Epidermolyse bulleuse: causes, symptômes, diagnostic, traitement

L'épidermolyse bulleuse congénitale (syn. pemphigus héréditaire) est un groupe hétérogène de maladies génétiquement déterminées, parmi lesquelles il existe des formes à transmission dominante et récessive. Ainsi, l'épidermolyse bulleuse simple est transmise selon un mode autosomique dominant, des mutations des gènes codant pour l'expression des kératines 5 (12q) et 14 (17q) ayant été identifiées, un mode de transmission autosomique récessif est possible; la variante dystrophique de Cockayne-Touraine est transmise selon un mode autosomique dominant, une mutation du gène du collagène de type VII, chromosome 3p21; l'épidermolyse bulleuse dystrophique récessive est transmise selon un mode autosomique récessif, une mutation du gène du collagène de type VII, chromosome 3p; l'épidermolyse bulleuse borderline est transmise selon un mode autosomique récessif, une mutation de l'un des trois gènes codant les composants de la protéine laminine-5 étant supposée; L'épidermolyse bulleuse congénitale inversa est héritée de manière augosomale récessive.

Toutes les formes de la maladie ont en commun l'apparition précoce de manifestations cliniques (dès la naissance ou les premiers jours de vie) sous forme de cloques au site de la moindre lésion mécanique (pression et frottement) cutanée. Sur la base d'un signe clinique tel que la présence ou l'absence de cicatrices au niveau des sites de résorption des cloques, l'épidermolyse bulleuse congénitale est divisée en deux groupes: simple et dystrophique, ou, selon la proposition de R. Pearson (1962), en épidermolyse bulleuse cicatricielle et non cicatricielle.

La pathomorphologie des différents groupes de maladies est similaire. On observe des bulles sous-épidermiques, une légère réaction inflammatoire du derme. La localisation sous-épidermique des bulles n'est détectable que sur des éléments frais (plusieurs heures) ou sur des biopsies cutanées obtenues après friction. Sur des éléments plus anciens, les bulles sont intraépidermiques en raison de la régénération épidermique, ce qui rend le diagnostic histologique difficile. L'examen des biopsies au microscope optique avec une coloration normale ne donne qu'un diagnostic approximatif, indiquant qu'il s'agit d'une épidermolyse bulleuse. L'utilisation de méthodes histochimiques pour la coloration de la membrane basale de l'épiderme permet de déterminer plus précisément la localisation de la bulle, au-dessus ou en dessous de la membrane basale. Cliniquement, cette division correspond à une épidermolyse bulleuse simple avec une localisation suprabasale de la bulle et à une épidermolyse dystrophique avec une localisation sous-basale. Cependant, les erreurs de diagnostic ne sont pas rares, même avec l'utilisation de méthodes histochimiques. Ainsi, dans 8 cas d'épidermolyse bulleuse simple décrits par LH Buchbinder et al. (1986), le tableau histologique correspondait à une épidermolyse bulleuse dystrophique.

Seule l'introduction de l'examen au microscope électronique a permis de clarifier le mécanisme et la localisation de la formation des bulles, ainsi que d'étudier plus en détail les anomalies morphologiques des différentes formes de la maladie. D'après les données de microscopie électronique, cette maladie est divisée en trois groupes: épidermolytique, si les bulles se forment au niveau des cellules épithéliales basales; borderline, si les bulles se situent au niveau de la lamina lucidum de la membrane basale; et dermolytique, si les bulles se forment entre la lamina densa de la membrane basale et le derme. Compte tenu du tableau clinique et du mode de transmission, plusieurs formes supplémentaires sont distinguées dans chaque groupe, ce qui élargit considérablement la classification. Les méthodes d'immunofluorescence utilisées pour le diagnostic de l'épidermolyse bulleuse congénitale sont basées sur la localisation sélective des composants structurels de la membrane basale - l'antigène pemphigoïde bulleux (BPA) et la laminine dans la lamina lucidum, le collagène de type IV et les antigènes KF-1 dans la lamina densa, AF-1 et AF-2 dans les fibrilles d'ancrage, l'antigène LDA-1 dans la lamina densa de la membrane basale et la zone située en dessous. Français Ainsi, dans la réaction d'immunofluorescence directe en cas d'épidermolyse bulleuse simple, lorsque le clivage se produit au-dessus de la membrane basale, tous les antigènes sont localisés à la base de la cloque; dans les formes limites, le clivage se produit dans la zone de la lamina lucidum de la membrane basale; par conséquent, le BPA est localisé dans la coiffe de la cloque, la laminine – à sa base ou coiffe, le collagène de type IV et le LDA-1 – à la base de la cloque; et dans la forme dystrophique d'épidermolyse bulleuse, tous les antigènes sont dans la coiffe de la cloque. Parmi les méthodes biochimiques de diagnostic de l'épidermolyse bulleuse, seule la détermination de la collagénase est actuellement utilisée, car il a été établi que sa quantité est augmentée dans la peau dans les formes limites et dystrophiques récessives et reste inchangée dans l'épidermolyse bulleuse dystrophique simple et dominante.

