Comment l'hémophilie est-elle traitée?

Le composant principal du traitement de l'hémophilie est un effet de substitution adéquat en temps opportun, reconstituant le niveau d'un facteur déficient dans le plasma. Actuellement, il existe trois méthodes pour traiter les patients atteints d'hémophilie:

• préventif;
• traitement à domicile;
• traitement pour l'apparition de saignement.

Méthode préventive du traitement de l'hémophilie

C'est la méthode la plus progressive. Son objectif est de maintenir l'activité du facteur déficit à environ 5% de la norme afin d'éviter les hémorragies articulaires. Le traitement préventif commence à l'âge de 1-2 ans avant le début de la première hémarthrose ou immédiatement après. Le traitement utilise des concentrés de facteurs de coagulation (CFS) de grande pureté. Les médicaments sont administrés 3 fois par semaine pour l'hémophilie A et 2 fois par semaine pour l'hémophilie B (puisque la demi-vie du facteur IX est plus longue) d'un calcul de 25-40 UI / kg. Durée du traitement préventif - de plusieurs mois à la vie. Les patients ne sont pas blessés au système musculo-squelettique, ils sont entièrement adaptés socialement et peuvent faire du sport.

Concentrés du facteur de coagulation VIII

Le médicament	Méthode d'obtention	Inactivation du virus	Application
Hemofil M	Chromatographie d'immunoaffinité avec des anticorps monoclonaux contre le facteur VIII	Solvant-détergent + chromatographie d'immuno-affinité	Hémophilie A, hémophilie A inhibitrice
Immunitaire	Chromatographie par échange d'ions	Double: solvant-détergent + thermique	Hémophilie A, hémophilie A inhibitrice, maladie de Willebrand
Coate-DVI	Chromatographie	Double: solvant-détergent + thermique	Hémophilie A, hémophilie A inhibitrice
Emoklot D.I.	Chromatographie	Double: solvant-détergent + thermique	Hémophilie A, hémophilie A inhibitrice

Concentrés du facteur de coagulation IX

Le médicament	Méthode d'obtention	Inactivation du virus	Application
Immunine	Chromatographie par échange d'ions	Double: solvant-détergent + thermique	Hémophilie B, hémophilie B inhibitrice
Aimafiks	Chromatographie	Double: solvant-détergent + thermique	Hémophilie B
Octaneine F	Chromatographie	Double: solvant-détergent + thermique	Hémophilie B, hémophilie B inhibitrice

Les approches dans la nomination de ces médicaments sont les mêmes que dans le cas de l'hémophilie A.

Traitement de l'hémophilie à la maison

Il est recommandé aux patients présentant un syndrome hémorragique moins sévère ou ayant des possibilités limitées d'approvisionnement en médicaments. Le médicament est administré immédiatement après la blessure ou au moindre signe d'une hémorragie qui commence. L'administration immédiate du médicament aide à arrêter le saignement à un stade précoce, prévient les lésions tissulaires ou la formation d'hémarthrose massive avec moins de consommation de drogue. Pour le traitement à la maison, appliquez également CFS.

Traitement de l'hémophilie après saignement

Un tel traitement nécessite une petite quantité de médicaments, mais ne permet pas d'éviter les hématomes intermusculaires et rétropéritonéaux massifs et les hémorragies dans le système nerveux central. Les patients souffrent d'arthropathie progressive et sont socialement inadaptés. On leur prescrit des médicaments d'inactivation non viraux non traités: facteur VIII de coagulation sanguine (cryoprécipité), FFP, concentré plasmatique natif (CNR).

Le choix de la méthode de traitement dépend de la forme et de la gravité de l'hémophilie, ainsi que de la localisation de l'hémorragie ou du saignement.

Pour le traitement des formes légères de l'hémophilie avec des niveaux de facteur et de plus de 10% des femmes porteuses de l'hémophilie A avec des niveaux de facteur VIII est inférieur à 50% de la desmopressine est utilisée, ce qui fournit le facteur de libération VIII et facteur de von Willebrand de dépôt de cellules endotheliales. La desmopressine est administrée par voie intraveineuse à la dose de 0,3 μg / kg dans 50 ml de solution de chlorure de sodium isotonique en 15-30 minutes. La desmopressine est indiquée pour les interventions chirurgicales non extensives et pour effectuer des opérations chez les femmes porteuses. En cas d'hémophilie grave, un traitement par des concentrés de facteur VIII / IX est requis.

