Chimiothérapie et immunothérapie adjuvantes pour le cancer de la vessie

Traitement du cancer de la vessie (stades Ta, T1, Cis)

Chimiothérapie et immunothérapie adjuvantes

Bien que la TUR radicale permette généralement l'élimination complète des tumeurs superficielles de la vessie, celles-ci récidivent néanmoins souvent (dans 30 à 80 % des cas) et, chez certains patients, la maladie progresse.

Sur la base des résultats de 24 études randomisées portant sur 4 863 patients atteints de tumeurs superficielles de la vessie, l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer de la vessie a développé en 2007 une méthode d'évaluation prospective du risque de récidive et de progression tumorale. Cette méthode repose sur un système en 6 points permettant d'évaluer plusieurs facteurs de risque: nombre de tumeurs, taille tumorale maximale, antécédents de récidive, stade de la maladie, présence de CIS et degré de différenciation tumorale. La somme de ces points détermine le risque de récidive ou de progression de la maladie en %.

Système de calcul des facteurs de risque de récidive et de progression des tumeurs superficielles de la vessie

Facteur de risque	Récurrence	Progression
Nombre de tumeurs
Le seul	0	0
De 2 à 7	3	3
28	B	3
Diamètre de la tumeur
<3 cm	0	0
23 cm	3	3
Récidive déjà constatée
Rechute primaire	0	0
Moins d'une rechute par an	2	2
Plus d'une rechute par an	4	2
Stade de la maladie
Oui	0	0
T1	1	4
CIS
Non	0	0
Manger	1	6
Degré de différenciation
G1	0	0
G2	1	0
G3	2	5
Total des points	0-17	0-23

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Groupes de tumeurs superficielles de la vessie selon les facteurs de risque

• Tumeurs à faible risque:
  • les seuls;
  • Que;
  • hautement différencié;
  • taille <3 cm.
• Tumeurs à haut risque:
  • T1;
  • peu différencié;
  • multiple;
  • très récurrent;
  • CEI.
• Tumeurs à risque intermédiaire:
  • Ta-T1;
  • modérément différencié;
  • multiple;
  • taille >3 cm.

D'après les données ci-dessus, il apparaît clairement qu'une chimiothérapie ou une immunothérapie adjuvante est nécessaire après une TUR de la vessie chez presque tous les patients atteints d'un cancer superficiel.

Les objectifs et les mécanismes hypothétiques de la chimiothérapie et de l’immunothérapie locales sont d’empêcher l’implantation de cellules cancéreuses tôt après la TUR, de réduire la possibilité de récidive ou de progression de la maladie et d’ablation du tissu tumoral résiduel s’il n’est pas complètement retiré (« hémiréaction »).

Chimiothérapie intravésicale

Il existe deux schémas de chimiothérapie intravésicale après une RTU de la vessie pour cancer superficiel: une instillation unique dans les premiers stades après la chirurgie (dans les 24 premières heures) et une administration multiple adjuvante du médicament de chimiothérapie.

Instillation unique dans les premiers stades après la chirurgie

La mitomycine, l'épirubicine et la doxorubicine sont utilisées avec un succès équivalent en chimiothérapie intravésicale. L'administration intravésicale des médicaments chimiothérapeutiques s'effectue à l'aide d'une sonde urétrale. Le médicament est dilué dans 30 à 50 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 % (ou d'eau distillée) et injecté dans la vessie pendant 1 à 2 heures. Les doses habituelles de mitomycine sont de 20 à 40 mg, celles d'épirubicine de 50 à 80 mg et celles de doxorubicine de 50 mg. Afin d'éviter la dilution du médicament dans l'urine, les patients limitent fortement leur consommation de liquide le jour de l'instillation. Pour un meilleur contact du médicament chimiothérapeutique avec la muqueuse vésicale, il est recommandé de changer fréquemment de position avant d'uriner.

Lors de l'utilisation de la mitomycine, il convient de prendre en compte le risque de réaction allergique avec rougeur de la peau des paumes et des parties génitales (chez 6 % des patients), facilement prévenue par un lavage soigneux des mains et des parties génitales immédiatement après la première miction suivant l'instillation du médicament. L'extravasation du médicament entraîne généralement de graves complications locales, voire systémiques. Par conséquent, une instillation précoce (dans les 24 heures suivant la résection vésicale) est contre-indiquée en cas de suspicion de perforation extra- ou intrapéritonéale de la vessie, généralement associée à une résection vésicale agressive.

En raison du risque de propagation systémique (hématogène), la chimiothérapie locale et l'immunothérapie sont également contre-indiquées en cas de macrohématurie. Une seule instillation de chimiothérapie réduit le risque de récidive de 40 à 50 %, raison pour laquelle elle est pratiquée chez la quasi-totalité des patients. Une seule administration ultérieure de chimiothérapie divise par deux l'efficacité de la méthode.