Le groupe épidermolytique (intraépidermique) des épidermolyses bulleuses comprend la forme la plus courante: l'épidermolyse bulleuse simple de Koebner, transmise selon le mode autosomique dominant. Des cloques apparaissent dès la naissance ou dès les premiers jours de vie, au niveau des zones les plus traumatisées (mains, pieds, genoux, coudes), puis se propagent à d'autres zones. Elles sont monocellulaires et de tailles variables. Après ouverture, la cicatrisation est rapide et sans cicatrices. Les cloques apparaissent souvent à des températures extérieures élevées, ce qui entraîne une exacerbation au printemps et en été, souvent accompagnée d'hyperhidrose. Les muqueuses sont souvent impliquées dans le processus. Une amélioration est parfois observée à la puberté. Une association avec une kératodermie palmo-plantaire et son développement après la disparition des cloques ont été décrites.

L'examen au microscope électronique révèle une cytolyse des cellules épithéliales basales. Leurs tonofilaments forment parfois des amas sous forme de nodules, le plus souvent autour du noyau ou à proximité des hémidesmosomes, ce qui entraîne une défaillance du cytosquelette cellulaire et une cytolyse à la moindre lésion. Le toit de la bulle résultante est représenté par les cellules épithéliales basales détruites, et la base par les restes de leur cytoplasme. Parallèlement, les hémidesmosomes, la membrane basale, les fibrilles d'ancrage et les fibres de collagène situées sous celle-ci demeurent intacts. Le défaut des tonofilaments ressemble à celui de l'érythrodermie ichtyosiforme bulleuse congénitale, mais diffère par la localisation des cellules épithéliales altérées. L'histogenèse de cette forme d'épidermolyse bulleuse n'a pas été suffisamment étudiée.

La forme la plus bénigne d'épidermolyse bulleuse simple est le syndrome de Weber-Cockayne, transmis selon le mode autosomique dominant. Dans cette forme, les bulles apparaissent dès la naissance ou à un âge précoce, mais sont localisées sur les mains et les pieds et apparaissent principalement pendant la saison chaude, souvent associées à diverses dysplasies ectodermiques: absence partielle de dents, alopécie diffuse, anomalies des plaques unguéales.

En examinant l'ultrastructure de la peau au niveau des lésions, E. Haneke et I. Anton-Lamprecht (1982) ont constaté que la cytolyse des cellules épithéliales basales se produit sans modification des tonofilaments. Les cellules épithéliales squameuses sont volumineuses, contiennent des faisceaux de tonofilaments au lieu de kératine, et leur apparition est possiblement associée à des lésions des cellules épithéliales basales, qui ne meurent pas mais se développent. En cas de lésions répétées, ces cellules subissent une cytolyse.

On suppose que la cause de la cytolyse est génétiquement déterminée, la labilité dépendante de la température de l'état de gel du cytosol, ainsi que les enzymes cytolytiques, bien que les lysosomes des cellules épithéliales aient une structure normale.

