'état psychologique et émotionnel des patients (le questionnaire le plus populaire sur le bien-être psychosocial – SF-36 – et une échelle détaillée d'évaluation des symptômes psychosomatiques – SCL-90R), sont révélateurs.

Ils ont démontré de manière convaincante qu'après le traitement chirurgical de l'hyperparathyroïdie primaire, des améliorations significatives de la qualité de vie, une diminution de la douleur, une augmentation de la vitalité et d'autres changements positifs se produisent sur une période donnée (de 6 mois à 2 ans), que le patient peut rarement décrire lui-même. Dans les groupes témoins de patients observés, de tels changements ne se sont pas produits.

Les études examinant la dynamique de l'état de santé des patients non traités notent une progression progressive des symptômes ou de leur apparition sur 10 ans d'observation. Une étude a constaté des indications claires de traitement chirurgical chez 26 % des patients et des décès de causes diverses chez 24 %. Une autre étude prospective à long terme sur l'évolution des formes légères d'hyperparathyroïdie a constaté une progression de la maladie chez 24 % des patients, l'apparition de nouveaux calculs urinaires, des crises hypercalcémiques et la nécessité d'une parathyroïdectomie en urgence. De nombreuses études démontrent une progression constante de la diminution de la densité minérale osseuse avec la durée de la maladie, quels que soient l'état initial, le sexe et l'âge.

L'accumulation de ces données a permis de comprendre la nécessité d'élaborer un consensus sur les indications du traitement chirurgical des formes cliniques asymptomatiques d'hyperparathyroïdie primaire. Ces consensus, sous l'égide des National Institutes of Health (NIH) des États-Unis, ont été adoptés et modifiés trois fois depuis 1991 (la dernière révision datant de 2009). L'essentiel de ces recommandations se résume à tenter d'objectiver les indications chirurgicales dans les formes latentes de la maladie, en se basant sur des critères tels que la sévérité de l'hypercalcémie, la sévérité de l'ostéoporose, l'insuffisance rénale, la présence d'urolithiase, l'âge des patients (inférieur ou supérieur à 50 ans) et leur engagement à une surveillance médicale attentive. Ce point sera abordé dans la section consacrée au traitement chirurgical de l'hyperparathyroïdie primaire. De plus, une étude approfondie de l'état psychoneurologique des patients montre la présence de ces symptômes « mineurs » chez la quasi-totalité des patients, ce qui rend le concept de variante asymptomatique de la maladie incomplètement valide.

Les manifestations rénales de la maladie restent parmi les symptômes cliniques les plus récurrents, bien que leur gravité et leur fréquence diminuent. L'absence de formation de calculs rénaux chez certains patients présentant une hyperparathyroïdie de longue date, ainsi que l'absence de corrélation entre la gravité de l'hyperparathyroïdie, celle de l'hypercalciurie et la présence de lithiase urinaire, restent inexpliquées. La formation de calculs rénaux est favorisée par l'acidose tubulaire, due à l'augmentation de l'excrétion de bicarbonate sous l'influence de la parathormone. Outre les modifications anatomiques des reins (formation de calculs, néphrocalcinose, rétrécissement secondaire du rein dû à une pyélonéphrite chronique sur fond de lithiase urinaire de longue durée), l'hyperparathyroïdie primaire se caractérise également par des modifications fonctionnelles qui se développent à mesure que l'hyperparathyroïdie progresse, entraînant une insuffisance rénale chronique et associées principalement à des lésions des tubules rénaux proximaux. Les manifestations typiques des troubles rénaux fonctionnels sont l’acidose tubulaire proximale de type 2, l’amino- et la glucosurie et la polyurie.

L'action de la parathormone sur les os, autrefois considérée comme la seule manifestation de l'hyperparathyroïdie primaire, peut avoir des conséquences dévastatrices chez les patients atteints d'hyperparathyroïdie primaire très sévère et prolongée, bien qu'elle soit de plus en plus rare sous la forme classique d'ostéite fibrokystique. Selon des auteurs étrangers, si dans les années 1930, la fréquence de ce syndrome dépassait 80 %, elle est tombée à 50 % dans les années 1950, à 9 % dans les années 1970 et, avec le dépistage du calcium, à presque zéro. Il est aujourd'hui extrêmement rare d'observer une image radiographique détaillée des lésions osseuses: résorption sous-périostée, formation de kystes, hypertrophie du périoste, fractures pathologiques, déminéralisation diffuse (os « transparents »), résorption et réorganisation osseuses inégales dans les os du crâne, se manifestant par le symptôme radiographique « poivre et sel » (sel et poivre).

L'action de l'hormone parathyroïdienne est double, comme cela a été établi dans les années 90 du siècle dernier, et dépend non seulement de la quantité absolue d'hormone sécrétée, mais aussi de la nature de la sécrétion – constante ou pulsatoire. L'effet ostéorésorptif maximal est observé dans les os à structure corticale prononcée (os tubulaires longs), tandis que les os à structure trabéculaire (vertèbres, crête iliaque) peuvent maintenir leur densité, voire l'augmenter. Cet effet a une certaine valeur diagnostique différentielle lorsque la densitométrie d'absorption des rayons X des patients atteints d'hyperparathyroïdie primaire enregistre une diminution de la densité osseuse au niveau du radius, moins importante au niveau du fémur et souvent absente au niveau des vertèbres. Dans un cas typique d'ostéoporose hypoestrogénique postménopausique chez les femmes de plus de 50 ans, une diminution de la densité est observée principalement au niveau des vertèbres.

Parallèlement, l'augmentation de la densité minérale, principalement des os spongieux (corps vertébraux et fémur proximal) et, dans une moindre mesure, du radius, après traitement chirurgical de patients atteints d'hyperparathyroïdie primaire, reste incomplètement expliquée. Ce fait a été confirmé par des études indépendantes menées sur plusieurs années, évaluant la dynamique comparative de la densité osseuse chez des groupes de patients atteints d'hyperparathyroïdie modérée, opérés, traités de manière conservatrice (bisphosphonates, mimétiques calciques) ou sous observation. On pense que le rétablissement d'une sécrétion normale (pulsatoire) de parathormone est un stimulus plus puissant pour la restauration de la densité osseuse spongieuse qu'une diminution absolue de la concentration hormonale. Les lésions de la substance compacte des os tubulaires restent quasiment irréversibles, même après la rémission de l'hyperparathyroïdie.

Lors de l'observation et même du traitement par mimétiques calciques (cinacalcet), aucune augmentation significative de la densité minérale osseuse n'a été observée. Bien que le cinacalcet ait entraîné une diminution du taux de calcium dans le sang, il n'a eu pratiquement aucun effet sur le taux de parathormone.

Ainsi, l'hyperparathyroïdie primaire à long terme est lourde de conséquences squelettiques catastrophiques, quel que soit le type d'os. Outre le risque de fractures pathologiques des os longs, on observe un aplatissement des corps vertébraux, une cyphoscoliose et une forte diminution de la taille.

Un symptôme radiologique rare mais très spécifique est la formation de tumeurs « brunes » ou « brunes » (dans la littérature étrangère, « tumeurs brunes »), le plus souvent localisées dans les os spongieux (maxillaires et clavicules). Ces formations pseudo-tumorales à structure granulomateuse simulent un processus néoplasique osseux et sont à l'origine d'erreurs diagnostiques et thérapeutiques tragiques. Ainsi, suite à un diagnostic erroné de sarcome osseux, des amputations et des mutilations des mâchoires sont pratiquées. Or, des modifications similaires de l'hyperparathyroïdie sont réversibles et ne nécessitent que l'élimination de la cause de l'hyperparathyroïdie primaire.

Il est important de rappeler la combinaison possible d'une telle tumeur de la mâchoire et d'une hyperparathyroïdie primaire dans le cadre du syndrome héréditaire du même nom (syndrome JT-PHPT), dans lequel il existe une forte probabilité d'une tumeur maligne de la glande parathyroïde (jusqu'à 20%), ce qui nécessite une correction des tactiques de traitement.

Les articulations constituent également un maillon faible chez les patients atteints d'hyperparathyroïdie primaire. Leur charge augmente en raison des modifications érosives des épiphyses et des anomalies de la géométrie osseuse. Un autre facteur pathogénique de l'arthropathie est le dépôt de sels de calcium dans les membranes synoviales, le cartilage et le tissu périarticulaire, ce qui entraîne un traumatisme chronique et un syndrome douloureux intense.

Les modifications neuromusculaires de l'hyperparathyroïdie primaire se manifestent par une faiblesse et une fatigue, affectant principalement les muscles proximaux des membres inférieurs. Il s'agit d'un syndrome réversible qui disparaît rapidement après l'intervention chirurgicale et qui se caractérise, dans les cas graves, par une difficulté à se lever d'une chaise sans assistance.

Les troubles psychoneurologiques sont parfois très difficiles à évaluer en raison des caractéristiques personnelles ou de l'âge des patients. Ils correspondent généralement à des symptômes d'états dépressifs, de changements de personnalité et de troubles de la mémoire. Parfois, notamment en cas d'hypercalcémie importante, des états psychotiques évidents ou une confusion, une inhibition, une léthargie pouvant aller jusqu'au coma peuvent être observés. La communication avec les proches du patient permet de déceler les changements de personnalité. Certains patients, faute d'un diagnostic précoce d'hyperparathyroïdie, développent une dépendance aux antidépresseurs, aux analgésiques, aux neuroleptiques et à d'autres substances psychotropes.

