Hépatite C chronique: traitement

Le traitement de l'hépatite C chronique nécessite un traitement long et complexe. Malheureusement, ce traitement ne peut être considéré comme satisfaisant. Une normalisation de l'activité des transaminases sériques est observée pendant le traitement chez 50 % des patients; parallèlement, 50 % d'entre eux présentent des exacerbations ultérieures, de sorte qu'un effet stable ne peut être obtenu que chez 25 % des patients. Si le taux d'ARN du VHC dans le sérum est utilisé pour la surveillance, l'efficacité du traitement de l'hépatite C chronique sera moindre.

Les résultats peuvent être évalués en déterminant l'activité de l'ALAT en dynamique. Malheureusement, cet indicateur ne reflète pas précisément l'effet du traitement de l'hépatite C chronique. La détermination de l'ARN du VHC en dynamique est essentielle. Une biopsie hépatique avant traitement permet de confirmer le diagnostic. Le traitement de l'hépatite C chronique ne doit pas être instauré chez les patients dont la biopsie hépatique révèle des lésions minimes et dont l'ARN du VHC est absent lors de l'étude PCR. Chez les patients atteints de cirrhose du foie, la probabilité d'amélioration sous traitement est extrêmement faible.

La sélection des patients pour le traitement de l'hépatite C chronique est très complexe et nécessite la prise en compte de nombreux facteurs. Parmi les facteurs favorables liés au patient, on peut citer le sexe féminin, l'absence d'obésité et une activité sérique normale de la GGT, la courte durée de l'infection et l'absence de signes histologiques de cirrhose. Parmi les facteurs favorables liés au virus, on peut citer une faible virémie, un génotype II ou III et l'homogénéité de la population virale.

Les résultats insatisfaisants associés au génotype 1b sont attribués à des mutations dans le gène N55A.

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Traitement médicamenteux de l'hépatite C chronique

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Interféron-a

Le schéma thérapeutique habituel de l'hépatite C chronique par interféron-a consiste en des injections de 3 millions d'UI 3 fois par semaine pendant 6 mois. On ignore encore si les résultats peuvent être améliorés par une modification du schéma thérapeutique, par exemple en augmentant la dose ou la durée du traitement. Dans une étude contrôlée, des patients atteints d'hépatite chronique non-A, non-B ont reçu un traitement initial par interféron à raison de 3 millions d'UI 3 fois par semaine pendant 6 mois. Ils ont été répartis en 3 groupes: le premier groupe a poursuivi le traitement pendant 6 mois supplémentaires, le deuxième groupe a utilisé le médicament à dose plus faible pendant 12 mois, et le troisième groupe a reçu un placebo. L'observation a été réalisée pendant 19 à 42 mois. Une proportion significative de patients ayant reçu 3 millions d'UI 3 fois par semaine pendant 12 mois a présenté une normalisation de l'activité de l'ALAT, un ARN du VHC négatif dans le sérum et une amélioration du tableau histologique.

Facteurs associés à l'effet bénéfique du traitement antiviral de l'hépatite C chronique

Facteurs liés au patient

• Âge inférieur à 45 ans
• Genre féminin
• Pas d'obésité depuis 5 ans
• L'infection dure depuis moins de
• Pas de co-infection par le VHB
• Absence d'immunosuppression
• Absence d'alcoolisme
• Augmentation modérée de l'activité ALT
• Activité GGT normale
• Biopsie hépatique: faible activité du processus
• Absence de cirrhose

Facteurs associés au virus

• Faibles taux sériques d'ARN du VHC
• Génotype II ou III
• Homogénéité de la population virale
• Faible teneur en fer dans le foie

Trois schémas thérapeutiques pour le traitement de l'hépatite C chronique avec IFN-a (dose initiale de 3 millions d'UI 3 fois par semaine pendant 6 mois)

Tactiques de traitement	Normalisation de l'ALT, %	Amélioration de l'examen histologique, %	Disparition de l'ARN du VHC, %
Traitement complémentaire pendant 6 mois avec la dose initiale	22.3	69	65
1 million d'UI 3 fois par semaine pendant 12 mois	9,9	47	27
Fin du traitement	9.1	38	31

Dans une autre étude, la prolongation du traitement de 28 à 52 semaines a augmenté la proportion de patients présentant une amélioration persistante de 33,3 à 53,5 %. Cependant, 38 % des patients étaient résistants au traitement prolongé de l'hépatite C chronique par interféron. La prolongation du traitement à 60 semaines a également augmenté la proportion de patients présentant un effet persistant. Le traitement à long terme de l'hépatite C chronique est indiqué chez les patients présentant des niveaux élevés de virémie au cours de la période précédant le traitement.