L'épidermolyse bulleuse herpétiforme simple de Dowling-Meara, transmise selon le mode autosomique dominant, est caractérisée par une évolution sévère et apparaît dès la naissance ou dès les premiers jours de vie. Cliniquement, elle se caractérise par le développement de cloques généralisées groupées de type herpétiforme, accompagnées d'une réaction inflammatoire prononcée. La cicatrisation des foyers se fait du centre vers la périphérie, la pigmentation et les grains de milium restant en place. On observe souvent des lésions des ongles, des muqueuses buccales et œsophagiennes, des anomalies dentaires et des kératoses palmo-plantaires. Chez certains patients, la formation répétée de cloques entraîne des contractures en flexion.

L'examen histologique de la peau dans l'épidermolyse bulleuse herpétiforme simple de Dowling-Meara révèle un grand nombre de granulocytes éosinophiles dans l'infiltrat dermique et la cavité de la bulle, ce qui rapproche cette maladie de la dermatite herpétiforme. Les études immunomorphologiques et de microscopie électronique sont d'une importance décisive pour le diagnostic. Les données de microscopie électronique pour cette forme d'épidermolyse bulleuse diffèrent peu de celles déjà décrites pour l'épidermolyse bulleuse simple de Koebner.

Des cas de transmission récessive d'épidermolyse bulleuse simple ont été décrits. MAM Salih et al. (1985) qualifient l'épidermolyse bulleuse simple récessive de létale en raison de son évolution sévère, souvent fatale. Le tableau clinique des patients décrits diffère peu de celui de l'épidermolyse bulleuse simple de Koebner. La maladie se complique d'anémie; une issue fatale est probablement due à une asphyxie de la muqueuse détachée des zones affectées du pharynx et de l'œsophage, et à une septicémie. Dans le cas décrit par KM Niemi et al. (1988), des cicatrices atrophiques sont apparues au niveau des sites de l'éruption cutanée, une anodontie, une anonychie et une dystrophie musculaire ont été observées. Dans tous les cas de transmission récessive d'épidermolyse bulleuse simple, une cytolyse des cellules épithéliales basales a été détectée par microscopie électronique.

Le groupe des épidermolyses bulleuses simples comprend également l'épidermolyse bulleuse d'Ogne, caractérisée, outre des éruptions bulleuses, par des hémorragies multiples et une onychogryphose, ainsi que par une épidermolyse bulleuse avec pigmentation marbrée. La pigmentation est présente dès la naissance; à l'âge de 2-3 ans, une kératodermie palmo-plantaire focale et une kératose verruqueuse apparaissent sur la peau des genoux. Chez l'adulte, toutes les manifestations de kératose disparaissent, laissant subsister une légère élastose et une atrophie cutanée.

Le groupe limite d'épidermolyse bulleuse congénitale repose sur la forme la plus grave: l'épidermolyse bulleuse généralisée de Herlitz, létale, transmise selon le mode autosomique récessif. L'enfant naît avec de nombreuses cloques formées par frottement lors du passage dans le canal génital. Elles peuvent également apparaître dès les premières heures de vie. Les lésions se localisent préférentiellement au bout des doigts, au tronc, aux tibias, aux fesses et sur la muqueuse buccale, où de nombreuses érosions sont observées. Les intestins sont souvent touchés. Les éruptions vésiculaires se propagent rapidement. La cicatrisation des érosions au niveau des cloques ouvertes est lente, sans cicatrices, mais une atrophie cutanée superficielle apparaît. La plupart des patients décèdent dans les premiers mois de vie. La cause la plus fréquente de décès est la septicémie aiguë. Les survivants présentent des lésions étendues de la peau, des muqueuses de la cavité buccale et du tube digestif, une granulation autour de la bouche, des modifications dystrophiques des plaques unguéales, notamment une onycholyse avec érosions péri-unguéales recouvertes de croûtes, après guérison desquelles une anonychie se développe. Des modifications dentaires sont observées: augmentation de leur taille, décoloration, caries précoces; l’émail est souvent absent sur les dents permanentes. L’épidermolyse mortelle se distingue de l’épidermolyse bulleuse dystrophique par des lésions des mains uniquement au niveau des phalanges terminales, l’absence de cicatrice primaire (hors cas d’infection secondaire), des lésions ulcéreuses présentes dès la naissance, la fusion des doigts et la formation de synéchies, et la rareté des miliums.