Il est connu que l'un des facteurs ME, entré ci-dessus pour 1 kg de poids du patient, augmente l'activité du facteur VIII dans le plasma à 2% d'hémophilie GPI A et le facteur IX de 1% dans l'hémophilie B. La dose de facteur VIII / IX est déterminée par les formules:

• Dose à l'enfant jusqu'à un an = poids corporel x niveau de facteur désiré (%);
• La dose à l'enfant après l'année = poids corporel x le niveau désiré du facteur (%) x0,5.

Les doses recommandées des facteurs VIII / IX dans des cas spécifiques sont différentes. Tout le SFC est injecté par voie intraveineuse.

Au stade initial de l'hémarthrose aiguë, le SFC est administré à raison de 10 UI / kg, au dernier stade - 20 UI / kg avec une administration répétée toutes les 12 heures, le niveau souhaité du facteur étant de 30-40%.

La piqûre suce

Indication pour la ponction de l'articulation: hémarthrose primaire; syndrome douloureux dû à une hémarthrose massive; hémarthrose récurrente; exacerbation de la synovite chronique.

Dans la cavité articulaire après l'aspiration du sang, l'hydrocortisone (hydrocortisone hémisuccinate) est administré 50-100 mg tous les deux jours, et pour un traitement prolongé - bétaméthasone (diprospane).

En présence de symptômes de synovite chronique dans la phase aiguë et une série de crevaisons récurrentes de suggestions 1-3 fois par semaine jusqu'à ce que le soulagement complet de l'inflammation au milieu de traitement hémostatique quotidienne (seulement 4-6 crevaisons).

En l'absence d'effet suffisant ou d'impossibilité d'un traitement adéquat, une synovectomie (radioisotope, arthroscopique ou ouverte) est indiquée. 1-2 jours après l'opération, les patients sont prescrits physiothérapie et un cours de traitement hémostatique préventif pour 3-6 mC

Traitement des hémorragies du muscle ilio-lombaire

Le SFC est administré à une dose de 30 à 40 UI / kg toutes les 8 à 12 heures pendant 2 à 3 jours dans des conditions d'alitement et de restriction de l'activité physique.

Traitement pour saignement nasal

Lorsque des saignements de nez SCF sont introduits à raison de 10-20 UI / kg toutes les 8-12 heures avec arrosage simultané de la muqueuse nasale karbazohromom (adroksonom) de transaminom, etamzilat (Dicynonum), 5% d'acide aminokapronovoi et de la thrombine.

Traitement pour saignement des muqueuses de la bouche

Un tel saignement est de nature durable. Au site de la lésion, un caillot détaché est souvent formé, ce qui empêche les bords de la plaie de se rejoindre. Après l'administration de CFS, à partir du calcul de 20-40 UI / kg toutes les 8-12 heures, vous devez enlever le caillot et assurer la connexion des bords de la plaie. Agents antifibrinolytiques: acide aminocaproïque, transamin. La colle de fibrine et les aliments congelés réfrigérés contribuent à l'hémostase locale.

Assainissement oral

Avant le traitement de la dent cariée, une seule injection intraveineuse de concentrés de facteur ou, dans l'hémophilie A, le facteur VIII de coagulation (cryoprécipité) est suffisant. De 72-96 heures avant et après la procédure prescrite acide aminocaproïque: 5% des enfants aminokagfonovuyu acide par voie intraveineuse à une dose de 100 mg / kg par perfusion, les adultes - vers l'intérieur à 4-6 g / jour d'acide aminokapronovoi 4 heures. Le traitement hémostatique est commencé avant l'opération et dure 2 à 3 jours après. Le médicament est administré à raison de 10-15 UI / kg pour l'extraction des incisives et de 20 UI / kg lorsque les grosses molaires sont retirées. De plus, des agents antifibrinolytiques locaux et systémiques, de la colle de fibrine, sont utilisés. Recommandez un régime d'épargne rigoureux et une boisson froide.

Traitement pour saignement rénal

L'exposition hémostatique est réalisée avant l'arrêt de la macrohématurie à la dose de 40 UI / kg par administration. Le niveau souhaité du facteur est de 40%. En outre, un court traitement par prednisolone est administré par voie orale à la dose de 1 mg / kg par jour, suivie d'une élimination rapide.