Les symptômes gastro-intestinaux peuvent inclure des signes cliniques d'ulcère gastroduodénal ou duodénal, une gastrite hyperacide, une lithiase biliaire, une pancréatite chronique et parfois aiguë. Les troubles digestifs peuvent être à la fois de véritables manifestations d'hyperparathyroïdie et d'hypercalcémie, et les conséquences d'une hypergastrinémie concomitante dans le cadre d'un syndrome NEM-1 ou d'un syndrome de Zollinger-Ellison.

La relation de cause à effet entre l'hyperparathyroïdie et la pancréatite, observée chez 10 à 25 % des patients, n'est pas entièrement élucidée. Les causes probables incluent l'hyperacidité du suc gastrique et la formation de camphre dans les canaux. L'hypercalcémie, mais aussi la normocalcémie dans la pancréatite aiguë, doivent alerter les cliniciens, car les acides gras libres, dus à une lipolyse excessive, se lient au calcium, entraînant une diminution de sa concentration dans le sang.

L'hypertension artérielle est beaucoup plus fréquente chez les patients atteints d'hyperparathyroïdie primaire que dans la population générale, bien que les mécanismes exacts de cette maladie restent mal compris. Les causes possibles incluent l'action directe de la parathormone sur le muscle cardiaque, l'hypertrophie ventriculaire gauche, la calcification des valves cardiaques, du myocarde et de l'aorte (chez plus de la moitié des patients). La parathyroïdectomie en elle-même n'a pas toujours d'effet significatif sur l'évolution de l'hypertension, bien que l'hypertrophie ventriculaire gauche soit réversible chez la plupart des patients.

La bradycardie, l'inconfort dans la région cardiaque et les interruptions de son travail sont souvent rencontrés dans l'hyperparathyroïdie primaire et sont corrélés à la gravité de l'hypercalcémie.

L'hyperparathyroïdie primaire, outre l'apparition progressive de modifications pathologiques dans de nombreux organes et tissus, peut également entraîner des situations urgentes potentiellement mortelles, dont la principale est une crise hypercalcémique. La gravité des manifestations cliniques est généralement bien corrélée à la gravité de l'hypercalcémie, mais il existe des cas d'évolution relativement bénigne de la maladie avec une calcémie supérieure à 4 mmol/l et des cas présentant un tableau clinique prononcé d'hypercalcémie sévère avec une calcémie de 3,2 à 3,5 mmol/l. Cela dépend de la vitesse d'augmentation de la concentration de calcium dans le sang et de la présence de maladies intercurrentes.

Une hypercalcémie sévère (généralement supérieure à 3,5 mmol/l) entraîne une anorexie, des nausées et des vomissements, ce qui aggrave encore la croissance de la calcémie. La faiblesse et la léthargie associées aux effets centraux et neuromusculaires d'une calcémie anormalement élevée entraînent l'immobilisation du patient, ce qui favorise les processus d'ostéorésorption. Progressivement, les troubles cérébraux pathologiques s'aggravent, une confusion de conscience apparaît, puis un coma (la calcémie dépasse généralement 4,3-4,4 mmol/l). Si le patient dans cet état n'est pas pris en charge, une insuffisance rénale oligurique, une arythmie cardiaque et le décès surviennent.

En général, même une hyperparathyroïdie primaire modérée augmente significativement le risque de décès prématuré, principalement dû à des complications cardiovasculaires et circulatoires, aux conséquences de fractures osseuses, à des ulcères gastroduodénaux et, selon certaines données, à des maladies oncologiques plus fréquentes. Des études de population récentes menées par des scientifiques écossais sur un vaste ensemble de données (plus de 3 000 cas) ont montré un risque multiplié par deux de développer des tumeurs malignes et par trois du risque de décès chez les patients atteints d'hyperparathyroïdie primaire, par rapport aux cohortes correspondantes de personnes sans hyperparathyroïdie.

Il est typique que chez les patients opérés avant le dépistage (c'est-à-dire présentant généralement un long historique et un tableau clinique clair), le risque de décès prématuré reste élevé pendant 15 ans ou plus après l'opération. Parallèlement, les patients diagnostiqués à un stade précoce de la maladie et présentant un historique court égalisent progressivement le risque de décès prématuré avec celui des groupes témoins. Des scientifiques danois ont confirmé des données similaires, établissant des risques accrus de maladies et de décès liés aux maladies cardiovasculaires, aux maladies osseuses et aux ulcères gastroduodénaux. Ces risques ont diminué après l'intervention chirurgicale, sans toutefois atteindre le niveau observé dans les groupes témoins. Il a même été possible de calculer la dépendance mathématique du risque attendu de décès en fonction du sexe, de l'âge et du poids de la tumeur parathyroïdienne.

L'hyperparathyroïdie primaire est donc une maladie chronique au tableau clinique multiforme (actuellement éloigné des descriptions classiques de la maladie), impliquant de nombreux organes et systèmes, entraînant une baisse significative de la qualité de vie, un risque accru de décès prématuré et de tumeurs malignes. Un diagnostic précoce et un traitement chirurgical rapide peuvent réduire considérablement, voire éliminer, ces risques, améliorant ainsi significativement la qualité de vie des patients.

Diagnostics hyperparathyroïdie primaire

Le diagnostic en laboratoire de l’hyperparathyroïdie primaire est la base d’une reconnaissance rapide de l’hyperparathyroïdie primaire et de la détection la plus large possible de la maladie dans la population.

Les critères clés du diagnostic biologique de l'hyperparathyroïdie primaire reposent sur deux indicateurs: une élévation du taux de parathormone et une élévation du taux de calcium plasmatique. La détection simultanée de ces deux signes biologiques chez un patient ne laisse pratiquement aucun doute quant au diagnostic d'hyperparathyroïdie primaire. Ainsi, dans les formes classiques et marquées de la maladie, son diagnostic biologique ne peut qu'étonner par sa simplicité. Pourquoi alors les erreurs de diagnostic sont-elles si fréquentes? Pourquoi une maladie non détectée continue-t-elle de se développer pendant des décennies, laissant des traces destructrices dans l'organisme?

Ensuite, nous tenterons d'analyser les pièges possibles du diagnostic en laboratoire de l'hyperparathyroïdie primaire, les causes des erreurs, les moyens de vérifier le diagnostic, ainsi que les conditions pathologiques qui masquent ou simulent le tableau biochimique de la maladie.

Commençons par les principaux indicateurs: le calcium et l’hormone parathyroïdienne dans le sang.

Il y a un peu plus de cent ans, en 1907, on a appris à doser le calcium dans le sang en clinique. Dans le sang, le calcium se présente sous trois formes principales: la fraction ionisée (50 %), la fraction associée aux protéines (40-45 %), et la fraction composée de composés complexes de phosphate et de citrate (5 %). Les principaux paramètres cliniques de laboratoire pour l'étude de cet élément dans l'organisme sont la concentration de calcium total et la concentration de calcium ionisé (ou libre) dans le sang.

La plage normale des valeurs de calcium total est de 2,1 à 2,55 mmol/l; calcium ionisé - 1,05 à 1,30 mmol/l.

Il convient de noter que la limite supérieure des valeurs normales pour le calcium total a été révisée à plusieurs reprises au cours des 30 dernières années, chaque fois avec des ajustements à la baisse, passant de 2,75 à 2,65 et 2,55 mmol/L dans les dernières recommandations. Le calcium total est l'indicateur le plus largement utilisé et constitue l'un des principaux composants des analyses sanguines biochimiques complexes réalisées avec des analyseurs automatiques modernes. C'est l'introduction d'une étude automatique du calcium total qui a permis de déterminer la véritable fréquence de l'hyperparathyroïdie primaire dans la population.

Avec cette méthode de recherche, ce paramètre est relativement fiable, car il dépend peu du facteur humain lorsque les exigences standard de collecte et de dosage sont respectées. Cependant, en pratique courante en médecine domestique, on rencontre souvent des analyses sanguines biochimiques manuelles pour le calcium total, avec des écarts importants, tant à la baisse (présence prolongée de sang dans un tube à essai à température ambiante, erreurs d'étalonnage, etc.) qu'à la hausse (utilisation de récipients en verre plutôt que de récipients en plastique pour le prélèvement et la centrifugation du sang, impuretés d'autres réactifs, etc.).

De plus, même une analyse correctement réalisée pour déterminer le calcium total dans le sang nécessite un ajustement en fonction du taux de protéines sanguines, principalement d'albumine. Plus la concentration d'albumine est faible par rapport à la norme (40 g/l), plus la concentration réelle de calcium doit être élevée par rapport à la valeur enregistrée. Inversement, si la concentration d'albumine augmente, la correction doit être orientée vers une diminution du taux de calcium dans le sang. Cette méthode est assez approximative et nécessite un ajustement de 0,2 mmol/l pour chaque écart de 10 g/l par rapport à la valeur normale moyenne d'albumine.

Par exemple, si l'indicateur de laboratoire de la concentration totale de calcium dans le sang est de 2,5 mmol/L et que le taux d'albumine est de 20 g/L, alors la concentration de calcium corrigée sera de 2,9 mmol/L, soit 2,5 + (40-20): 10 COMMENT

Une autre méthode de correction de la valeur totale du calcium en fonction du taux de protéines sanguines consiste à ajuster la valeur totale du calcium en fonction de la concentration totale de protéines dans le sang.