Pour l'examen histologique, une biopsie du bord de la vésicule doit être réalisée. Cependant, l'épiderme exfolié de vésicules récentes peut également être utilisé, ce qui est particulièrement important lors de l'étude morphologique de la peau des nouveau-nés. Dans ce cas, la séparation de l'épiderme et du derme se produit au niveau de la lamina lucidum de la membrane basale, située entre les cellules épithéliales basales et la plaque dense de cette membrane. À cet endroit, les tonofilaments d'ancrage sont endommagés. Les hémidesmosomes auxquels ils sont attachés sont absents dans la zone de la vésicule. Dans les autres zones, leur rareté et leur hypoplasie sont observées; les disques d'attache dans le cytoplasme des cellules épithéliales basales sont préservés, tandis que les disques denses extracellulaires sont absents. Le couvercle de la vésicule est constitué des membranes cellulaires inchangées des cellules épithéliales basales, et le fond de la plaque dense de la membrane basale de l'épiderme. Au niveau du derme, on observe un œdème et des modifications dystrophiques mineures des fibres de collagène de la couche papillaire. L'hypoplasie desmosomale est un défaut structurel général qui se développe non seulement dans la zone de formation des bulles, mais aussi sur une peau non squameuse, ce qui rend possible le diagnostic prénatal de cette maladie.

Dans le groupe des épidermolyses bulleuses borderline, on distingue également les épidermolyses bulleuses atrophiques généralisées bénignes, les épidermolyses bulleuses atrophiques localisées, inverses et progressives, qui diffèrent de la forme létale par la nature de leur évolution et la localisation de l'éruption. Dans tous les types d'épidermolyses bulleuses borderline, les modifications histologiques sont identiques. L'examen au microscope électronique a révélé que dans les formes non létales, les disques denses d'hémidesmosomes sont partiellement préservés, tandis que les hémidesmosomes sont rares.

Le groupe dermolytique comprend les variétés dominantes et récessives d’épidermolyse bulleuse dystrophique.

L'épidermolyse bulleuse dystrophique de Cockayne-Touraine se transmet selon un mode autosomique dominant. Les bulles apparaissent dès la naissance ou dans la petite enfance, rarement plus tard, et sont localisées principalement sur la peau des extrémités et du front. Des cicatrices atrophiques et des grains de milium se développent au niveau des bulles. Les patients présentent des lésions des muqueuses de la cavité buccale, de l'œsophage, du pharynx, du larynx, une kératose palmoplantaire, une kératose folliculaire, une dystrophie dentaire et unguéale (pouvant aller jusqu'à l'anokychie), une perte de cheveux et une hypertrichose généralisée. Elle se distingue de la forme récessive par des lésions moins graves des organes internes et des yeux, et surtout par l'absence de cicatrices grossières pouvant entraîner une mutilation.

L'épidermolyse bulleuse papuloïde blanche dystrophique de Pasini est également transmise selon un mode autosomique dominant. Elle se caractérise par la présence de petites papules blanches, denses, de couleur ivoire, rondes ou ovales, légèrement surélevées, à la surface légèrement ondulée, présentant un motif folliculaire accentué et bien délimitées du tissu environnant. Les papules sont plus souvent localisées sur le tronc, dans la région lombaire et sur les épaules, indépendamment des éruptions vésiculaires, et apparaissent généralement à l'adolescence.