L'utilisation de l'acide aminocaproïque chez les patients présentant un saignement rénal est contre-indiquée en relation avec le risque de thrombose des glomérules rénaux.

Saignement gastro-intestinal

Saignement gastro-intestinal montre un examen endoscopique pour déterminer la cause et la source de saignement. Le niveau souhaité du facteur est de 60-80%. Il est nécessaire d'utiliser activement les inhibiteurs de la fibrinolyse, ainsi que le traitement, commun dans les maladies érosives et ulcéreuses de l'estomac et des intestins.

Saignements menaçant le pronostic vital, y compris des saignements dans le cerveau, et des interventions chirurgicales importantes nécessitent la mise en place de la SFC à raison de 50-100 UI / kg 1-2 fois par jour pour le soulagement des symptômes de saignement et le traitement d'entretien ultérieur avec des doses plus faibles pour la cicatrisation des plaies. La perfusion continue de CFS à une dose de 2 UI / kg par heure assure que leur niveau constant n'est pas inférieur à 50% de la norme. De plus, l'utilisation d'inhibiteurs de la fibrinolyse est indiquée. D'autres effets hémostatiques sont effectués selon le schéma du traitement préventif pendant 6 mois.

En l'absence de CFS, le facteur VIII de coagulation sanguine (cryoprécipité), FFP et CNR (contenant le facteur IX) est utilisé.

L'activité moyenne d'une dose du facteur VIII de coagulation (cryoprécipité) est de 75 UI. Le médicament maintient le niveau de facteur VIII dans la gamme de 20-40%, ce qui est suffisant pour les interventions chirurgicales. Entrez lentement, par voie intraveineuse, dans une dose de 30-40 unités / kg après 8,12, 24 heures, selon le niveau désiré et le type de saignement. 1 unité / kg de la drogue augmente le niveau de facteur de 1%.

S'il n'est pas possible de traiter les patients atteints d'hémophilie En concentré de facteur IX, utiliser KNP à un taux de 20-30 ml / kg par jour en 2 doses pour stabiliser la maladie, et en son absence - FFP. La dose B1 de FFP / CNR contient en moyenne 50 à 100 UI de facteur IX. Entrez FFP / CNR à partir du calcul de 1 dose par 10 kg de poids du patient.

Restrictions objectives sur l'utilisation du facteur VIII de coagulation (cryoprécipité), FFP et CNR:

• non-standardisation et effet hémostatique mineur (plomb de l'enfance à l'arthropathie avec des mouvements limités, et plus tard ~ au handicap précoce);
• faible purification des préparations et absence d'inactivation antivirale (par conséquent, 50 à 60% des patients hémophiles ont des marqueurs positifs de l'hépatite C, 7% des porteurs permanents du virus de l'hépatite B;
• fréquence élevée de réactions allergiques et transfusionnelles;
• la menace de la surcharge de circulation sanguine due à l'introduction de grands volumes de ces fonds avec la concentration minimum de facteurs de coagulation dans eux;
• immunosuppression;
• mauvaise qualité de vie des patients.

Forme inhibitrice de l'hémophilie

L'apparition d'inhibiteurs anticoagulants circulants chez les patients atteints d'hémophilie, appartenant à la classe des immunoglobulines G, complique l'évolution de la maladie. La fréquence de la forme inhibitrice de l'hémophilie varie de 7 à 12%, et dans l'hémophilie très sévère - jusqu'à 35%. L'inhibiteur apparaît souvent chez les enfants de 7 à 10 ans, mais peut être détecté à tout âge. L'apparition d'un inhibiteur des facteurs VIII / IX aggrave le pronostic de la maladie: saignement devient abondant, combiné, arthropathie sévère, entraînant une invalidité précoce. La durée de la circulation des inhibiteurs varie de plusieurs mois à plusieurs années. La détermination d'un inhibiteur possible est obligatoire pour chaque patient, à la fois avant le début du traitement et dans son processus, en particulier en l'absence de l'effet de l'effet de substitution.

