Sertican

Certican a un effet immunosuppresseur. Son principe actif est l'évérolimus, un inhibiteur de l'activité du signal prolifératif.

L'évérolimus possède une activité immunosuppressive, ralentissant la prolifération des lymphocytes T, activée par les antigènes, et, parallèlement, l'expansion clonale, qui se développe sous l'influence de lymphocytes T IL-2 spécifiques (par exemple, IL-15 et IL-2). Cette substance ralentit le mouvement du signal à l'intérieur des cellules, ce qui provoque normalement la prolifération cellulaire, qui se développe lors de la synthèse de facteurs de croissance par ces lymphocytes T dotés de terminaisons appropriées. Lorsque ce signal est bloqué par l'évérolimus, la division cellulaire s'arrête au stade G1 du cycle cellulaire.

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Les indications Serticana

Il est utilisé pour prévenir un éventuel rejet d'un cœur ou d'un rein transplanté chez les personnes présentant un risque immunologique modéré ou faible qui suivent un traitement immunosuppresseur de base à base de microémulsion de cyclosporine et de GCS.

Formulaire de décharge

Le composant est disponible en comprimés de 0,25, 0,5 et 0,75 mg, ou 10 comprimés de 1 mg, conditionnés en plaquettes alvéolées. En boîte: 5, 6, 10 ou 25 plaquettes.

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Pharmacodynamique

Au niveau moléculaire, l'évérolimus forme une liaison avec une protéine cytoplasmique (FKBP-12). L'évérolimus ralentit la phosphorylation de la kinase p70 S6 stimulée par le facteur de croissance. Ce processus étant sous le contrôle de l'élément FRAP (appelé m-TOR), cette information suggère que la liaison évérolimus-FKBP-12 est synthétisée avec l'élément FRAP.

Le composant FRAP est une protéine régulatrice clé qui contrôle la croissance, la prolifération et le métabolisme cellulaires; sa perturbation pourrait expliquer l'arrêt du cycle cellulaire induit par l'évérolimus. Ceci suggère que l'évérolimus a un mode d'action différent de celui de la cyclosporine. Dans les modèles précliniques d'allogreffe, l'évérolimus s'est avéré plus efficace en association avec la cyclosporine que l'un ou l'autre seul.

L'évérolimus ne se limite pas à l'activité des lymphocytes T. Il inhibe la prolifération cellulaire stimulée par les facteurs de croissance, qu'elles soient hématopoïétiques ou non (par exemple, les cellules musculaires lisses). La prolifération des cellules musculaires lisses intravasculaires, stimulée par les facteurs de croissance, déclenchée par une lésion des cellules endothéliales et conduisant à la formation de néointima, est un élément clé de la pathogenèse du rejet chronique.

Des tests expérimentaux ont révélé un ralentissement de la formation de néointima chez les rats ayant subi une allotransplantation aortique.

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Pharmacocinétique

Absorption.

Après administration orale, la Cmax est observée après 1 à 2 heures. Chez les personnes transplantées, les valeurs sanguines d'évérolimus sont proportionnelles à la dose, dans l'intervalle posologique de 0,25 à 15 mg. Compte tenu de l'ASC, la biodisponibilité relative des comprimés dispersibles par rapport aux comprimés conventionnels est de 90 %.

Les valeurs de Cmax et d'ASC du médicament ont diminué respectivement de 60 % et 16 % lorsque le médicament était pris avec des aliments très gras. Afin de minimiser la variabilité de ces paramètres, il est recommandé d'utiliser Certican avec ou sans nourriture.

Processus de distribution.

Le rapport entre les valeurs sanguines et plasmatiques de l'évérolimus est compris entre 17 et 73 % et est déterminé par des valeurs comprises entre 5 et 5 000 ng/mL.

Chez les volontaires et les personnes présentant une insuffisance hépatique modérée, la synthèse des protéines plasmatiques est d'environ 74 %. Le VSS final chez les receveurs de transplantation rénale subissant des interventions d'entretien est de 342 ± 107 l.

Processus d'échange.

L'évérolimus est un substrat du CYP3A4, un composant de la glycoprotéine P. Les principales voies métaboliques sont la monohydroxylation et l'O-désalkylation. Les principales unités métaboliques (au nombre de deux) se forment lors de l'hydrolyse de la lactone cyclique. Elles n'ont pas d'effet immunosuppresseur notable. L'évérolimus est principalement présent dans le système circulatoire.

Excrétion.