La réduction du taux de récidive se produit en deux ans, ce qui est particulièrement important chez les patients à faible risque oncologique, pour lesquels une seule pose est devenue la principale méthode de métaphylaxie. Cependant, une seule pose est insuffisante chez les patients à risque oncologique moyen, et surtout élevé. En raison de la forte probabilité de récidive et de progression de la maladie, ces patients nécessitent une chimiothérapie ou une immunothérapie adjuvante supplémentaire.

Administration de chimiothérapie multiple adjuvante

Le traitement du cancer de la vessie implique l'administration intravésicale répétée des mêmes agents de chimiothérapie. La chimiothérapie est efficace pour réduire le risque de récidive, mais insuffisante pour prévenir la progression tumorale. Les données sur la durée et la fréquence optimales de la chimiothérapie intravésicale sont controversées. Selon un essai randomisé,

Selon l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer de la vessie, une instillation mensuelle pendant 12 mois n'a pas amélioré les résultats du traitement par rapport à une instillation de 6 mois, à condition que la première instillation soit réalisée immédiatement après la RTU. Selon d'autres essais randomisés, le taux de récidive après un traitement d'un an (19 instillations) était inférieur à celui d'un traitement de 3 mois (9 instillations) d'épirubicine.

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Immunothérapie intravésicale

Chez les patients atteints d'un cancer superficiel de la vessie présentant un risque élevé de récidive et de progression, la méthode de métaphylaxie la plus efficace est l'immunothérapie intravésicale par le vaccin BCG. Son administration induit une réponse immunitaire marquée: des cytokines (interféron Y, interleukine-2, etc.) sont exprimées dans l'urine et la paroi vésicale. Les facteurs d'immunité cellulaire sont stimulés. Cette réponse immunitaire active les mécanismes cytotoxiques, qui constituent la base de l'efficacité du BCG dans la prévention des récidives et de la progression de la maladie.

Le vaccin BCG est composé de mycobactéries affaiblies. Développé comme vaccin contre la tuberculose, il possède également une activité antitumorale. Le vaccin BCG se présente sous forme de poudre lyophilisée, conservée congelée. Il est produit par différentes entreprises, mais tous les fabricants utilisent une culture de mycobactéries obtenue à l'Institut Pasteur en France.

Le vaccin BCG est dilué dans 50 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 % et injecté immédiatement dans la vessie par une sonde urétrale sous l'effet de la gravité. Le traitement adjuvant du cancer de la vessie débute 2 à 4 semaines après la réépithélialisation vésicale (temps nécessaire à la réépithélialisation) afin de réduire le risque de dissémination hématogène de bactéries vivantes. En cas de cathétérisme traumatique, l'instillation est reportée de plusieurs jours. Après l'instillation, le patient ne doit pas uriner pendant 2 heures; il est nécessaire de changer fréquemment de position pour une interaction complète du médicament avec la muqueuse vésicale (tourner d'un côté à l'autre). Le jour de l'instillation, l'apport hydrique et les diurétiques doivent être interrompus afin de réduire la dilution du médicament dans les urines.

Les patients doivent être avertis de la nécessité de se laver les toilettes après avoir uriné, bien que le risque de contamination domestique soit considéré comme hypothétique. Malgré les avantages du BCG par rapport à la chimiothérapie adjuvante, il est généralement admis que l'immunothérapie n'est recommandée que chez les patients présentant un risque oncologique élevé. Cela est dû au risque de développer diverses complications, notamment graves (cystite, fièvre, prostatite, orchite, hépatite, septicémie, voire décès). L'apparition de complications entraîne souvent l'arrêt du traitement adjuvant. C'est pourquoi son administration aux patients présentant un faible risque oncologique n'est pas justifiée.

Les principales indications pour la prescription du vaccin BCG:

• CEI;
• présence de tissu tumoral résiduel après TUR;
• métaphylaxie de la récidive tumorale chez les patients à haut risque oncologique.

Une grande importance est accordée à l’utilisation du vaccin BCG chez les patients présentant un risque élevé de progression de la maladie, car il a été prouvé que seul ce médicament peut réduire le risque ou retarder la progression tumorale.

Contre-indications absolues au traitement par BCG:

• immunodéficience (par exemple, due à la prise de cytostatiques);
• immédiatement après la TUR;
• macrohématurie (risque de généralisation hématogène de l’infection, de septicémie et de décès);
• cathétérisme traumatique.

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Contre-indications relatives au traitement par BCG:

• infection des voies urinaires;
• maladies du foie qui empêchent l’utilisation de l’isoniazide en cas de septicémie tuberculeuse;
• antécédents de tuberculose;
• maladies concomitantes graves.