Il est donc tout à fait possible de ne pas passer à côté d'une véritable hypercalcémie avec une diminution du taux d'albumine ou de protéines sanguines totales. L'inverse peut être observé avec une augmentation de la concentration de protéines plasmatiques, ce qui se produit, par exemple, dans le myélome. Une forte augmentation de la fraction calcique liée aux protéines entraîne une augmentation de la calcémie totale. De telles erreurs peuvent être évitées en mesurant directement le calcium sanguin ionisé. Cet indicateur est moins variable, mais sa détermination nécessite un équipement spécifique: un analyseur utilisant des électrodes sélectives d'ions.

L'exactitude de la détermination et de l'interprétation du taux de calcium ionisé dépend de l'état technique et du calibrage précis de l'appareil, ainsi que de la prise en compte de l'effet du pH sanguin sur la concentration en calcium. L'état acido-basique affecte la teneur en calcium ionisé du sang en influençant le processus de liaison du calcium aux protéines. L'acidose réduit la liaison du calcium aux protéines sanguines et entraîne une augmentation du taux de calcium ionisé, tandis que l'alcalose augmente le processus de liaison du calcium aux protéines et réduit le taux de calcium ionisé. Cette correction est intégrée au programme automatique des analyseurs de calcium ionisé modernes, mais n'était pas utilisée sur les modèles précédents, ce qui peut entraîner une évaluation erronée de l'indicateur et être l'une des raisons du retard dans le diagnostic d'hyperparathyroïdie primaire.

Les principaux facteurs externes influençant la calcémie sont l'apport de vitamine D et de diurétiques thiazidiques (ces deux facteurs contribuent à son augmentation). De plus amples détails sur la régulation du métabolisme du calcium et les causes de l'hypercalcémie sont mentionnés dans les sections correspondantes de la monographie.

Le deuxième des principaux éléments du diagnostic en laboratoire de l'hyperparathyroïdie primaire - le taux d'hormone parathyroïdienne dans le sang - nécessite également une évaluation compétente et une prise en compte des facteurs objectifs et subjectifs qui peuvent fausser sa véritable valeur.

Nous n'aborderons pas les caractéristiques des tests de laboratoire précédemment utilisés pour les fragments de la molécule d'hormone parathyroïdienne (parties C- et N-terminales). Ces tests présentaient un certain nombre de limitations et d'erreurs, de sorte qu'ils sont aujourd'hui pratiquement inutilisés, cédant la place à la détermination immunoradiométrique ou immunoenzymatique de la molécule entière (intacte), composée de 84 résidus d'acides aminés.

La plage normale des concentrations d’hormone parathyroïdienne chez les sujets sains est de 10 à 65 μg/L (pg/mL) ou de 12 à 60 pmol/dL.

Bénéficiant d'avantages indéniables par rapport aux fragments terminaux de la molécule d'hormone parathyroïdienne en termes d'adéquation du paramètre aux objectifs étudiés, la détermination de l'hormone parathyroïdienne intacte présente plusieurs difficultés. Tout d'abord, la demi-vie très courte de la molécule dans l'organisme (quelques minutes) et la sensibilité de l'analyse au temps de conservation du sang et du sérum à température ambiante. C'est pourquoi les analyses effectuées le même jour dans différents laboratoires diffèrent parfois considérablement. En effet, il suffit de prélever le sang non pas dans un Vacutainer, mais dans un tube à essai ouvert, de laisser le tube à essai à température ambiante pendant 10 à 15 minutes ou d'utiliser une centrifugeuse non refroidie, pour que le résultat de l'analyse puisse varier considérablement et entraîner une sous-estimation de la concentration. En pratique, il s'agit généralement d'une fausse sous-estimation des résultats de l'étude; c'est pourquoi, parmi plusieurs études en série réalisées sur une courte période, il est préférable de se fier au résultat le plus élevé. Par conséquent, non seulement la standardisation de l'étude hormonale elle-même est cruciale, mais aussi l'étape de prélèvement sanguin et de préparation du sérum pour l'analyse. Cela doit être réalisé en laissant le sang non refroidi le moins longtemps possible. En bref, plus le processus de prélèvement et d'analyse du sang est standardisé et automatisé, plus les résultats sont fiables.

Au cours de la dernière décennie, des réactifs de 2e et 3e générations ont fait leur apparition, ainsi que des dispositifs automatiques de dosage sanguin instantané de l'hormone parathyroïdienne, utilisés principalement en peropératoire pour évaluer la radicalité de l'intervention. Le dernier développement de la société néerlandaise Phillips, annoncé lors du congrès de la Société européenne des chirurgiens endocriniens (ESES-2010, Vienne), promet de simplifier au maximum la procédure, d'automatiser tous les processus (le chargement du dispositif ne se fait pas avec du plasma, mais avec du sang total!) et de réduire la durée de l'examen à 3 à 5 minutes.

Lors de l'évaluation des résultats d'une étude de l'hormone parathyroïdienne sanguine, il est nécessaire de prendre en compte le rythme quotidien de sécrétion de l'hormone (avec un pic de concentration à 2 heures du matin et un minimum à 14 heures) et la possibilité d'interférences pendant le fonctionnement nocturne.

Certains médicaments peuvent modifier la concentration naturelle de parathormone. Par exemple, les phosphates, les anticonvulsivants, les stéroïdes, l'isoniazide, le lithium et la rifampicine augmentent cette concentration, tandis que la cimétidine et le propranolol diminuent le taux de parathormone dans le sang.

Apparemment, l'impact le plus significatif sur l'évaluation correcte de la principale paire de critères de laboratoire - calcium/hormone parathyroïdienne - est exercé par une diminution de la fonction rénale et une carence en vitamine D, dont la fréquence est considérablement sous-estimée par les médecins.

L'insuffisance rénale a un impact multiforme sur le diagnostic initial et l'évaluation clinique de l'évolution de l'hyperparathyroïdie primaire. Ainsi, une diminution de 30 % de la clairance de la créatinine et, dans la dernière édition des recommandations pour l'hyperparathyroïdie primaire asymptomatique, une diminution de la filtration glomérulaire en dessous de 60 ml/min sont reconnues comme des indications de traitement chirurgical des formes peu symptomatiques de la maladie. Cependant, un dysfonctionnement rénal à long terme, pouvant être causé par l'action directe de l'hormone parathyroïdienne ou par une pyélonéphrite secondaire due à une lithiase urinaire, s'accompagne lui-même d'une augmentation des pertes urinaires de calcium (principalement en réponse à une diminution de l'excrétion de phosphate due à la perte de son excrétion par les reins affectés). L'apparition précoce d'un déficit en 1,25(OH)2-vitamine D3 active en cas d'insuffisance rénale (due à une diminution de l'activité de la α-hydroxylase rénale) contribue également à une diminution de la calcémie due à une diminution de l'absorption intestinale. Ces facteurs peuvent expliquer en grande partie les cas fréquents d’hyperparathyroïdie primaire normocalcémique ou l’absence d’hypercalcémie persistante, ce qui complique le diagnostic.

L'hyperparathyroïdie normocalcémique primaire, selon les scientifiques modernes faisant autorité, constitue un véritable problème diagnostique et un défi pour les diagnostics de laboratoire modernes; elle doit être différenciée des cas d'hypercalciurie idiopathique associée à une augmentation de l'absorption intestinale du calcium, à une diminution de la réabsorption tubulaire du calcium ou à une hyperphosphaturie primaire afin d'éviter des interventions chirurgicales inutiles. En revanche, un diagnostic tardif d'hyperparathyroïdie normocalcémique primaire entraînera une augmentation de l'insuffisance rénale et la formation de nouveaux calculs urinaires.

Un dosage des diurétiques thiazidiques peut aider à différencier ces deux affections, dont les signes biologiques sont similaires. Ces derniers corrigeront l'hypercalciurie associée à la « décharge » de calcium et normaliseront le taux de parathormone. Dans l'hyperparathyroïdie primaire normocalcémique, les diurétiques thiazidiques favoriseront l'hypercalcémie sans réduire le taux de parathormone.

Compte tenu de ces circonstances, il convient de mentionner un autre critère très important du diagnostic biologique: le taux de calciurie quotidien. Cet indicateur a une valeur plus différentielle que diagnostique. Il permet de différencier une maladie similaire par ses principaux critères (augmentation simultanée du taux de calcium et de parathormone dans le sang): l'hypercalcémie hypocalciurique bénigne familiale. Cette pathologie est désormais mieux comprise et ne constitue pas une, mais tout un groupe d'affections associées à une altération de la régulation du métabolisme du calcium, basées sur des mutations du gène du récepteur du calcium (plus de 30 sont déjà connues). La différence fondamentale de cette affection, caractérisée par une hypercalcémie stable et une légère augmentation du taux de parathormone, réside dans une diminution du taux de calciurie (généralement inférieure à 2 mmol/jour), tandis que dans l'hyperparathyroïdie primaire, le taux de calciurie reste normal ou augmente (plus de 6 à 8 mmol/l), selon la gravité du processus et l'état de la fonction rénale.