Lorsqu'une dose unique d'évérolimus radiomarqué a été administrée à des receveurs de greffe recevant de la cyclosporine, la majeure partie de la radioactivité (80 %) a été retrouvée dans les fèces, et seulement 5 % a été excrétée dans les urines. Aucun élément inchangé n'a été détecté ni dans les urines ni dans les fèces.

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Dosage et administration

Le médicament est utilisé par voie orale, soit constamment avec de la nourriture, soit constamment sans elle.

Au début, les personnes transplantées d'un rein ou d'un cœur doivent prendre 0,75 mg du médicament deux fois par jour. Il est conseillé de commencer le traitement dès que possible après la transplantation. La posologie quotidienne est toujours divisée en deux prises. Le médicament doit être pris en même temps que la microémulsion de ciclosporine.

Il peut être nécessaire de modifier la posologie du médicament en fonction des paramètres plasmatiques obtenus, de la réponse individuelle au traitement, de la tolérance, ainsi que des modifications du traitement concomitant et du tableau clinique. La modification de la posologie est autorisée à intervalles de 4 à 5 jours.

Personnes représentant la race négroïde.

L'incidence de rejet aigu confirmé par biopsie est plus élevée dans ce groupe de patients (comparativement aux autres). Compte tenu des informations limitées actuellement disponibles, les patients négroïdes pourraient nécessiter une dose accrue de Certican pour obtenir un effet similaire à celui observé chez d'autres patients prenant ce médicament aux doses standard pour adultes. Les informations actuelles concernant la sécurité et l'efficacité du médicament ne permettent pas de formuler de recommandations spécifiques concernant l'utilisation de l'évérolimus chez les patients négroïdes.

Utiliser en cas de problèmes de fonction hépatique.

Chez les patients présentant un déficit, les taux basaux d’évérolimus dans le sang total doivent être étroitement surveillés.

En cas d'insuffisance modérée ou légère, la dose du médicament doit être réduite d'environ la moitié par rapport à la dose moyenne lorsque deux des paramètres suivants sont utilisés: bilirubine > 34 μmol/L (ou > 2 mg/dL); albumine < 35 g/L (ou < 3,5 g/dL); INR > 1,3 (allongement du TP > 4 secondes). La titration ultérieure de la dose est effectuée en tenant compte des informations issues de la pharmacovigilance.

Il n’existe aucune étude sur l’évérolimus chez les personnes atteintes d’une maladie grave.

Suivi médical.

Les concentrations d'évérolimus dans le sang total doivent être surveillées en permanence. Les analyses d'exposition à l'efficacité et d'exposition à la sécurité ont montré que les personnes présentant une valeur de C0 > 3 ng/mL sont moins susceptibles de présenter un rejet cardiaque ou rénal aigu diagnostiqué par biopsie que celles présentant une valeur de C0 < 3 ng/mL. Il est recommandé que la concentration d'évérolimus ne dépasse pas 8 ng/mL. Les concentrations supérieures à 12 ng/mL n'ont pas été étudiées. Les concentrations d'évérolimus ont été mesurées par chromatographie.

Il est important de surveiller les taux sanguins d'évérolimus chez les patients présentant une insuffisance hépatique lorsqu'il est co-administré avec des inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4, lors du passage à une autre formulation thérapeutique ou lors d'une réduction significative de la dose de cyclosporine.

Les concentrations sanguines d'évérolimus sont légèrement plus faibles lors de l'administration de comprimés dispersibles qu'après l'administration de comprimés conventionnels. Il est recommandé d'ajuster la posologie en fonction des valeurs de C0 de l'évérolimus enregistrées plus de 4 à 5 jours après l'ajustement précédent. La ciclosporine interagissant avec l'évérolimus, le taux de ce dernier peut diminuer en cas de diminution significative des concentrations de ciclosporine (C0 < 50 ng/mL).

Schémas posologiques de la cyclosporine en association avec Certican chez les personnes ayant subi une transplantation rénale.

Il est interdit d'utiliser le médicament à pleine dose pendant une longue période en association avec la ciclosporine. La réduction de la dose de ciclosporine chez les patients transplantés rénaux traités par Certican a permis d'améliorer la fonction rénale. Il est donc nécessaire de réduire la dose de ciclosporine immédiatement après la transplantation. Dans ce cas, les valeurs résiduelles recommandées de ciclosporine dans le plasma sanguin 12 heures après l'administration du médicament (observation du CO) sont égales à:

• pour la période allant jusqu'à 1 mois – 100-200 ng/ml;
• jusqu'à 2-3 mois – 75-150 ng/ml;
• jusqu'à 4-5 mois – 50-100 ng/ml;
• jusqu'à 0,5-1 an – 25-50 ng/ml.

