Encéphalopathie hépatique - Pathogenèse

La pathogenèse de l'encéphalopathie hépatique n'est pas entièrement élucidée. Des études ont montré un dysfonctionnement de plusieurs systèmes de neurotransmetteurs. L'encéphalopathie hépatique regroupe un ensemble complexe de troubles, dont aucun ne fournit d'explication complète. En raison d'une altération de la clairance hépatique ou du métabolisme périphérique, les patients atteints de cirrhose du foie présentent des taux élevés d'ammoniac, de neurotransmetteurs et de leurs précurseurs, qui affectent le cerveau.

L'encéphalopathie hépatique peut être observée dans de nombreux syndromes. Ainsi, dans l'insuffisance hépatique fulminante (IFF), l'encéphalopathie est associée à des signes d'hépatectomie. Dans la cirrhose hépatique, l'encéphalopathie est en partie due à un shunt portosystémique; l'insuffisance hépatocellulaire (parenchymateuse) et divers facteurs déclenchants jouent un rôle important. Des troubles neuropsychiatriques chroniques sont observés chez les patients présentant un shunt portosystémique, et des modifications cérébrales irréversibles peuvent se développer. Dans ces cas, l'insuffisance hépatocellulaire est relativement peu prononcée.

Les différents symptômes de l'encéphalopathie hépatique reflètent probablement la quantité et le type de métabolites et de transmetteurs « toxiques » produits. Le coma dans l'insuffisance hépatique aiguë s'accompagne souvent d'agitation psychomotrice et d'œdème cérébral; la léthargie et la somnolence caractéristiques de l'encéphalopathie chronique peuvent s'accompagner de lésions des astrocytes.

Dans le développement d'une encéphalopathie hépatique et d'un coma hépatique chez les patients atteints de maladies et lésions hépatiques aiguës, l'insuffisance parenchymateuse (hépatocellulaire) joue un rôle majeur (encéphalopathie hépatique endogène et coma hépatique). Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, le rôle déterminant peut être joué par le shunt porto-cave; les shunts peuvent être spontanés, c'est-à-dire se développer au cours de la maladie, ou résulter d'un traitement chirurgical ( encéphalopathie porto-systémique et coma). Dans certains cas, l'association d'une nécrose du parenchyme hépatique et d'anastomoses porto-caves est importante (encéphalopathie hépatique mixte et coma).

Les principaux facteurs pathogéniques de l’encéphalopathie hépatique et du coma:

• Perte de la fonction de détoxification du foie et exposition du cerveau à des substances toxiques

L'altération de la fonction détoxifiante du foie est primordiale dans le développement de l'encéphalopathie hépatique et du coma hépatique. Les principales toxines sont l'ammoniac et les mercaptans.

Normalement, environ 4 g d'ammoniac sont produits dans l'intestin par jour, dont 3,5 g sont absorbés et pénètrent dans le foie avec le sang. Dans le foie, environ 80 % de l'ammoniac est neutralisé et transformé en urée, dont la majeure partie est excrétée dans les urines, et une petite quantité est excrétée dans l'intestin. L'ammoniac restant, non transformé en urée, est transformé dans le foie en acide glutamique, puis en glutamine. Cette dernière est transportée par le sang vers le foie et les reins, où elle est hydrolysée en ammoniac, qui est ensuite transformé en urée ou excrété dans les urines.

En cas d'insuffisance hépatocellulaire (nécrose hépatique massive aiguë et subaiguë), le métabolisme de l'ammoniac est perturbé, sa concentration sanguine augmente fortement et son effet cérébrotoxique se manifeste. En cas de cirrhose hépatique, l'ammoniac pénètre dans la circulation sanguine par les anastomoses porto-caves et est ainsi exclu du métabolisme hépatique sans être neutralisé, ce qui entraîne le développement d'une encéphalopathie hépatique portosystémique.

Le mécanisme d’action cérébrotoxique de l’ammoniac est le suivant:

• la formation et l’utilisation d’ATP par les cellules cérébrales diminuent;
• la teneur en acide γ-aminobutyrique, le principal neurotransmetteur du cerveau, diminue;
• la concentration de y-aminobutyrate, qui possède des propriétés neuro-inhibitrices, dans le cerveau augmente;
• L'ammoniac a un effet toxique direct sur les cellules du cerveau.

L'intoxication à l'ammoniac est particulièrement significative dans l'encéphalopathie hépatique porto-cave et le coma.