La présence d'un inhibiteur dans le sang est confirmée par le test de Bethesda. La valeur de mesure est l'unité de Bethesda (BE). Plus la concentration de l'inhibiteur dans le sang est grande, plus le nombre d'unités Bethesda (ou le titre de Bethesda) est élevé. Faible est considéré comme le titre d'inhibiteur de moins de 10 unités / ml, la moyenne - de 10 à 50 unités / ml, haute - plus de 50 unités / ml.

Traitement des patients atteints de formes inhibitrices de l'hémophilie I

L'augmentation de l'efficacité du traitement des patients ayant un faible titre d'inhibiteur permet d'obtenir de fortes doses de concentrés de facteur. La dose est choisie de manière empirique pour neutraliser complètement l'inhibiteur, puis maintenir la concentration de facteur VIII dans le sang du patient à un niveau donné pendant la période requise.

Lorsque le saignement, la vie en danger, ou la nécessité d'une intervention chirurgicale, généralement utilisé la coagulation du facteur VIII porcin (Hyate-O), des médicaments complexes prothrombine activés: complexe coagulant antiingibitorny (Feiba Tim 4 Immuno) et (Autoplex), eptakog alpha [activée] ( NovoSeven). Facteur de coagulation du sang porcin utilisé dans les inhibiteurs de titre élevé dans le sang (10 à 50 BE et ci-dessus). Dans 40% des patients après 1-2 semaines de traitement semble inhibiteur du facteur VIII porcin. Le traitement a commencé avec une dose de 100 UI / kg (2-3 fois par jour pendant 5-7 jours), qui a augmenté si nécessaire. Pour la prévention des réactions allergiques et thrombocytopénie nécessaires hydrocortisone prémédication.

Les concentrés du complexe prothrombinique (CPC) et les concentrés activés du complexe prothrombinique (aKPK) fournissent l'hémostase sans passer par l'action du facteur VIII / IX. Ils comprennent les facteurs VII et X sous une forme activée, ce qui augmente considérablement l'efficacité du traitement. Le complexe coagulant anti-inhibiteur (Feiba Tim 4 Immuno) est administré à une dose de 40-50 UI / kg (la dose unique maximale est de 100 unités / kg) toutes les 8-12 heures.

Eptakog alpha [activé] (NovoSeven) forme un complexe avec le facteur tissulaire et active les facteurs IX et X. Le médicament est administré toutes les 2 heures. Des doses de 50 ug / kg (au moins 10 titre d'inhibiteur BE / ml) et 100 mg / kg (avec un titre 10-50 VE / ml) à 200 mcg / kg (à un titre supérieur à 100 VE / ml). En association avec celui-ci, comme avec le complexe coagulant anti-inhibiteur (Feiba Tim 4 Immuno), des agents antifibrinolytiques sont prescrits. Doses excédentaires coagulant antiingibitornogo complexe (Feiba Tim 4 Immuno) et eptakoga alpha [activé] (NovoSeven) conduit à des réactions secondaires thrombotiques.

Dans le traitement complexe des formes inhibitrices de l'hémophilie, l'utilisation de la plasmaphérèse est possible. Après l'élimination de l'inhibiteur, le patient reçoit 10 000 à 15 000 ME du concentré de facteur VIII de coagulation. Appliquer différents types d'immunosuppression: corticostéroïdes, immunosuppresseurs.

Développement de la tolérance immunologique selon le protocole de Bonn

La première période est administré le facteur de coagulation sanguine VIII de 100 UI / kg et complexe coagulant antiingibitorny (Feiba Tim 4 Immuno) à 40-60 UI / kg deux fois par jour tous les jours afin de réduire l'inhibiteur et une EE / ml.

Dans la deuxième période, le facteur de coagulation du sang VIII est administré à 150 UI / kg 2 fois par jour jusqu'à ce que l'inhibiteur disparaisse complètement. À l'avenir, la plupart des patients reviennent en traitement préventif.

Traitement à haute dose selon le protocole de Malmö

Le traitement est prescrit chez les patients ayant un titre d'inhibiteur supérieur à 10 VE / kg. Carry absorption extracorporelle des anticorps avec l'administration simultanée de cyclophosphamide (cyclophosphamide) (12-15 mg / kg i.v. Dans les deux premiers jours, suivis de 2-3 mg / kg administrée par voie orale à 3 jours 10). La dose initiale du facteur VIII de coagulation est calculée de manière à neutraliser complètement l'inhibiteur restant dans la circulation et à augmenter le taux du facteur de coagulation VIII de plus de 40%. Ensuite, le facteur de coagulation du sang VIII est injecté à nouveau, 2-3 fois par jour, de sorte que son niveau dans le sang est maintenu dans les 30-80%. De plus, immédiatement après la première application de la coagulation sanguine du facteur VIII, un patient est administré par voie intraveineuse d'immunoglobuline humaine normale G dans une dose de 2,5-5 g au cours du premier jour ou 0,4 g / kg par jour pendant 5 jours.