La méthode la plus précise pour évaluer la calciurie consiste à calculer le rapport entre la clairance du calcium et la clairance de la créatinine, car l'excrétion du calcium dépend directement du débit de filtration glomérulaire. La formule de calcul est la suivante:

Jeu Ca / Jeu Cr = Cau X Crs / Cru x Cas

Où Cau est le calcium urinaire, Cr est la créatinine sérique, Cru est la créatinine urinaire, Cas est le calcium sérique.

Il est important que tous les indicateurs soient convertis dans les mêmes unités de mesure (par exemple, mmol/l). Un rapport de 1:100 (ou 0,01) est différenciant (en faveur de l'hypercalcémie hypocalciurique familiale), tandis qu'en cas d'hyperparathyroïdie primaire, il est généralement de 3:100 à 4:100. Une étude des parents par le sang (fratries de premier rang) facilitera également le diagnostic, car la maladie est autosomique dominante et touche probablement la moitié des descendants (avec des manifestations biologiques dès la petite enfance). En raison de l'évolution peu symptomatique de la maladie, aucun traitement n'est généralement nécessaire et la chirurgie n'a pas d'effet clinique significatif.

L’influence de la carence en vitamine D sur les manifestations cliniques et les diagnostics de laboratoire de l’hyperparathyroïdie primaire ne semble pas moins complexe.

La vitamine D agit généralement en synergie avec l'hormone parathyroïdienne, exerçant un effet hypercalcémiant. Cependant, il existe également une interaction négative directe de la vitamine D avec les parathyrocytes, inhibant la synthèse de l'hormone parathyroïdienne (en cas d'excès) et stimulant sa production (en cas de carence) par des mécanismes moléculaires de transcription génétique et, possiblement, par une action directe sur certains récepteurs.

La carence en vitamine D, auparavant exclusivement associée aux problèmes pédiatriques, s'est avérée extrêmement fréquente dans toutes les tranches d'âge, même dans les pays développés prospères. Ainsi, parmi les patients hospitalisés aux États-Unis, une carence en vitamine D a été détectée avec une fréquence de 57 %. Le problème est désormais si urgent que la révision des limites normales de concentration sanguine de parathormone (avec la définition d'un minimum optimal et d'une limite supérieure de sécurité) est en discussion, en tenant compte du degré de carence en vitamine D. Les recommandations consensuelles pour le diagnostic et le traitement de l'hyperparathyroïdie primaire asymptomatique préconisent la détermination du taux de 25(OH) vitamine D chez tous les patients suspectés d'hyperparathyroïdie primaire.

En cas de détection d'une diminution (inférieure à 20 ng/ml) ou d'un taux inférieur à la normale de 25(OH) vitamine D, une correction minutieuse doit être effectuée, suivie d'examens répétés, afin de déterminer la stratégie thérapeutique. Parallèlement, de nombreux auteurs s'intéressent à l'évolution clinique de l'hyperparathyroïdie primaire en cas de carence en vitamine D (principalement vers une aggravation), malgré des modifications biochimiques moins prononcées. Malheureusement, la détermination de la concentration en vitamine D en Ukraine reste inaccessible en raison de son coût élevé et de sa mise en œuvre limitée dans des laboratoires commerciaux.

Le principal critère supplémentaire permettant de diagnostiquer et de différencier l'hyperparathyroïdie primaire d'autres affections présentant des paramètres cliniques et biologiques similaires est la phosphorémie. La valeur normale de la phosphatémie chez l'adulte se situe entre 0,85 et 1,45 mmol/l. L'hyperparathyroïdie primaire se caractérise par une diminution de cet indicateur jusqu'à la limite inférieure de la norme, voire en dessous, en cas d'hypercalcémie sévère, qui survient chez environ 30 % des patients. Ce paramètre est particulièrement révélateur lorsqu'une augmentation simultanée de l'excrétion rénale de phosphore associée à l'inhibition de la réabsorption du phosphate par la parathormone peut survenir. Une hypophosphatémie peut survenir chez certains patients atteints d'hépatopathie cholestatique.

Rappelons que les taux de calcium et de phosphore dans le sang sont extrêmement étroitement liés, dans une relation inversement proportionnelle; le produit des concentrations sériques de calcium total et de phosphore (Ca x P) est un paramètre très important et stable de l'homéostasie humaine, contrôlé par de nombreux systèmes. Dépasser ce produit à des valeurs supérieures à 4,5 (mmol/l)² ou 70 (mg/l)² entraîne une formation massive de composés de phosphate de calcium insolubles dans le sang, pouvant provoquer toutes sortes de lésions ischémiques et nécrotiques. Outre sa valeur diagnostique (pour confirmer le diagnostic d'hyperparathyroïdie primaire), le taux de phosphore dans le sang sert de critère de différenciation entre hyperparathyroïdie primaire et secondaire due à une insuffisance rénale chronique.

Dans ce cas, le taux de phosphore tend à augmenter en fonction de la gravité de l'insuffisance rénale, associée à la perte de la capacité à excréter activement les phosphates. Une hyperphosphatémie sévère aux stades terminaux de l'insuffisance rénale chronique ne peut être corrigée que par hémodialyse; l'indicateur doit donc être évalué avant la dialyse. Outre l'hyperphosphatémie, l'hyperparathyroïdie secondaire se caractérise toujours par un taux de calcium sanguin normal ou réduit, jusqu'à ce que la maladie passe à la phase suivante: l'hyperparathyroïdie tertiaire (développement d'adénomes sur fond d'hyperplasie prolongée des glandes parathyroïdes avec autonomisation de leur fonction).

L'hyperchlorémie modérée constitue également un critère diagnostique supplémentaire. Elle est liée à des symptômes irréguliers. Un indicateur plus précis est le rapport entre la concentration de chlore et de phosphore dans le sang; dans l'hyperparathyroïdie primaire, ce rapport dépasse 100 (mesuré en mmol/l), et est généralement inférieur à 100.

Les indicateurs d'augmentation du remodelage osseux et de l'ostéorésorption sous l'effet d'une sécrétion excessive et prolongée de parathormone dans le sang sont utiles au diagnostic et à la détermination de la gravité de la maladie. Les marqueurs de l'ostéorésorption comprennent des taux élevés de phosphatase alcaline (sa fraction osseuse), d'ostéocalcine sanguine et d'excrétion urinaire d'hydroxyproline et d'adénosine monophosphate cyclique. Cependant, ces indicateurs sont non spécifiques et peuvent être observés dans toute forme d'hyperparathyroïdie et d'autres affections associées à un remodelage osseux actif (par exemple, dans la maladie de Paget). Leurs valeurs sont plus révélatrices de la gravité des lésions osseuses.

Ainsi, en résumant les principes du diagnostic en laboratoire de l’hyperparathyroïdie primaire, les points clés suivants peuvent être formulés.

Le dépistage de l’hypercalcémie est la méthode la plus rationnelle pour identifier l’hyperparathyroïdie primaire dans la population.

Les indicateurs diagnostiques les plus importants sont l'augmentation simultanée du calcium et de la parathormone dans le sang. Dans ce cas, certaines proportions de cette augmentation doivent être prises en compte: le calcium dans l'hyperparathyroïdie primaire dépasse rarement 3 mmol/l; l'hypercalcémie sévère s'accompagne généralement d'un taux très élevé de parathormone (au moins 5 à 10 fois).

Une hypercalcémie marquée et une légère augmentation de la parathormone (ou de ses valeurs supérieures normales) sont plus caractéristiques de l'hypercalcémie hypocalciurique familiale. Elle peut être confirmée par l'examen de la calciurie quotidienne (qui doit être réduite), de préférence en fonction de la clairance de la créatinine, ainsi que par l'examen des parents par le sang.

Une augmentation modérée (ou des valeurs normales supérieures) du calcium sanguin et une légère augmentation des taux d'hormone parathyroïdienne sont plus indicatives d'une hyperparathyroïdie primaire (ses formes latentes) en raison du niveau non supprimé d'hormone parathyroïdienne, qui diminue normalement rapidement en raison d'une diminution réactive médullaire de sa sécrétion par les glandes parathyroïdes en réponse à une légère augmentation des taux de calcium sanguin.

Tous les cas d'hypercalcémie d'origine endogène (tumeurs malignes, myélome, granulomatose, thyrotoxicose, etc.) ou exogène (hypervitaminose D, diurétiques thiazidiques, syndrome lait-alcalin, etc.) s'accompagnent d'un taux d'hormone parathyroïdienne supprimé, voire nul, dans le sang.

L'hyperparathyroïdie secondaire pose un problème diagnostique plus fréquent en cas de carence primaire en vitamine D, lorsque l'on observe une augmentation modérée du taux de parathormone et une calcémie normale. L'hyperparathyroïdie secondaire d'origine rénale est plus facile à diagnostiquer en raison de la présence d'une hyperphosphatémie, d'une calcémie diminuée ou inférieure à la normale, ainsi que de signes d'insuffisance rénale.

Dans toutes les variantes cliniques de la maladie, une décision équilibrée sur le diagnostic final, un examen en série des paramètres et une étude de facteurs diagnostiques supplémentaires sont très importants en raison des différences fondamentales dans les tactiques de traitement de l'hyperparathyroïdie primaire et d'autres affections.