Avant de procéder à une réduction de dose de cyclosporine, il est nécessaire de confirmer que les taux sanguins à l’état d’équilibre de Certican (C0) sont ≥ 3 ng/mL.

Schémas posologiques appropriés de la cyclosporine lorsqu'elle est administrée avec Certican chez l'homme après une transplantation cardiaque.

Chez les patients ayant subi une transplantation cardiaque, pendant la phase d'entretien, la dose de ciclosporine doit être réduite un mois après la transplantation afin d'améliorer la fonction rénale. Si l'insuffisance rénale progresse ou si les valeurs de créatinine Cl calculées sont inférieures à 60 ml par minute, le schéma thérapeutique doit être modifié.

Les données obtenues à partir d'essais cliniques suggèrent que lorsque l'évérolimus est utilisé dans ce groupe de patients, les taux plasmatiques cibles de cyclosporine basés sur les observations de C0 devraient être:

• 200-300 ng/ml au cours du 1er mois après la transplantation;
• 150-250 ng/ml – après 2 mois;
• 100-200 ng/ml – après 3-4 mois;
• 75-150 ng/ml – après 5-6 mois;
• 50-100 ng/ml – après 7-12 mois.

Avant de réduire la dose de cyclosporine, il est nécessaire de s’assurer que le taux sanguin d’évérolimus (C0) à l’état d’équilibre est de 3 ng/mL ou plus.

Dans les cas de transplantation cardiaque, les informations concernant le dosage du médicament à des valeurs de C0 de cyclosporine de 50 à 100 ng/mg après 1 an après la transplantation sont limitées.

Schémas d'utilisation de la forme comprimé du médicament.

Les comprimés sont pris entiers, sans les écraser, et le médicament est avalé avec de l'eau plate (1 verre).

Administration via une seringue buvable de 10 ml.

En cas d'administration sous forme de comprimé dispersible, l'utilisation d'une seringue orale est autorisée: le médicament est introduit à l'intérieur. Pour préparer une dispersion avec un volume de liquide de 10 ml (contenance maximale), on peut utiliser une dose maximale de 1,25 mg de médicament.

Après avoir inséré le comprimé, ajouter 5 ml d'eau dans la seringue, puis attendre 1,5 minute en agitant légèrement la seringue. Une fois la dispersion formée, injecter la substance directement dans la bouche. Rincer la seringue, y aspirer 5 ml d'eau claire et l'injecter dans la bouche. Boire ensuite 10 à 100 ml d'eau claire.

Utiliser dans un gobelet en plastique.

Un gobelet en plastique peut également être utilisé pour prendre les comprimés dispersibles. Dans ce cas, les comprimés sont placés dans un gobelet dans lequel on a versé 25 ml d'eau plate. Avec ce volume de liquide, la quantité de substance médicamenteuse à partir de laquelle la dispersion est réalisée ne doit pas dépasser 1,5 mg. Le gobelet contenant l'eau et les comprimés est laissé reposer environ 120 secondes pour former une dispersion; avant de prendre le comprimé, il faut agiter le gobelet pour dissoudre la substance. Après cela, le gobelet est rincé, on y verse 25 ml d'eau plate, puis on boit.

Utiliser avec une sonde nasogastrique.

Les comprimés dispersibles peuvent également être administrés par sonde nasogastrique. Le médicament est placé dans une petite coupelle médicale, dans laquelle on verse 10 ml d'eau plate. Attendre ensuite 1,5 minute en agitant légèrement la coupelle. Ensuite, la dispersion est aspirée dans une seringue et administrée à faible vitesse (pendant 40 secondes) par sonde nasogastrique. La seringue et la coupelle sont rincées trois fois, en prélevant à chaque fois 5 ml d'eau plate, puis insérées dans la sonde. La sonde est ensuite rincée avec 10 ml de liquide. Après utilisation, la sonde nasogastrique doit être clampée pendant au moins une demi-heure.

Lors de l'administration de la microémulsion de cyclosporine par sonde nasogastrique, cette procédure doit être effectuée avant l'utilisation de Certican. Ces médicaments ne doivent pas être mélangés.

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Utiliser Serticana pendant la grossesse

Il n’existe aucune information concernant l’utilisation de Certican chez les femmes enceintes.

Lors des essais expérimentaux, des effets toxiques sur la reproduction (fœtotoxicité et embryotoxicité) ont été constatés. On ne dispose d'aucune information sur un éventuel risque pour l'organisme humain. L'utilisation du médicament est interdite pendant la période spécifiée, sauf dans les cas où le bénéfice attendu du traitement est supérieur au risque de conséquences néfastes pour le fœtus.