Les résultats d'une étude randomisée menée en Italie ont montré qu'un effet stable est plus souvent observé chez les patients traités par IFN, administré à raison de 6 millions d'unités 3 fois par semaine pendant 6 mois, avec ajustement ultérieur de la dose en fonction de l'activité de l'ALAT et poursuite du traitement jusqu'à 12 mois. Près de la moitié des patients ont présenté une normalisation stable de l'activité de l'ALAT, une disparition de l'ARN du VHC du sérum et une amélioration de l'image histologique du foie. Cependant, les patients se distinguaient par un âge relativement jeune, une courte durée d'infection par le VHC et une faible incidence de cirrhose. Les bons résultats obtenus ne reflètent pas la situation globale.

La dose d'interféron la plus efficace et la durée du traitement n'ont pas été définitivement établies. Une méta-analyse de 20 études randomisées a montré que le meilleur rapport efficacité/risque était obtenu avec une dose de 3 millions d'UI trois fois par semaine et un traitement d'au moins 12 mois; l'effet du traitement était stable pendant un an. En l'absence d'amélioration dans les deux mois, le traitement ne doit pas être poursuivi. Des résultats légèrement meilleurs sont obtenus avec des doses croissantes.

Chez les enfants recevant 5 millions d'U/ ^m2 pendant 12 mois, une normalisation persistante de l'activité ALT et une disparition de l'ARN du VHC peuvent être obtenues dans 43 % des cas.

Avec l’amélioration de la fonction hépatique dans l’hépatite C chronique et la cirrhose, l’incidence du carcinome hépatocellulaire diminue.

La présence d'anticorps anti-microsomes thyroïdiens avant le début du traitement par interféron constitue un facteur de risque de développement ultérieur d'un dysfonctionnement thyroïdien. En l'absence d'anticorps antithyroïdiens, le risque de développer un dysfonctionnement thyroïdien est significativement plus faible.

Chez les patients anti-LKM-positifs atteints d'hépatite C chronique, le risque de développer des effets indésirables hépatiques augmente lors du traitement par interféron. Cependant, ce risque est minime par rapport à l'effet attendu. Une surveillance attentive de la fonction hépatique est toutefois nécessaire chez ces patients.

Le traitement de l'hépatite C chronique chez les patients ayant présenté une exacerbation ou n'ayant observé aucun effet après un traitement par interféron semble difficile. Chez certains patients, une amélioration peut être obtenue en augmentant la dose d'interféron à 6 millions d'unités trois fois par semaine. Chez d'autres, une association d'interféron et de ribavirine doit être envisagée. Dans de nombreux cas, un soutien psychologique et un suivi régulier sont suffisants.

Association d'interféron et de ribavirine

La ribavirine est un analogue de la guanosine doté d'un large spectre d'activité contre les virus à ARN et à ADN, notamment ceux de la famille des flavivirus. Chez les patients atteints d'une infection chronique par le VHC, elle réduit temporairement l'activité de l'ALAT, mais a peu d'effet sur les taux d'ARN du VHC, qui peuvent augmenter.

Modification du schéma thérapeutique du traitement supplémentaire par IFN 2 mois après son début (3 millions d'UI 3 fois par semaine) en fonction de l'activité de l'ALT

Activité ALT	Tactiques de traitement
Normale	Poursuite à une dose de 3 millions d'UI
Réduction partielle	Augmentation à 6 millions d'unités
Cela ne diminue pas	Fin du traitement

L'avantage de la ribavirine est qu'elle est administrée par voie orale; les effets secondaires sont minimes et comprennent une gêne abdominale mineure, une hémolyse (les taux sériques d'hémoglobine et de bilirubine doivent être surveillés pendant le traitement de l'hépatite C chronique) et une hyperuricémie. L'hémolyse peut entraîner une augmentation des dépôts de fer dans le foie.