Les examens de laboratoire nécessaires pour l'hyperparathyroïdie primaire devraient également inclure des tests génétiques pour détecter d'éventuelles mutations responsables du développement de formes héréditaires d'hyperparathyroïdie (MEN-1, MEN-2a, syndrome PHT-JT) et de variantes du gène codant pour le récepteur du calcium. Cependant, force est de constater pour l'instant l'inaccessibilité pratique des méthodes génétiques à une large utilisation clinique en Ukraine.

Comment diagnostique-t-on l’hyperparathyroïdie primaire?

Les méthodes de recherche instrumentale pour l'hyperparathyroïdie primaire visent à:

1. confirmation du diagnostic;
2. déterminer la gravité de la maladie et les dommages causés aux autres organes et systèmes (os, reins);
3. diagnostic topique et visualisation des glandes parathyroïdes pathologiquement altérées et hyperfonctionnelles.

Le véritable rôle diagnostique des méthodes instrumentales d'examen chez les patients suspectés d'hyperparathyroïdie primaire est limité. La détection de certains symptômes indirects restera auxiliaire et ne permettra pas de poser un diagnostic sans les principaux critères biologiques de la maladie. Il ne faut pas oublier que, pour une part importante des patients, la détection fortuite de certains signes cliniques, radiologiques, échographiques ou densitométriques de la maladie reste à l'origine d'un diagnostic ciblé. Par conséquent, parmi les données permettant d'envisager le diagnostic, il convient de prendre en compte les données de l'échographie abdominale et rétropéritonéale: calculs écho-positifs dans les reins et les voies urinaires, calculs dans les voies biliaires et la vésicule biliaire, néphrocalcinose. La présence de calculs rénaux et coralliens récurrents est particulièrement préoccupante. La fréquence de l'hyperparathyroïdie primaire chez les patients atteints atteint 17 %.

Bien que l'examen échographique des reins ne soit pas considéré comme un examen obligatoire pour l'hyperparathyroïdie primaire, la présence d'urolithiase, même avec des changements biochimiques mineurs, indiquera une maladie cliniquement exprimée nécessitant un traitement chirurgical.

Les méthodes d'examen radiologique de l'hyperparathyroïdie primaire comprennent la radiographie simple du thorax, de la cavité abdominale (permettant la détection fortuite de fractures costales consolidées, de calcifications des valves cardiaques, du péricarde et de l'aorte, de calculs rénaux radio-positifs, de tumeurs dites « brunes » ou de croissances granulomateuses dans les os spongieux - la crête iliaque, les côtes, les vertèbres, pour établir la courbure cyphoscoliotique de la colonne vertébrale, pour détecter les foyers de calcification métastatique des tissus mous, la calcification des tendons, des sacs synoviaux, des articulations), ainsi que l'examen radiographique ciblé des os squelettiques.

La plus grande expérience en sémiotique radiologique de l'hyperparathyroïdie primaire a été acquise à l'époque de l'énorme prévalence des formes osseuses d'hyperparathyroïdie primaire, à l'époque du pré-dépistage de la première moitié du XXe siècle. Aujourd'hui, la maladie étant principalement diagnostiquée par des méthodes de laboratoire dès les premiers stades de son développement, la fréquence des signes radiologiques d'hyperparathyroïdie a considérablement diminué. Les erreurs des radiologues qui ne remarquent pas ou interprètent incorrectement les modifications ostéodystrophiques prononcées du squelette, caractéristiques de l'hyperparathyroïdie primaire, sont encore plus inacceptables.

Par ordre décroissant de fréquence d'apparition des modifications radiographiques osseuses dans l'hyperparathyroïdie primaire, on distingue:

1. amincissement diffus de la corticale osseuse;
2. ostéosclérose (principalement des os du bassin et du crâne);
3. ostéolyse des phalanges unguéales des mains et des pieds;
4. résorption sous-périostée (principalement des surfaces radiales des phalanges moyennes des doigts, partie distale du cubitus);
5. formation de kystes osseux dans les os tubulaires longs et les mâchoires supérieures et inférieures, les côtes, la clavicule;
6. fractures pathologiques et traces de leur consolidation retardée.

Signes radiographiques de lésions squelettiques dans l'hyperparathyroïdie primaire (résorption focale inégale et remodelage de la substance osseuse du crâne - « sel et poivre »).

L'hyperparathyroïdie secondaire sévère se caractérise par des dépôts massifs, diffus et focaux, de composés calciques-phosphatés insolubles dans les tissus mous, localisés à divers endroits. Ces dépôts sont clairement visibles à la radiographie planaire conventionnelle et à la tomodensitométrie. En cas d'hyperparathyroïdie primaire et de fonction rénale préservée, les dépôts métastatiques de calcifications sont rares en raison de la diminution simultanée du taux de phosphore sanguin et de l'hypercalcémie.

Les modifications électrocardiographiques caractéristiques de l'hyperparathyroïdie primaire et reflétant principalement l'état hypercalcémique des patients, ainsi que l'hypertrophie myocardique, ont également une certaine valeur diagnostique. Ces modifications de la courbe ECG comprennent un raccourcissement de l'intervalle QT, un allongement de l'intervalle PR, un élargissement du complexe QRS, un raccourcissement de l'intervalle ST, un aplatissement ou une inversion de l'onde T et son élargissement.

Les résultats des études de densitométrie osseuse sont d'une importance diagnostique et pronostique majeure. L'accumulation tumorale de phosphates de calcium (calcification extravasculaire métastatique) dans l'articulation de la hanche d'un patient atteint d'hyperparathyroïdie secondaire sévère a acquis une importance particulière ces deux dernières décennies, alors que les signes radiographiques classiques de lésions osseuses ont perdu de leur pertinence pour la plupart des patients. Des méthodes non invasives précises d'évaluation de l'effet ostéorésorptif d'un excès chronique de parathormone dans ces conditions permettent de prévenir les complications osseuses graves, de prédire l'évolution défavorable de la maladie et d'éviter la prolongation du traitement chirurgical.

Une méthode d'étude de la densité minérale osseuse par absorptiométrie biphotonique à rayons X (DXA) s'est largement répandue dans le monde. L'appareil est un complexe informatisé contenant deux sources de rayons X de niveaux d'énergie différents, dirigées vers des zones du squelette du patient. Après soustraction du rayonnement absorbé par les tissus mous, l'absorption d'énergie de chaque émetteur par le tissu osseux est calculée, ce qui permet de calculer l'indicateur final de la densité minérale osseuse. Cette méthode est non seulement la plus précise et la plus standardisée, mais elle ne présente également aucun risque d'irradiation grâce à des doses minimales (environ 1 μSv). Généralement, l'étude vise à étudier la densité minérale des zones squelettiques les plus exposées aux fractures dues à l'ostéoporose (hanche, vertèbres, radius), mais permet également de mesurer la densité osseuse de l'ensemble du corps. Il est important non seulement d'enregistrer une diminution de la densité minérale osseuse, mais aussi d'évaluer précisément cette diminution, ainsi que la réponse du système squelettique au traitement et la dynamique de ses changements lors du suivi des patients.

D'autres méthodes de détermination de la masse et de la densité osseuses sont également connues et utilisées en pratique. Il s'agit notamment de la DXA périphérique (pDXA), qui réalise une densitométrie des fragments osseux périphériques (doigts, poignet, talon); de la tomodensitométrie quantitative périphérique (pQCT), qui nécessite un équipement spécifique et est principalement utilisée à des fins de recherche pour étudier la substance osseuse corticale et spongieuse; de la tomodensitométrie quantitative sur équipement conventionnel, mais avec des programmes volumétriques spéciaux (bien qu'elle implique davantage de radiations, elle peut servir d'alternative à la DXA); densitométrie quantitative par ultrasons visant à étudier les fragments osseux distaux (calcanéum, coude, poignet), en utilisant une estimation approximative de la densité minérale osseuse basée sur les variations de la vitesse des ondes ultrasonores (utilisée comme méthode de dépistage et d'évaluation, elle fournit un indicateur calculé équivalent au critère T); de l'absorptiométrie radiographique (ou photodensitométrie), qui utilise des rayons X conventionnels pour prendre des images des os des doigts, puis les analyser à l'aide d'un logiciel; Absorptiométrie mono-rayons X (avec un seul émetteur de rayons X), qui permet d'étudier la densité de segments osseux périphériques (calcanéum, poignet) immergés dans l'eau.

Pour le diagnostic et le traitement de l’ostéoporose, seule l’absorptiométrie à rayons X double est recommandée par les experts de l’OMS pour une utilisation clinique.

Il est important de comprendre les indicateurs de base de l'ostéodensitométrie. Il s'agit du score T et du score Z. Le score T mesure la densité minérale osseuse d'un individu comparée aux indicateurs moyens d'un groupe de jeunes adultes volontaires en bonne santé, considérés comme ayant atteint leur pic de masse osseuse (généralement des femmes de 30 à 40 ans).

L'écart par rapport à la moyenne, mesuré par le nombre d'écarts types dans le diagramme de distribution simple, déterminera la caractéristique numérique du critère T.

En 1994, un groupe de travail de l'OMS a élaboré une classification de l'ostéoporose basée sur l'indice de densité minérale osseuse (IDM) obtenu par absorptiométrie biphotonique à rayons X. Les quatre catégories de classification proposées reflètent le risque global de fracture au cours de la vie:

• norme: la densité minérale osseuse du fémur proximal est inférieure d'un écart type à la valeur de référence moyenne pour les jeunes femmes adultes - T-score supérieur à -1;
• faible masse osseuse (ostéopénie) - critère T dans la plage de -1...-2,5;
• ostéoporose - score T du fémur inférieur à -2,5 par rapport aux jeunes femmes adultes;
• ostéoporose sévère (ou ostéoporose cliniquement manifestée) - T-score inférieur à -2,5 et une ou plusieurs fractures de fragilité sont présentes.