Les patients en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable pendant la phase active du traitement par Certican et pendant 2 mois après sa fin.

On ne sait pas si l’évérolimus est excrété dans le lait maternel.

Des tests expérimentaux ont montré que l'évérolimus ou ses composants métaboliques passent rapidement dans le lait maternel des rates. C'est pourquoi l'allaitement est interdit pendant le traitement.

Contre-indications

Contre-indiqué en cas d'intolérance sévère au sirolimus avec l'évérolimus ou d'autres composants du médicament.

La prudence est de mise lors de l'utilisation dans les situations suivantes:

• insuffisance hépatique sévère (étant donné que l’efficacité et la sécurité de l’évérolimus chez les personnes atteintes d’insuffisance hépatique n’ont pas été étudiées, ses concentrations plasmatiques doivent être étroitement surveillées);
• troubles héréditaires rares – galactosémie, intolérance sévère au lactose ou malabsorption du glucose et du galactose;
• une combinaison de médicaments avec d’autres médicaments qui ont un impact négatif sur la fonction rénale.

La fonction rénale de tous les patients sous traitement doit être surveillée en permanence. En cas d'augmentation de la créatinine sérique, le traitement immunosuppresseur doit être modifié, par exemple en réduisant la dose de ciclosporine.

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Effets secondaires Serticana

Les effets secondaires comprennent:

• lésions de nature infectieuse: infections souvent d'origine bactérienne, virale ou fongique. Des lésions de plaies se développent parfois;
• ^{troubles associés aux fonctions lymphatiques et hématopoïétiques: la leucopénie 1} est la plus fréquente. La coagulopathie est assez fréquente, tout comme l'anémie ¹ avec thrombocytopénie ¹, le PTT ou le SHU. Une hémolyse se développe parfois;
• troubles endocriniens: parfois, les hommes souffrent d’hypogonadisme (augmentation des taux de LH et diminution des taux de testostérone);
• troubles métaboliques: on observe principalement une hyperlipidémie ou une hypercholestérolémie. L'hypertriglycéridémie est également fréquente;
• troubles vasculaires: thrombose veineuse, hypertension artérielle ou lymphocèle sont souvent observés ³;
• Atteintes respiratoires: une pneumonie est souvent observée. De plus, une pathologie pulmonaire interstitielle ou une protéinose alvéolaire pulmonaire peuvent parfois survenir.
• des symptômes liés à la fonction digestive apparaissent souvent: vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, pancréatite et nausées;
• signes associés à l'activité hépatobiliaire: on observe parfois une hépatite, un ictère, un dysfonctionnement hépatique et une augmentation des valeurs d'AST avec ALT et GGT;
• troubles du tissu sous-cutané et de l'épiderme: acné, œdème de Quincke ⁴ et complications au niveau de la cicatrice chirurgicale sont souvent observés. Des éruptions cutanées apparaissent parfois;
• troubles de la structure musculo-squelettique: des myalgies sont parfois observées;
• Lésions des voies urinaires: des infections des voies urinaires sont fréquentes. On observe parfois une pyélonéphrite ou une nécrose des tubules rénaux.
• autres: une douleur ou un gonflement sont souvent notés.

¹ présence d'un effet dose-dépendant; ou un tel effet a été le plus souvent observé chez les personnes utilisant le médicament à une dose de 3 mg par jour.

² chez les personnes ayant subi une transplantation cardiaque.

³ chez les personnes ayant subi une transplantation rénale.

⁴ principalement chez les individus qui associent Certican à des inhibiteurs de l'ECA.

Surdosage

Des études expérimentales ont montré que l'évérolimus présente un faible potentiel de toxicité aiguë. Aucun décès ni toxicité grave n'a été observé chez le rat ou la souris après une dose orale unique de 2 000 mg/kg.

Les informations sur l'intoxication humaine sont extrêmement limitées. Un seul cas d'enfant de 2 ans ayant avalé accidentellement 1,5 mg du médicament a été signalé, mais aucun effet indésirable n'a été observé. Après une administration orale unique allant jusqu'à 25 mg, une tolérance normale du médicament a été observée chez les receveurs de greffe.

En cas de surdosage, des mesures générales de soutien sont nécessaires.

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Interactions avec d'autres médicaments

L'évérolimus est principalement métabolisé par voie intrahépatique; une partie du processus se déroule également dans la paroi intestinale via l'isoenzyme CYP3A4. De plus, la substance agit comme substrat de la protéine qui transporte la glycoprotéine P. Par conséquent, l'absorption et l'élimination ultérieure de ce composant peuvent être affectées par les médicaments qui interagissent avec l'élément CYP3A4 ou la glycoprotéine P. L'association de Certican à des inducteurs ou inhibiteurs puissants du composant CYP3A4 est interdite. Les agents inhibant la glycoprotéine P peuvent affaiblir le processus de libération du composant médicamenteux par les cellules intestinales et augmenter ses concentrations sériques.