Des études suggèrent que l'association de la ribavirine et de l'interféron renforce l'effet antiviral, notamment chez les patients n'ayant pas obtenu d'effet stable avec l'interféron seul. La ribavirine est prescrite à une dose de 1 000 à 1 200 mg/jour en deux prises. La dose d'interféron est de 3 millions d'UI, trois fois par semaine. Les deux médicaments sont prescrits pendant 24 semaines. Le traitement de l'hépatite C chronique s'accompagne d'une diminution de l'activité des ALAT, d'une disparition persistante de l'ARN du VHC chez 40 % des patients et d'une diminution de l'activité du processus inflammatoire et nécrotique, selon les données de biopsie hépatique. L'association de ces médicaments s'est également avérée efficace en cas de rechutes après un traitement par interféron chez des patients non cirrhotiques. La comparaison des résultats du traitement par interféron seul, ribavirine seule et leur association montre que la ribavirine produit un effet transitoire, tandis qu'avec une association de médicaments, un effet complet et durable est plus souvent obtenu qu'avec l'interféron seul. Dans une autre étude, un traitement de 6 mois de l'hépatite C chronique par interféron et ribavirine a entraîné une normalisation de l'activité des transaminases sériques chez 78 % des patients, une normalisation qui a persisté 5 mois après le traitement. Avec l'interféron seul, la normalisation de l'activité des transaminases a été obtenue chez 33 % des patients, tandis qu'avec la ribavirine en monothérapie, elle ne s'est pas normalisée.

Les études mentionnées ont été réalisées sur un petit nombre de patients. Des études multicentriques sont actuellement en cours d'organisation pour inclure des patients recevant de l'interféron pour la première fois, des patients chez qui l'interféron s'est avéré inefficace et des patients ayant développé une exacerbation après un traitement par interféron. Il reste à déterminer si l'association coûteuse d'interféron et de ribavirine est efficace dans le traitement de l'hépatite C chronique et si elle est supérieure aux traitements actuellement disponibles.

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Acide ursodésoxycholique

L'acide ursodésoxycholique peut améliorer la fonction hépatique chez les patients atteints d'hépatite chronique. Son effet est particulièrement bénéfique sur la composante biliaire: on observe une diminution de l'activité des transaminases sériques et de la GGT, une diminution du degré de métaplasie canalaire, des lésions des voies biliaires et des modifications du cytosquelette.

L'ajout d'acide ursodésoxycholique au traitement par interféron augmente significativement la durée pendant laquelle l'activité de l'ALAT reste dans les limites normales. Cependant, il n'entraîne pas la disparition de l'ARN du VHC dans le sang et n'améliore pas l'image histologique du foie.

Élimination du fer du foie

Dans l'hépatite C chronique, dont le traitement par interféron s'est avéré efficace, la concentration hépatique en fer est plus faible que chez les patients n'ayant pas répondu à ce traitement. Une teneur élevée en fer peut affecter les processus oxydatifs et rendre la cellule vulnérable. La saignée pour éliminer le fer, associée à l'administration d'interféron, peut accroître l'efficacité du traitement (comme en témoignent l'activité de l'ALAT et le taux d'ARN du VHC dans le sérum) et réduire le risque d'exacerbations.

Nouveaux agents antiviraux

Le développement de nouveaux agents antiviraux et vaccins a été freiné par l'impossibilité d'obtenir des cultures cellulaires adaptées au VHC. Cependant, la connaissance de la biologie moléculaire du VHC a permis d'identifier des fonctions spécifiques associées à certaines régions du virus. Parmi celles-ci figurent un site d'entrée ribosomique présumé dans la région 5' non codante, des sites d'activité protéase et hélicase dans la région NS3, et une ARN polymérase ARN-dépendante associée à NS5. À mesure que des techniques permettant d'étudier ces fonctions seront disponibles, il sera possible d'étudier l'activité inhibitrice spécifique de nouveaux composés.