Un autre indicateur clé utilisé dans l'étude de la densité minérale osseuse est le score Z, qui compare l'état de la matière osseuse d'un individu à une norme relative choisie en fonction de l'âge, du sexe et de l'origine ethnique. Ainsi, le score Z permet d'évaluer la densité minérale osseuse d'un individu par rapport à la valeur attendue pour un âge et un poids corporel donnés.

Les scores T et Z sont tous deux utilisés dans les recommandations pour le traitement de l'hyperparathyroïdie primaire. Cependant, si le premier consensus du NIH (1991) suggérait d'évaluer les indications chirurgicales uniquement sur la base du score T (inférieur à -2), les recommandations ultérieures soulignent l'importance d'étudier également le score Z chez les femmes préménopausées et les hommes de moins de 50 ans.

Étant donné que l'effet ostéorésorptif de l'hormone parathyroïdienne est plus prononcé dans le tissu osseux compact, à savoir dans la partie distale du radius, moins dans le fémur, qui contient une quantité égale de tissu compact et spongieux, et encore moins dans les vertèbres, il est recommandé d'utiliser ces trois points pour la densitométrie chez les patients atteints d'hyperparathyroïdie.

Les dernières recommandations des National Institutes of Health (NIH) utilisent un score T de -2,5 ou moins pour les femmes ménopausées et périménopausées et les hommes de plus de 50 ans lors de l'examen du rachis lombaire, du col du fémur, du fémur entier ou du radius distal comme critère pour déterminer l'indication chirurgicale de l'hyperparathyroïdie primaire asymptomatique. Pour les femmes préménopausées et les hommes de moins de 50 ans, un score Z de -2,5 ou moins est considéré comme plus approprié.

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Techniques d'imagerie pour les glandes parathyroïdes hyperfonctionnelles

Les deux dernières décennies ont été marquées par des changements révolutionnaires dans l'application clinique des méthodes modernes d'imagerie des glandes parathyroïdes. La parathyroïdologie classique est sceptique quant à l'intérêt des méthodes d'imagerie pour le diagnostic et l'amélioration du traitement de l'hyperparathyroïdie primaire. Les recommandations consensuelles pour le traitement de l'hyperparathyroïdie asymptomatique de 2002 ont réaffirmé le postulat bien connu selon lequel la meilleure technique pour détecter les glandes parathyroïdes est la présence d'un chirurgien expérimenté réalisant une intervention traditionnelle avec révision des quatre glandes parathyroïdes.

Un exemple de l'efficacité d'une telle approche peut être l'expérience de l'une des sommités de la chirurgie endocrinienne moderne, JA Van Heerden, qui cite des résultats inégalés (99,5 %) du traitement chirurgical de patients atteints d'hyperparathyroïdie primaire dans une série de 384 opérations consécutives utilisant une méthode traditionnelle sur une période de deux ans, obtenues sans l'utilisation d'aucun moyen technique de visualisation préopératoire des adénomes parathyroïdiens.

Cependant, le développement de nouvelles méthodes d'imagerie, principalement la scintigraphie des glandes parathyroïdes utilisant le radiopharmaceutique 99mTc-MIBI, offre une opportunité unique de vérifier la localisation ectopique de l'adénome parathyroïdien avant la chirurgie, ce qui en soi ne peut manquer d'attirer les chirurgiens.

Les méthodes suivantes sont utilisées pour visualiser les glandes parathyroïdes:

• Échographie en temps réel avec examen Doppler;
• scintigraphie des glandes parathyroïdes avec divers radiopharmaceutiques et isotopes;
• tomodensitométrie spiralée;
• imagerie par résonance magnétique;
• angiographie des vaisseaux des glandes parathyroïdes;
• tomographie par émission de positons.

La méthode la plus accessible et la plus attractive, en raison de la possibilité d'un examen volumétrique et structural de la parathyroïde pathologique, est l'échographie, qui permet de détecter des parathyroïdes hyperplasiques de plus de 5 à 7 mm au niveau cervical. Parmi les inconvénients de cette méthode figurent son inutilité en cas de localisation rétrosternale (intrathymique ou médiastinale) des adénomes, ainsi que la dépendance directe du succès de la localisation à la taille de la glande et à l'expérience du médecin. La sensibilité de l'échographie pour visualiser les parathyroïdes hyperfonctionnelles est en moyenne de 75 à 80 % (de 40 % à 86 % selon diverses données). La spécificité de la méthode est beaucoup plus faible (35-50%), en raison de nombreux facteurs objectifs et subjectifs (présence d'une glande thyroïde hypertrophiée et formation de nodules, thyroïdite auto-immune, lymphadénite cervicale, modifications cicatricielles associées à des opérations antérieures, caractéristiques individuelles de la structure anatomique du cou, expérience et intuition de l'échographiste).

Ce dernier facteur joue actuellement un rôle déterminant en Ukraine. Avec l'utilisation généralisée des échographes dans les grandes et petites villes, dans les établissements spécialisés et non spécialisés, la passion des échographistes pour les problèmes thyroïdiens perdure, malgré un manque quasi total d'expérience dans le diagnostic de l'hyperparathyroïdie primaire et de l'hypertrophie des glandes parathyroïdes. Après tout, même la détection accidentelle d'un adénome parathyroïdien suspect au niveau du cou permettrait de diagnostiquer des milliers de nouveaux patients chaque année dans le pays, compte tenu du nombre important d'examens thyroïdiens (souvent infondés et inutiles) pratiqués dans les cliniques, les centres de diagnostic et les hôpitaux. En réalité, nous sommes confrontés à une surveillance échographique à long terme (parfois 5 à 10 ans) des nodules thyroïdiens, souvent même avec une biopsie par ponction (!), qui sont en réalité des adénomes parathyroïdiens.

La présence d'un échange constant entre échographistes, endocrinologues et chirurgiens au sein d'un même établissement spécialisé, permettant de suivre le processus de vérification du diagnostic d'hyperparathyroïdie primaire, depuis la suspicion (d'après les données échographiques) jusqu'à la confirmation en laboratoire et peropératoire, permet d'accroître significativement la compétence des médecins et l'efficacité du diagnostic échographique des glandes parathyroïdes hypertrophiées. Il est nécessaire d'encourager au maximum la formation continue intra et interinstitutionnelle des médecins, et d'orienter les échographistes examinant les organes cervicaux vers des formations continues dans des centres médicaux spécialisés en endocrinologie.

L'échographie des glandes parathyroïdes est réalisée en décubitus dorsal, la tête légèrement renversée en arrière et un petit coussin sous les épaules (ce dernier point est particulièrement important en cas de cou court). Une sonde linéaire (similaire au capteur de la glande thyroïde) d'une fréquence de 5 à 7,5 MHz est utilisée, ce qui garantit une profondeur d'examen optimale de 3 à 5 cm. L'échographie est réalisée systématiquement, bilatéralement et comparativement des deux côtés. Une échographie transversale est d'abord réalisée, puis longitudinale. La zone typique des glandes parathyroïdes est d'abord examinée: des muscles longs du cou à l'arrière jusqu'à la glande thyroïde à l'avant, et de la trachée médialement jusqu'aux artères carotides latéralement.

L'examen se poursuit ensuite dans des limites plus larges, couvrant les zones sous-mandibulaires, les faisceaux vasculaires du cou et le médiastin antéro-supérieur (pour cela, le capteur est immergé au maximum dans la fourchette jugulaire). À gauche, il est nécessaire d'examiner l'espace para-œsophagien, en tournant la tête du patient dans la direction opposée. Les dimensions linéaires des glandes parathyroïdes, leur forme, leur échogénicité, leur homogénéité et leur localisation sont étudiées. Enfin, l'examen est complété par une cartographie Doppler couleur pour évaluer la vascularisation et l'interposition des gros vaisseaux. De plus, la structure de la glande thyroïde, la présence de formations focales et son éventuelle localisation intrathyroïdienne sont étudiées.

Dans les cas typiques, l'échographie d'un adénome parathyroïdien isolé est assez caractéristique et présente plusieurs signes spécifiques. Un chercheur expérimenté peut non seulement détecter un adénome parathyroïdien (ou une hyperplasie significative) et le différencier des ganglions thyroïdiens et lymphatiques du cou, mais aussi déterminer son appartenance probable aux glandes parathyroïdiennes supérieures ou inférieures. De plus, cette dernière question est résolue non pas tant par la hauteur du substrat pathologique le long de l'axe longitudinal de la glande thyroïde que par les relations spatiales avec la face postérieure de la glande thyroïde, de la trachée et de l'œsophage.

Les adénomes provenant des glandes parathyroïdes supérieures sont généralement situés au niveau des deux tiers supérieurs du lobe thyroïdien, adjacents à sa face postérieure, occupant souvent l'espace entre la face latérale de la trachée et la face postéro-médiale de la glande thyroïde. Dans ce cas, l'adénome parathyroïdien se forme sous la pression de ces organes voisins et, de consistance beaucoup plus molle et délicate, prend des contours polygonaux irréguliers (généralement triangulaires, parfois arrondis par des constrictions provenant des vaisseaux voisins ou du nerf laryngé récurrent, généralement situés le long de la face ventrale de cet adénome).