Pathomorphologie. Dans l'épidermolyse bulleuse dystrophique de Cockayne-Touraine, la bulle est située sous l'épiderme, recouverte d'un épiderme légèrement aminci présentant une hyperkératose sans modification significative de la couche de Malpighi. Dans le derme, au niveau de la bulle, on observe de petits infiltrats périvasculaires de nature lymphocytaire avec un mélange d'histiocytes et de granulocytes éosinophiles. L'absence de fibres élastiques dans la couche papillaire et dans certaines zones de la couche réticulaire du derme est caractéristique. L'examen au microscope électronique révèle, au niveau des bulles et sur la peau inchangée à proximité des bulles, dans les deux formes d'épidermolyse bulleuse dominante, une faible densité et des modifications de la structure des fibrilles d'ancrage, qui se traduisent par leur amincissement, leur raccourcissement et la perte de leurs stries transversales (formes rudimentaires). Dans l'épidermolyse papuloïde blanche de Pasini, des modifications similaires ont été observées sur une peau cliniquement saine, dans des zones où les bulles n'étaient jamais apparues, et dans l'épidermolyse bulleuse dystrophique de Cockayne-Touraine, les fibrilles d'ancrage étaient normales ou amincies dans ces zones, leur nombre ne différait pas de la norme ou était réduit. Cependant, leur absence a été décrite dans un cas. Dans les deux formes, aucun phénomène de collagénolyse n'a été détecté dans le derme.

Les formes récessives d'épidermolyse bulleuse dystrophique comptent parmi les génodermatoses les plus sévères. Elles se caractérisent par la formation extensive de cloques, suivies de l'apparition d'érosions profondes et difficilement cicatrisantes, et de cicatrices à leur place.

L'épidermolyse bulleuse dystrophique de Hallopeau-Siemens est la forme la plus grave de ce groupe. Le tableau clinique, qui se manifeste dès la naissance, se caractérise par des éruptions généralisées de cloques, souvent à contenu hémorragique, pouvant être localisées sur n'importe quelle partie de la peau, mais le plus souvent au niveau des mains, des pieds, des coudes et des genoux. Des cloques apparaissent à la moindre blessure mécanique et, après cicatrisation, se forment des grains de milium et des cicatrices étendues. Des lésions cicatricielles peuvent être observées dès la petite enfance sur les muqueuses des voies digestives et génito-urinaires. La lutte contre les cicatrices entraîne des contractures, une fusion des doigts et une mutilation des phalanges terminales avec leur fixation complète. Après correction chirurgicale, des récidives sont fréquentes. Les lésions de la muqueuse buccale s'accompagnent du développement d'un microstomose, d'un raccourcissement du frein de la langue et d'une fusion de la muqueuse de la langue et des joues. Les lésions œsophagiennes se compliquent de sténoses et de rétrécissements, provoquant une obstruction. Une complication très grave est le développement de tumeurs cancéreuses sur les cicatrices, parfois multiples. Des lésions osseuses (acroostéolyse, ostéoporose, dystrophie des os des mains et des pieds) et un retard de développement du cartilage sont également observés. Des anomalies dentaires, une anonychie, une calvitie, des lésions oculaires (kératite, conjonctivite, synblépharon, ectropion), un retard de croissance, une anémie et des infections cutanées sont souvent observés.

Pathomorphologie. Les principaux signes morphologiques de l'épidermolyse bulleuse dystrophique récessive sont des modifications des fibrilles d'ancrage et des fibres de collagène du derme supérieur. La membrane basale reste intacte et forme le toit de la bulle. L'absence de fibrilles d'ancrage dans la lésion et sur une peau extérieurement inchangée a été constatée par RA Briggaman et CE Wheeler (1975), et leur caractère rudimentaire sur une peau non affectée par I. Hashimoto et al. (1976). Les fibres de collagène de la zone de la bulle ont des contours flous ou sont absentes (collagénolyse). Une dissolution focale du collagène se produit lors de la formation de la bulle. Parallèlement, l'activité phagocytaire dans le derme augmente, avec une phagocytose des fibres de collagène individuelles de grand diamètre, qui font partie de faisceaux de fibres de diamètre normal.