Le traitement avec l'utilisation de doses intermédiaires de préparations de facteur VIII comprend leur administration quotidienne à une dose de 50 UI / kg.

L'utilisation de faibles doses du facteur de coagulation facteur VIII présuppose l'administration primaire de celui-ci à une dose élevée pour neutraliser l'inhibiteur. En outre, le facteur est administré à 25 UI / kg toutes les 12 heures pendant 1-2 semaines par jour, puis - tous les deux jours. Le protocole est utilisé pour les hémorragies potentiellement mortelles et pour les interventions chirurgicales.

Complications du traitement de substitution

L'apparition d'un inhibiteur des facteurs déficients dans le sang, le développement de la thrombocytopénie, l'anémie hémolytique et le syndrome rhumatoïde secondaire. En outre, les complications comprennent l'infection par le virus de l'hépatite B et C. VIH, le parvavirus B 19 et le cytomégalovirus.

Recommandations pratiques pour les patients hémophiles

• Les patients et les membres de leur famille devraient recevoir des soins médicaux spécialisés dans les centres de traitement de l'hémophilie, où l'on leur enseigne les techniques d'injection intraveineuse et les bases du traitement de substitution.
• L'éducation des enfants est ordinaire, différente seulement dans la mesure où dès le plus jeune âge vous devez éviter les blessures (pour couvrir le lit avec des coussins, ne donnez pas de jouets avec des angles vifs, etc.).
• Il est possible de pratiquer uniquement des sports sans contact, par exemple, la natation.
• Diriger régulièrement l'assainissement préventif des dents.
• Les patients sont vaccinés contre l'hépatite virale B et A.
• Les interventions chirurgicales, l'extraction dentaire, les vaccinations préventives et les injections intramusculaires ne sont effectuées qu'après un traitement de substitution adéquat.
• Les AINS peuvent être utilisés selon des indications strictes, seulement en présence d'arthropathie hémophilique et d'exacerbation de la synovite chronique. Il est nécessaire d'éviter l'utilisation de désagrégants et d'anticoagulants.
• Avant la chirurgie et lorsque le traitement est inefficace, les patients sont dépistés pour la présence d'un inhibiteur des facteurs VIII ou IX.
• Deux fois par an, les patients sont identifiés par des marqueurs de l'hépatite virale B et C et du VIH et font également un test sanguin biochimique avec une étude des échantillons de foie.
• Une fois par an, les patients subissaient un examen médical.
• Le handicap de l'enfance est formalisé.

Le besoin estimé d'un patient atteint d'hémophilie dans le facteur déficitaire de la coagulation sanguine par an est considéré comme égal à 30 000 ME. Il est également possible de calculer le besoin de préparations antihémophiliques selon la population: 2 ME par habitant par an ou 8 500 doses de facteur VIII (cryoprécipité) par million d'habitants par an.

Les complications de la thérapie hémostatique et leur prévention de l'hémophilie. Les patients atteints d'hémophilie grave multiples perfusions de concentrés de facteur VIII peut être produit un anticorps neutralisant (détecté dans 10 à 20% des cas), se manifeste par la faible activité du facteur VIII dans le sang, en dépit de sa grande substitution de la dose. Des facteurs inhibiteurs similaires peuvent être produits contre le facteur de coagulation IX dans l'hémophilie B. Sévère

La présence d'inhibiteurs doit être supposée chez les patients chez qui le traitement de substitution ne produit pas d'effet hémostatique et le taux de facteur injecté dans le sang reste faible. Le titre d'inhibiteur dans le sang est indirectement déterminé sur la base que 1 unité / kg d'inhibiteur neutralise le facteur de coagulation de 1%. Le diagnostic de la forme inhibitrice de l'hémophilie est confirmé en l'absence de raccourcissement du temps de recalcification du plasma du patient dans lequel le plasma d'une personne en bonne santé a été ajouté.