Le schéma thérapeutique adjuvant classique par BCG a été développé empiriquement par Morales il y a plus de 30 ans (instillations hebdomadaires pendant 6 semaines). Cependant, il a été établi ultérieurement qu'un traitement de 6 semaines était insuffisant. Il existe plusieurs variantes de ce schéma: de 10 instillations pendant 18 semaines à 30 instillations pendant 3 ans. Bien qu'un schéma thérapeutique optimal et généralement accepté par tous n'ait pas encore été développé, la plupart des experts s'accordent à dire que, s'il est bien toléré, la durée du traitement devrait
être d'au moins un an (après la première cure de 6 semaines, des cures de 3 semaines sont administrées après 3, 6 et 12 mois).

Recommandations pour la chimiothérapie intravésicale ou la thérapie par BCG

• En cas de risque faible ou modéré de récidive et de risque très faible de progression, il est nécessaire de réaliser une seule instillation de la préparation chimique.
• En cas de risque faible ou modéré de progression, quel que soit le degré de risque de rechute, après une administration unique du médicament de chimiothérapie, une chimiothérapie intravésicale adjuvante d'entretien (6 à 12 mois) ou une immunothérapie (BCG pendant 1 an) est nécessaire.
• En cas de risque élevé de progression, une immunothérapie intravésicale (BCG pendant au moins 1 an) ou une cystectomie radicale immédiate sont indiquées.
• Lors du choix de l’une ou l’autre thérapie, il est nécessaire d’évaluer les complications possibles.

Traitement du cancer de la vessie (stades T2, T3, T4)

Traitement du cancer de la vessie (stades T2, T3, T4) - chimiothérapie systémique du cancer de la vessie.

Environ 15 % des patients diagnostiqués d'un cancer de la vessie présentent également des métastases régionales ou à distance, et près de la moitié développent des métastases après une cystectomie radicale ou une radiothérapie. Sans traitement complémentaire, ces patients ont un faible taux de survie.

Le principal agent chimiothérapeutique utilisé en chimiothérapie systémique est le cisplatine, mais en monothérapie, les résultats du traitement sont significativement inférieurs à ceux obtenus en association avec le méthotrexate, la vinolastine et la doxorubicine (MVAC). Cependant, le traitement du cancer de la vessie par MVAC s'accompagne d'une toxicité sévère (mortalité sous traitement: 3 à 4 %).

Ces dernières années, l’utilisation d’un nouveau médicament de chimiothérapie, la gemcitabine, en association avec le cisplatine a été proposée, ce qui a permis d’obtenir des résultats similaires au MVAC avec une toxicité nettement moindre.

La chimiothérapie combinée est partiellement ou totalement efficace chez 40 à 70 % des patients, ce qui a servi de base à son utilisation en association avec une cystectomie ou une radiothérapie en thérapie néoadjuvante ou adjuvante.

La chimiothérapie d'association néoadjuvante est indiquée chez les patients de stade T2-T4a avant une cystectomie radicale ou une radiothérapie. Elle vise à traiter le cancer de la vessie et d'éventuelles micrométastases, réduisant ainsi le risque de récidive. Chez certains patients, elle vise également à préserver la vessie. Les patients la tolèrent mieux avant le traitement principal (cystectomie ou radiothérapie), mais des études randomisées ont montré son efficacité négligeable, voire inexistante. Chez certains patients (petite tumeur, absence d'hydronéphrose, structure tumorale papillaire, possibilité d'exérèse visuelle complète de la tumeur par RTU), la chimiothérapie adjuvante associée à la radiothérapie a permis d'éviter la cystectomie dans 40 % des cas. Cependant, des études randomisées sont nécessaires pour une telle recommandation.

Chimiothérapie systémique adjuvante

Ses différents schémas thérapeutiques (schéma MVAC standard, les mêmes médicaments à fortes doses, gemcitabine en association avec le cisplatine) sont à l'étude dans un essai randomisé de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer de la vessie, ce qui ne permet pas encore de recommander l'une de ses options.

Le protocole MVAC pour les métastases n'a été efficace que chez plus de 15 à 20 % des patients (allongement de la vie de seulement 13 mois). Les résultats étaient meilleurs chez les patients présentant des métastases ganglionnaires régionales que chez ceux présentant des métastases à distance. Lorsque l'association MVAC s'est avérée inefficace, une efficacité élevée a été constatée en remplaçant le protocole par la gemcitabine et le paclitaxel. En traitement primaire, de bons résultats ont été obtenus avec l'association cisplatine, gemcitabine et paclitaxel.

En conclusion, il convient de noter que la chimiothérapie systémique n'est pas indiquée dans le cancer invasif de la vessie sans métastases. Les indications optimales de son utilisation ne pourront être déterminées qu'après la réalisation d'essais randomisés.

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