Histogenèse. Il existe deux points de vue sur l'histogenèse des modifications de l'épidermolyse bulleuse récessive: selon l'un, le processus repose sur un défaut primaire des fibrilles d'ancrage; selon l'autre, le développement d'une collagénolyse est primaire. La première hypothèse est étayée par la présence d'une pathologie des fibrilles d'ancrage dans une peau extérieurement inchangée, où il n'y a pas de collagénolyse. La seconde est corroborée par des données sur l'apparition de foyers de collagénolyse avec des fibrilles d'ancrage intactes au stade initial de la formation des bulles lors de la friction, ainsi que par des données sur leur conservation dans un explant cutané cultivé avec un extrait de derme d'un patient atteint d'épidermolyse bulleuse récessive. L'hypothèse de R. Pearson (1962) sur la présence d'une collagénolyse dans cette forme d'épidermolyse bulleuse a été confirmée par la détection d'une augmentation de l'activité de la collagénase, puis par des données sur la production excessive de collagénase altérée biochimiquement et immunologiquement par les fibroblastes. Certains auteurs pensent que l'augmentation de l'activité de la collagénase est secondaire. Il convient de noter que la formation de bulles dans l'épidermolyse bulleuse récessive est associée non seulement aux processus de collagénose, mais aussi à l'action d'autres enzymes. Ainsi, le contenu de la bulle du patient induit la formation de bulles sous-épidermiques sur la peau normale d'une personne saine. La bulle contient apparemment des substances qui entraînent la séparation de l'épiderme et du derme. L'activité de la collagénase et de la protéase neutre est augmentée dans la peau et le liquide de la bulle. La formation de bulles est également induite par le facteur fibroblastique sécrété par les fibroblastes modifiés.

La forme inverse de l'épidermolyse bulleuse dystrophique récessive de Hedde-Dyle est la deuxième forme la plus fréquente. Les cloques commencent à se former dès la petite enfance. Contrairement à la forme précédente, les plis du cou, du bas-ventre et du dos sont principalement touchés, des cicatrices atrophiques se forment et l'état s'améliore avec l'âge. La cicatrisation des cloques dans la cavité buccale entraîne une mobilité limitée de la langue et, dans l'œsophage, des sténoses. Il n'y a aucune modification des ongles des mains (les ongles des pieds sont généralement dystrophiques), ni de lésions dentaires, de milium ni de fusion des doigts. Des érosions cornéennes et des kératites traumatiques récurrentes se développent souvent, pouvant être la seule ou la principale manifestation de la maladie dans la petite enfance. Les lésions oculaires sont moins graves que dans l'épidermolyse bulleuse dystrophique de Hallopeau-Siemens. La forme inverse présente un tableau clinique similaire à celui de l'épidermolyse bulleuse létale limite de Herlitz, mais les résultats de l'examen au microscope électronique correspondent à ceux observés dans l'épidermolyse bulleuse récessive de Hallopeau-Siemens.

Outre les formes ci-dessus, une forme généralisée moins sévère a été décrite, dont les manifestations cliniques sont similaires à celles de la forme d'Hallopeau-Siemens, mais moins prononcées, et une forme localisée, où l'éruption cutanée est limitée aux zones les plus traumatisées (mains, pieds, genoux et coudes). La microscopie électronique a révélé une diminution du nombre de fibrilles d'ancrage et une modification de leur structure dans les lésions, ainsi qu'à divers endroits de la peau inchangée, ce qui ressemble à l'image microscopique électronique de l'épidermolyse bulleuse papuleuse blanche dystrophique de Pasini.

Ainsi, toutes les formes d’épidermolyse bulleuse dystrophique sont histogénétiquement apparentées.

L'épidermolyse bulleuse acquise est une maladie auto-immune de la peau et des muqueuses, caractérisée par la formation de cloques et entraînant une vulnérabilité accrue de la peau.

L'épidermolyse bulleuse acquise se développe généralement chez l'adulte. Des lésions bulleuses apparaissent soudainement sur une peau saine ou peuvent être causées par un traumatisme mineur. Ces lésions sont douloureuses et laissent des cicatrices. Les paumes et la plante des pieds sont souvent touchées, entraînant une invalidité. Parfois, les muqueuses des yeux, de la bouche ou des organes génitaux peuvent être touchées, ainsi que le larynx et l'œsophage. Une biopsie cutanée est nécessaire au diagnostic. Les lésions réagissent mal aux glucocorticoïdes. Les formes modérées de la maladie peuvent être traitées par colchicine, mais les formes plus sévères nécessitent de la cyclosporine ou des immunoglobulines.

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