Pour la prévention des formes inhibitrices de l'hémophilie, divers schémas thérapeutiques sont utilisés: traitement à haute dose avec des concentrés de facteur VIII en combinaison avec immunosuppression, utilisation de doses moyennes ou faibles.

Le risque d'infection avec un patient atteint d'hépatite B ou de VIH. Les plus sûrs sont les concentrés de facteur VIII recombinants monoclonaux purifiés; Le plus dangereux est le cryoprécipité, qui est préparé à partir d'un mélange de centaines de donneurs de plasma (jusqu'à 2000). Les symptômes suivants sont caractéristiques du SIDA chez les enfants: hépatosplénomégalie, lymphadénopathie, retard du poids corporel, fièvre; pneumonie interstitielle inexpliquée; infections bactériennes persistantes (otite moyenne, méningite, septicémie); pneumocystis, moins souvent infection à cytomégalovirus, toxoplasmose, candidose; symptômes neurologiques progressifs inexpliqués; thrombocytopénie auto-immune, neutropénie, anémie.

Complications immunocomplexes et auto-immunes. Une polyarthrite rhumatoïde, une glomérulonéphrite, une dose amyloïde et d'autres agents pathogènes peuvent se développer à la suite d'un traitement substitutif à long terme par des médicaments antihémophiliques.

Complications iso-immunes. Le risque d'hémolyse survient lorsque l'hémophilie avec des patients A (P), B (III), AB (IV) est injectée avec des caillots sanguins de cryoprécipité obtenus à partir du plasma de centaines de donneurs.

Indications d'hospitalisation urgente: saignement de la cavité buccale (morsure de la langue, déchirure du frein, extraction de la dent); des hématomes dans la tête, le cou et la cavité buccale; maux de tête associés à un traumatisme et augmentation de la dynamique; grands hématomes du genou et autres grosses articulations; suspicion d'hématome rétropéritonéal; saignement gastro-intestinal.

Prévention des hémorragies chez les patients atteints d'hémophilie: réalisation en temps opportun d'un traitement hémostatique de remplacement adéquat; la prévention des blessures tout en fournissant un effort physique suffisant; la prévention des maladies infectieuses; administration de médicaments par voie orale ou intraveineuse; les injections intramusculaires sont exclues (des injections sous-cutanées allant jusqu'à 2 ml sont autorisées); introduction de gamma globuline sous la protection de globuline antihémophilique; exclusion de l'acide acétylsalicylique; le remplacer par du paracétamol; désinfection des dents et renforcement des gencives.

Le pronostic pour l'hémophilie est défavorable en cas de saignement rachidien ou rénal avec un blocage des voies urinaires et le développement de l'insuffisance rénale aiguë, et douteuse - avec hémorragie dans le cerveau.

Le volume de réhabilitation: une alimentation à part entière, vitaminée; un régime avec une restriction justifiée de l'effort physique; la prévention des blessures; exemption des leçons de l'éducation physique et du travail; l'assainissement des foyers d'infection chronique et l'assainissement rapide des dents; l'exclusion des vaccinations et l'ingestion d'acide acétylsalicylique; avec hémarthrose - traitement chirurgical et physiothérapeutique; entraînement physique thérapeutique, massage et toutes sortes de rééducation de matériel; enseigner aux parents les méthodes d'administration intraveineuse d'urgence des médicaments hémostatiques dans les cas de traumatisme et de syndrome hémorragique précoce; traitement de sanatorium; optimisation de la qualité de vie, psychothérapie familiale et orientation professionnelle.

Observation du dispensaire Il est réalisé conjointement par l'hématologue du centre spécialisé et le pédiatre de district. L'enfant est libéré des vaccinations et de l'éducation physique à l'école en raison du risque de blessure. En même temps, l'effort physique pour un patient atteint d'hémophilie est montré, car cela augmente le taux de facteur VIII. La nutrition d'un enfant malade ne diffère pas de celle des enfants en bonne santé. Des herbes médicinales, des bouillons d'origan et des laitues d'intoxication (lagohilus) sont montrés. Pour le rhume, vous ne devez pas prescrire d'aspirine ou d'indométhacine (l'acétomifène est préférable). Les banques sont contre-indiquées, car elles peuvent provoquer l'apparition d'hémorragies pulmonaires.

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