L'image échographique typique d'un adénome parathyroïdien est une petite formation hypoéchogène (1 à 2 cm), clairement délimitée, de forme ovoïde irrégulière, avec un flux sanguin intraglandulaire accru, située derrière la glande thyroïde et séparée de celle-ci par une couche fasciale. L'adénome (hyperplasie) de la glande parathyroïde se caractérise par une très faible échogénicité, toujours inférieure à celle de la glande thyroïde, parfois presque impossible à distinguer de celle d'une formation de liquide kystique. L'échostructure du tissu parathyroïdien est très fine, à grains fins, souvent parfaitement homogène.

Les exceptions sont les adénomes anciens présentant des modifications secondaires (sclérose, hémorragies, calcifications) ou les tumeurs malignes, généralement volumineuses (plus de 3 à 4 cm) et accompagnées de signes cliniques d'hypercalcémie sévère. La distinction entre un adénome intrathyroïdien des glandes parathyroïdes et des ganglions thyroïdiens peut être difficile.

Il convient également de rappeler que la migration naturelle des adénomes des glandes parathyroïdes supérieures se fait en direction du médiastin postérieur supérieur, à gauche le long du sillon trachéo-œsophagien, et à droite rétrotrachéalement devant la colonne vertébrale. Les adénomes inférieurs migrent vers le médiastin antéro-supérieur, situé dans un plan plus superficiel par rapport à la paroi thoracique antérieure.

Les glandes parathyroïdes inférieures pathologiquement hypertrophiées sont généralement situées près des pôles inférieurs de la glande thyroïde, parfois le long de la surface postérieure, parfois le long de la surface antérolatérale.

Dans 40 à 50 % des cas, ils sont localisés dans le tractus thyrothymique ou aux pôles supérieurs du thymus. En général, plus l'adénome est superficiel, plus il est susceptible d'être originaire des glandes parathyroïdes inférieures.

La ponction biopsie des adénomes parathyroïdiens est un élément indésirable de l'examen clinique en raison d'une possible parathyroïdie (sémination des cellules tumorales) des tissus environnants. Cependant, si une telle étude est réalisée (différenciation avec des nodules thyroïdiens), la similarité probable du tableau cytologique avec des nodules thyroïdiens colloïdes ou atypiques (suspects de cancer) doit être prise en compte. Dans de tels cas, le critère de différenciation serait la coloration à la thyroglobuline ou à la parathormone, mais les possibilités réelles de telles études sont très limitées et nécessitent au moins une suspicion initiale d'hyperparathyroïdie.

La deuxième technique la plus fréquemment utilisée et la première en matière d'imagerie diagnostique est l'examen scintigraphique radio-isotopique des glandes parathyroïdes à l'aide du radiopharmaceutique 99mTc-MIBI.

Auparavant, dans les années 80-90 du XXe siècle, l'étude des glandes parathyroïdes avec l'isotope thallium (201T1) était utilisée seule ou par soustraction d'images, en association avec la scintigraphie au 99mTc, avec une sensibilité d'environ 40 à 70 %. Avec la découverte, au début des années 1990, de la sélectivité d'absorption par le tissu parathyroïdien du radiopharmaceutique 91raTc-M1B1 – un isotope du technétium associé au méthoxy-isobutyl-isonitrile (un dérivé lipophile cationique de l'isonitrile), les autres préparations isotopiques ont perdu de leur importance. La scintigraphie au 99rаTc-MGB1 présente un certain caractère fonctionnel, bien qu'elle ne soit pas absolument spécifique du tissu parathyroïdien, car l'isotope lié organiquement présente un tropisme pour d'autres tissus à forte activité mitochondriale (dans la région du cou, il s'agit des glandes thyroïdiennes et parathyroïdiennes, ainsi que des glandes salivaires). Les images obtenues lors de la scintigraphie peuvent être une image planaire statique ou être combinées à une tomodensitométrie (dite tomographie d'émission monophotonique – SPECT), qui produit une image tridimensionnelle.

Pour obtenir une image des glandes parathyroïdes, on utilise soit un protocole biphasique, soit un protocole biisotopique (soustraction, basé sur la soustraction d'images). Le protocole biphasique repose sur différentes vitesses d'élimination isotopique de la thyroïde et des glandes parathyroïdes. Des images statiques sont prises à 10-15, 60 et 120 minutes de l'étude après administration intraveineuse de 740 MBq de 99gaTc-M1B1. Un résultat positif est considéré comme la rétention de l'isotope dans la zone de localisation possible de l'adénome parathyroïdien sur les images différées. Il est important de prendre des images à la 60e et à la 120e minute (en Ukraine, seul l'intervalle de 120 minutes est principalement utilisé), car la vitesse d'élimination isotopique peut varier considérablement (Fig. 10.14).

Le protocole de soustraction de la scintigraphie repose sur la soustraction de l'image obtenue avec le 99mTc-MIBI (accumulé par la thyroïde et les parathyroïdes) à l'image de la thyroïde obtenue avec un isotope triple uniquement. Il est préférable d'utiliser de l'iode 123 (en Ukraine, en raison de son coût élevé, on utilise du pertechnétate de technétium 99m-sodium). À cette fin, 12 MBq d'iode 123 sont initialement prescrits 2 heures avant l'examen. Deux heures plus tard, un premier examen est réalisé, suivi de 740 MBq de 99mTc-MIBI et d'un nouveau examen. L'image est évaluée après soustraction des images normalisées par la position du patient. Le foyer d'accumulation obtenu après soustraction est considéré comme positif.

L'examen SPECT (ou OREST) peut être réalisé avec les deux protocoles de scintigraphie, 45 minutes après l'injection de 99mTc-MIBI. L'examen couvre non seulement la région du cou, mais aussi le médiastin et le thorax. L'un des principaux avantages de cette méthode est la possibilité d'évaluer la position relative de la thyroïde et des parathyroïdes, ainsi que les foyers d'accumulation ectopique de l'isotope, avec leur référence précise aux structures anatomiques.

Localisation « postérieure » du foyer d'accumulation isotopique par rapport au plan frontal de la glande thyroïde sur le scintigramme, correspondant à la glande parathyroïde supérieure

Les foyers d'accumulation locale de l'isotope sont classés en postérieurs et antérieurs (par rapport à la face postérieure de la glande thyroïde), ce qui est plus instructif. Le plan frontal passant par l'apex du pôle inférieur de la glande thyroïde sépare les foyers postérieurs (correspondant presque toujours aux glandes parathyroïdes supérieures) de captation isotopique des foyers antérieurs (correspondant plus souvent aux glandes parathyroïdes inférieures).

Les images sérielles de l’étude EFECT sont significativement plus précises que la scintigraphie planaire.

L'utilisation de la scintigraphie parathyroïdienne devient particulièrement importante en cas de chirurgie cervicale répétée, après une ou plusieurs tentatives infructueuses de traitement chirurgical de l'hyperparathyroïdie primaire, en cas de récidive de cette dernière ou en cas de suspicion de métastase de carcinome parathyroïdien.

L'efficacité de la méthode atteint 80 à 95 %, mais elle diminue significativement en cas de faible activité hormonale et de faible taille de l'adénome, d'hyperplasie des glandes parathyroïdes ou de lésions de plusieurs glandes. Ainsi, la sensibilité pour la détection d'adénomes parathyroïdiens isolés atteint 95 à 100 %, diminue à 50 à 62 % en cas d'hyperplasie de la glande et à 37 % en cas d'adénomes multiples. Il est important de garder à l'esprit le risque de faux négatifs en cas de double adénome, lorsqu'une tumeur volumineuse et plus active domine l'image et imite une lésion unique, bien que la détection correcte des doubles adénomes ne soit pas rare.

Actuellement, des études sont menées sur d'autres produits radiopharmaceutiques qui promettent une plus grande efficacité diagnostique par rapport au 99mTc-MIBI - il s'agit de composés de technétium-99m avec de la tétrofosmine et de la furifosmine, mais ils n'ont pas encore été introduits dans la pratique clinique.

D’autres méthodes d’imagerie ont une sensibilité et une spécificité nettement inférieures et sont principalement utilisées lorsque les méthodes ci-dessus sont inefficaces.

Ainsi, la tomodensitométrie multidétecteur spiralée utilisant des coupes de 3 mm et un rehaussement de contraste intraveineux (il faut rappeler la difficulté de l'examen radio-isotopique ultérieur de la glande thyroïde).

L'imagerie par résonance magnétique (IRM) ne présente pas d'avantages significatifs par rapport à la tomodensitométrie (TDM) et est moins fréquemment utilisée. Ses inconvénients, comme pour la TDM, incluent l'apparition d'artefacts liés à la déglutition, à la respiration et aux autres mouvements du patient, ainsi qu'une faible spécificité des résultats. En général, les adénomes parathyroïdiens présentent une intensité de signal accrue en pondération T2 et une isointensité en pondération T1. Une rehaussement du signal est possible avec un produit de contraste au gadolinium.