Lors de son utilisation in vitro, l'évérolimus s'est révélé être une substance compétitive inhibant l'activité du CYP3A4 sur le CYP2D6, ce qui a potentiellement augmenté les concentrations plasmatiques des médicaments excrétés par ces enzymes. Par conséquent, la plus grande prudence est de mise lors de l'association de médicaments avec des substrats des CYP3A4 et CYP2D6 présentant un index médicamenteux étroit. Tous les tests d'interaction in vivo ont été réalisés sans association avec la cyclosporine.

La cyclosporine, qui inhibe l’activité du CYP3A4 ou de la P-glycoprotéine.

La biodisponibilité de l'évérolimus augmente significativement lorsqu'il est administré avec la ciclosporine. Lors de tests menés chez des volontaires avec une dose unique de microémulsion de ciclosporine, l'ASC de l'évérolimus a augmenté de 168 % (de 46 % à 365 %) et, simultanément, la Cmax de 82 % (de 25 % à 158 %), par rapport à l'administration de Certican seul. En cas de correction de la posologie de la ciclosporine, il peut être nécessaire de modifier la posologie de l'évérolimus.

La signification thérapeutique de l'effet du médicament sur les caractéristiques pharmacocinétiques de la cyclosporine chez les personnes ayant subi une transplantation rénale ou cardiaque en utilisant la microémulsion de cette dernière est minime.

La rifampicine, qui est un inducteur de l'activité de l'élément CYP3A4.

Chez des volontaires ayant précédemment utilisé de la rifampicine à doses multiples, l'administration ultérieure de Certican en dose unique a entraîné une multiplication par près de trois des valeurs de Cl de l'évérolimus, ainsi qu'une diminution de l'ASC de 63 % et de la Cmax de 58 %. Par conséquent, l'association de ce médicament avec la rifampicine est interdite.

Les personnes utilisant des substances qui inhibent l’activité de l’HMG-CoA réductase doivent être surveillées pour détecter l’apparition de rhabdomyolyse et d’autres effets indésirables conformément aux recommandations relatives aux médicaments décrits ci-dessus.

Autres interactions thérapeutiques possibles.

Les substances qui inhibent modérément l'action du CYP3A4 avec la P-glycoprotéine peuvent augmenter les taux sanguins d'évérolimus (par exemple, les antifongiques - fluconazole; les antibiotiques macrolides - érythromycine; et également les CCB - nicardipine avec vérapamil et diltiazem; les inhibiteurs de protéase - indinavir avec nelfinavir et amprénavir).

Les éléments qui induisent l'activité du CYP3A4 sont capables d'améliorer les processus métaboliques de l'évérolimus et de réduire son taux sanguin (parmi ceux-ci figurent le millepertuis, les anticonvulsivants (phénobarbital avec carbamazépine et phénytoïne) et les médicaments utilisés contre le VIH (névirapine avec éfavirenz)).

Le jus de pamplemousse et le pamplemousse lui-même affectent l'activité de l'hémoprotéine P450, ainsi que de la P-glycoprotéine, c'est pourquoi il est nécessaire d'arrêter de les prendre pendant le traitement par Certican.

Vaccination.

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse de l'organisme aux vaccins. Par conséquent, leur utilisation peut affaiblir l'effet de la vaccination. Il est donc nécessaire de refuser l'administration de vaccins vivants.

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Conditions de stockage

Certican doit être conservé dans un endroit sombre et sec, hors de portée des jeunes enfants. La température ne doit pas dépasser 25 °C.

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Durée de conservation

Certican est approuvé pour une utilisation pendant une période de 36 mois à compter de la date de vente du médicament.

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Utilisation chez les enfants

Il existe très peu d'informations concernant l'utilisation de ce médicament en pédiatrie; il n'est donc généralement pas recommandé pour ce groupe de patients. Cependant, les informations concernant son administration aux enfants lors d'une transplantation rénale sont limitées.

Analogues

Les analogues du médicament sont Arava, Myfortic, Xeljanz et Baxmun avec Mofilet et Zenapax, ainsi que Panimun, Imusporin, Remicade et Imufet avec Neolem et Lifemun. Sont également sur la liste: Lefno, Cycloral, Mifenax, Cellcept avec Ekvoral et Raptiva avec Tysabri.

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