Dans le développement de l'encéphalopathie hépatique et du coma hépatique, l'accumulation d'autres substances cérébrotoxiques dans le sang est également d'une grande importance: acides aminés soufrés (acide taurique, méthionine, cystéine); produits d'oxydation de la méthionine (méthionine sulfone et méthionine sulfoxyde); produits du métabolisme du tryptophane (indole, indolyle), formés dans le gros intestin; acides gras à chaîne courte (butyrique, valériane, caproïque), dérivés de l'acide pyruvique.

Il existe une opinion selon laquelle des substances cérébrotoxiques peuvent également se former lors de l'autolyse des hépatocytes (dans le coma hépatique endogène). La nature des cérébrotoxines hépatiques autolytiques n'a pas encore été établie.

• L'apparition de faux neurotransmetteurs dans le sang

En cas d'insuffisance hépatique, le catabolisme des protéines est accru et les acides aminés ramifiés (valine, leucine, isoleucine) sont davantage utilisés comme source d'énergie. Ces processus s'accompagnent de l'entrée dans le sang de quantités importantes d'acides aminés aromatiques (phénylalanine, tyrosine, tryptophane), normalement métabolisés par le foie.

Le rapport valine + leucine + isoleucine / phénylalanine + tyrosine + tryptophane est normalement de 3 à 3,5, et dans l'encéphalopathie hépatique, il diminue dans le sang et le liquide céphalo-rachidien à 1,5 ou moins.

Les acides aminés aromatiques sont des précurseurs de faux neurotransmetteurs: octoplasmine, bêta-phényléthylamine et tyramine. Ces faux neurotransmetteurs entrent en compétition avec les médiateurs cérébraux normaux (noradrénaline, dopamine et adrénaline) et entraînent une dépression du système nerveux et le développement d'une encéphalopathie. Un effet similaire est également produit par la sérotonine, un produit du métabolisme du tryptophane.

• Déséquilibre acido-basique

Dans le coma hépatique endogène, une acidose métabolique se développe en raison de l'accumulation d'acides pyruvique et lactique dans le sang. Dans ces conditions, la pénétration de substances toxiques dans les cellules cérébrales augmente. L'acidose métabolique entraîne une hyperventilation, et une alcalose respiratoire peut se développer ultérieurement, favorisant la pénétration de l'ammoniac dans le cerveau.

• Troubles électrolytiques

Les troubles électrolytiques dans l'encéphalopathie hépatique et le coma hépatique se manifestent le plus souvent par une hypokaliémie. Une carence en potassium extracellulaire entraîne une excrétion de potassium hors de la cellule et le développement d'une alcalose extracellulaire. Des ions sodium et hydrogène pénètrent dans la cellule, provoquant une acidose intracellulaire. Dans des conditions d'alcalose extracellulaire métabolique, l'ammoniac pénètre facilement dans les cellules cérébrales et a un effet toxique. L'accumulation d'ammoniac entraîne une hyperventilation en raison de son effet stimulant sur le centre respiratoire.

• Hypoxémie et hypoxie des organes et des tissus

La perturbation de tous les types de métabolisme et de production d’énergie conduit au développement d’une hypoxémie et d’une hypoxie des organes et des tissus, principalement du système nerveux central, et contribue au développement d’une encéphalopathie hépatique et d’un coma.

• Hypoglycémie

En cas de nécrose hépatique massive, la formation de glucose dans le foie est perturbée et une grande quantité d'insuline circule dans le sang (sa dégradation hépatique est perturbée). Dans ce contexte, une hypoglycémie se développe, contribuant au développement puis à l'aggravation d'une encéphalopathie hépatique et d'un coma. En cas de cirrhose du foie accompagnée d'insuffisance hépatique, une hyperglycémie est plus fréquente en raison d'une hyperproduction de glucagon et d'une insulinorésistance périphérique. On observe également une accumulation d'acides pyruvique, lactique, citrique et α-cétoglutarique dans le sang et le liquide céphalorachidien, lesquels ont un effet toxique prononcé.

• Syndrome de coagulation intravasculaire disséminée

Les facteurs déclenchants du développement du syndrome DIC dans les maladies du foie sont: la libération de thromboplastine par le foie endommagé, l'endotoxémie intestinale, le déficit en antithrombine III en raison d'une diminution de sa formation dans le foie; les lésions hyperergiques des vaisseaux sanguins et les troubles de la microcirculation.

Le syndrome DIC contribue à une altération supplémentaire de la capacité fonctionnelle du foie et du système nerveux central.

• Insuffisance rénale

Dans la progression de l'encéphalopathie hépatique et le développement du coma hépatique, un certain rôle est joué par une altération de la fonction rénale causée par une intoxication, un syndrome DIC et une diminution de la perfusion dans le cortex rénal.

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