L'angiographie des vaisseaux qui alimentent les glandes parathyroïdes est utilisée de manière casuistique rarement et principalement dans les cas de localisation infructueuse d'une tumeur récurrente ou persistante (parfois en association avec un prélèvement sanguin pour déterminer la concentration comparative d'hormone parathyroïdienne des veines jugulaires droite et gauche pour localiser le côté de la lésion).

La tomographie par émission de positons (TEP) a connu ces dernières années une popularité et des promesses exceptionnelles. Les premières études comparatives avec le 11T-fluorodésoxyglucose (FDG) ont déjà montré une sensibilité supérieure à celle de la scintigraphie, ainsi qu'avec l'utilisation de la nO-méthionine. Le coût élevé de l'étude reste un obstacle à son introduction généralisée.

Ces dernières années, des études ont montré la possibilité de combiner (fusion informatique) des images obtenues par plusieurs méthodes de visualisation: scintigraphie, tomodensitométrie, TEP, angiographie et échographie. Selon plusieurs auteurs, cette image « virtuelle » a permis d'améliorer significativement l'efficacité du traitement des récidives d'hyperparathyroïdie primaire.

Outre les avantages mentionnés précédemment d'une localisation préopératoire correcte des glandes parathyroïdes pathologiquement altérées, il convient de mentionner que les résultats positifs et coïncidents (échographie + scintigraphie) des études de visualisation sont une condition indispensable pour réaliser des interventions chirurgicales mini-invasives pour l'hyperparathyroïdie primaire, qui sont devenues si populaires au cours de la dernière décennie (dans les cliniques spécialisées, ces opérations représentent 45 à 80 % de toutes les interventions).

Traitement hyperparathyroïdie primaire

L'absence d'alternative efficace au traitement chirurgical de l'hyperparathyroïdie primaire, ainsi que l'effet destructeur de la maladie sur de nombreux systèmes de l'organisme au cours de son évolution prolongée, font de la chirurgie la seule option tactique appropriée pour la prise en charge des patients après le diagnostic. Cette approche est également facilitée par les progrès techniques du traitement chirurgical de l'hyperparathyroïdie primaire, un taux de guérison élevé (jusqu'à 99 %) et un faible risque de complications.

L'expérience du chirurgien en matière d'opérations sur les glandes parathyroïdes, comme il y a 80 ans (lors de l'avènement de la chirurgie parathyroïdienne), demeure le principal facteur de réussite de l'intervention. Ceci est clairement illustré par les déclarations suivantes des principaux spécialistes de l'étude de l'hyperparathyroïdie primaire.

« Le succès de la chirurgie parathyroïdienne doit dépendre de la capacité du chirurgien à reconnaître la glande parathyroïde lorsqu'il la voit, à connaître les emplacements probables des glandes cachées et à disposer d'une technique opératoire délicate qui lui permettra d'appliquer ces connaissances. »

« La détection de l'adénome parathyroïdien par un chirurgien parathyroïdien expérimenté est plus efficace que l'utilisation de tests d'imagerie préopératoires; la parathyroïdectomie ne doit être pratiquée que par les chirurgiens les plus expérimentés qui sont des experts dans le domaine, et ils ont la responsabilité de former la prochaine génération d'experts en chirurgie parathyroïdienne. »

« La chirurgie parathyroïdienne nécessite uniquement la participation d'un spécialiste hautement expérimenté dans ce domaine, sinon la fréquence des opérations infructueuses et le niveau de complications seront inacceptablement élevés. »

L'objectif de l'intervention chirurgicale est l'ablation d'une ou plusieurs glandes parathyroïdes anormalement hypertrophiées, garantissant ainsi le rétablissement d'une calcémie normale. L'intervention doit être réalisée en minimisant les traumatismes des tissus environnants et des glandes parathyroïdes normales.

Malgré les avantages évidents d'un traitement chirurgical rapide et efficace de l'hyperparathyroïdie primaire, la question d'une détermination équilibrée des indications chirurgicales reste d'actualité pour de nombreux patients. Plusieurs facteurs expliquent cette situation: l'augmentation du nombre de cas peu symptomatiques ou asymptomatiques, la progression très lente de la maladie chez 2/3 des patients présentant une variante asymptomatique, et les risques potentiels (bien que faibles) liés à l'intervention chirurgicale et à l'anesthésie, qui peuvent augmenter en cas de pathologies intercurrentes. L'importance de cet aspect du problème est confirmée par trois recommandations internationales de consensus pour la prise en charge des patients atteints d'hyperparathyroïdie primaire asymptomatique, élaborées sous l'égide du National Institute of Health (NIH) des États-Unis et publiées en 1991, 2002 et 2009. Bien entendu, pour l'Ukraine, cette question n'est pas aussi aiguë aujourd'hui, car la plupart des cas encore assez prononcés sont détectés, souvent à un stade avancé, lorsqu'il n'existe aucune alternative au traitement chirurgical. Cependant, avec l’introduction généralisée du dépistage de l’hyperparathyroïdie primaire, nous serons inévitablement confrontés au fait qu’il existe un grand nombre de patients atteints de formes « légères » de la maladie, pour lesquels le risque de chirurgie, en raison de problèmes liés à l’âge ou d’autres problèmes de santé, peut être plus élevé que les bénéfices potentiels du traitement chirurgical.

Indications chirurgicales

L'opération est indiquée pour toutes les formes cliniques symptomatiques d'hyperparathyroïdie primaire, c'est-à-dire pour une maladie confirmée en laboratoire avec des manifestations cliniques typiques ou des conséquences d'une hypercalcémie à long terme ou de taux élevés d'hormones parathyroïdiennes.

Nous avons déjà évoqué les manifestations cliniques dans la section correspondante. Il convient de rappeler qu'avec un interrogatoire et un examen approfondis du patient, ainsi que l'enregistrement de troubles psychoneurologiques subtils, les cas de véritables variantes asymptomatiques de la maladie seront très rares.

La grossesse ne constitue pas une contre-indication au traitement chirurgical. Il est préférable d'opérer au deuxième trimestre, mais en cas d'hypercalcémie sévère, l'âge gestationnel importe peu en raison de l'effet transplacentaire négatif d'un taux élevé de calcium et du risque de complications pour le fœtus (80 %), du risque de fausse couche, de faiblesse du travail et d'autres complications pour la mère (67 %). Une intervention chirurgicale dans les dernières semaines de grossesse est indiquée en cas d'hypercalcémie critique, avec la possibilité d'un accouchement par césarienne.

Plus le taux de calcium sanguin est élevé, plus l’intervention chirurgicale doit être urgente, car il est très difficile de prédire le développement d’une crise hypercalcémique, une complication potentiellement mortelle.

Les patients présentant une insuffisance rénale sévère doivent être opérés dans des conditions où l'hémodialyse est possible en raison du risque de détérioration temporaire de la filtration rénale.

Français Lors du choix des stratégies de traitement pour les patients atteints d'hyperparathyroïdie primaire véritablement asymptomatique, il convient de s'appuyer sur les recommandations d'un groupe de travail international réuni pour la première fois sous les auspices des National Institutes of Health des États-Unis en 1990. Une troisième révision de ces lignes directrices, tenue lors d'une réunion en 2008, a été publiée en 2009. Il sera intéressant de suivre les tendances dans le traitement de l'hyperparathyroïdie asymptomatique au cours des 20 dernières années en comparant les lignes directrices précédentes et actuelles.

Les auteurs soulignent à plusieurs reprises dans ces recommandations que seul le traitement chirurgical est exhaustif et définitif, par conséquent, lors du choix des tactiques de traitement observationnel, il est important non seulement de respecter strictement les critères proposés, mais également de prendre en compte la nécessité d'une surveillance régulière des principaux indicateurs (taux de calcium, hormone parathyroïdienne, taux de filtration glomérulaire ou clairance de la créatinine, ainsi que la dynamique de la densité minérale osseuse), au moins une fois par an.

De plus, il convient de souligner que pour les patients de moins de 50 ans, la chirurgie est toujours préférable, car une diminution constante de la densité minérale osseuse, associée à un risque accru de fractures et à un risque à vie de développer d'autres modifications systémiques irréversibles, est plus pertinente pour les patients de cet âge. Un autre critère important est le degré d'hypercalcémie. Un taux de calcium dépassant la limite supérieure de la normale de plus de 0,25 mmol/l (soit > 2,8 mmol/l) est incompatible avec le concept d'hyperparathyroïdie primaire asymptomatique et le choix d'une stratégie thérapeutique autre que la chirurgie.

Une attention particulière est portée aux caractéristiques de la fonction rénale. Conformément aux recommandations K/DOQI, il a été décidé de considérer un débit de filtration glomérulaire estimé inférieur à 60 ml/min (c.-à-d. insuffisance rénale chronique de stade 3) comme un argument sérieux en faveur de la chirurgie, même si les causes affectant la fonction rénale peuvent ne pas être uniquement liées à l'hyperparathyroïdie.

Les dispositions les plus fondées semblent être celles concernant la nécessité d'une intervention chirurgicale en cas de progression de l'ostéoporose dans l'hyperparathyroïdie primaire. Elles s'appuient sur plusieurs études contrôlées randomisées confirmant l'hypothèse selon laquelle une diminution progressive de la densité minérale osseuse est également observée dans l'hyperparathyroïdie primaire asymptomatique légère, et que, d'autre part, seule la chirurgie peut stopper l'évolution et entraîner la régression de l'ostéoporose dans une maladie telle que l'hyperparathyroïdie primaire.