Certican

Certified a un effet immunosuppresseur. Son élément actif est l'évérolimus, un inhibiteur de l'activité du signal prolifératif.

L'évérolimus possède une activité immunosuppressive qui ralentit la prolifération des lymphocytes T, qui ont un caractère activé par l'antigène, ainsi que de l'expansion clonale, qui se développe sous l'influence de cellules IL-T spécifiques (par exemple, IL-2 avec IL-15). La substance ralentit le mouvement du signal à l'intérieur des cellules, provoquant normalement la prolifération cellulaire qui se développe pendant la synthèse des facteurs de croissance de ces cellules T avec des terminaisons appropriées. Lors du blocage du signal spécifié sous l’action de l’évérolimus, la division cellulaire s’arrête au stade G1 du cycle cellulaire.

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Les indications Sertika

Il est utilisé pour prévenir le rejet éventuel d'un cœur ou d'un rein greffé chez les personnes présentant un risque immunologique modéré ou faible et qui subissent un traitement immunosuppresseur de base utilisant la microémulsion de cyclosporine, ainsi que le GCS.

Formulaire de décharge

La libération du composant s'effectue sous forme de comprimés d'un volume de 0,25, 0,5 et 0,75 ou 1 mg - 10 pièces à l'intérieur de la plaque cellulaire. Dans la boîte - 5, 6, ainsi que 10 ou 25 enregistrements.

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Pharmacodynamique

Au niveau moléculaire, l'évérolimus forme un faisceau avec la protéine cytoplasmique (FKBP-12). Avec l'aide de l'évérolimus, il se produit un ralentissement du processus de phosphorylation de l'objet de la kinase-p70 S6, stimulé par le facteur de croissance. Étant donné que ce processus est sous le contrôle de l'élément FRAP (appelé m-TOR), cette information permet de supposer qu'un groupe d'everolimus-FKVR-12 est synthétisé avec l'élément FRAP.

Le composant FRAP est la principale protéine régulatrice qui contrôle la croissance, la prolifération et le métabolisme des cellules. Le désordre du travail de FRAP peut être expliqué par l'arrêt de l'activité du cycle cellulaire, qui est causée par l'activité de l'évérolimus. Il en découle que l'évérolimus a un principe d'influence différent de celui de la cyclosporine. Au cours des essais sur des modèles précliniques d'allotransplantation, une efficacité plus prononcée de l'association d'évérolimus avec la cyclosporine a été constatée par rapport à l'utilisation séparée de chacun de ces éléments.

L'activité de l'évérolimus ne se limite pas à l'exposition aux cellules-T. La substance ralentit la prolifération cellulaire stimulée par des facteurs de croissance - tant hématopoïétiques que non hématopoïétiques (par exemple, les cellules musculaires lisses). La prolifération des cellules musculaires lisses situées à l'intérieur des vaisseaux, stimulée par le facteur de croissance et déclenchée par une lésion des cellules de l'endothélium et conduisant à la formation de néo-intima, est un élément clé de la pathogenèse du rejet en développement, qui se présente sous une forme chronique.

Des tests expérimentaux ont révélé un ralentissement de la formation de néointima chez des rats ayant subi une allogreffe aortique.

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Pharmacocinétique

L'absorption.

En utilisation orale, le niveau de Cmax est noté après 1-2 heures. Chez l'homme, après la transplantation, les valeurs sanguines d'évérolimus sont proportionnelles à la dose dans l'intervalle posologique compris entre 0,25 et 15 mg. Compte tenu du niveau de l'ASC, la biodisponibilité relative des comprimés de nature dispersable par rapport à l'habituel est de 90%.

Les valeurs de la Cmax et de l'ASC de la substance ont respectivement diminué de 60% et de 16% si elles étaient utilisées avec des aliments très gras. Pour réduire au minimum la variabilité de ces indicateurs, il est recommandé d’utiliser Certikan avec ou sans nourriture.

Processus de distribution.

Le rapport des valeurs sanguines et plasmatiques de l'évérolimus est compris entre 17 et 73% et est déterminé par des indicateurs compris entre 5 et 5000 ng / ml.

Chez les volontaires et les personnes présentant une insuffisance hépatique modérée, la synthèse avec la protéine intraplasma est d’environ 74%. Au stade final, la VSS chez les personnes après une greffe de rein, sous-tendue des procédures complémentaires, est de 342 ± 107 l.

Processus d'échange.

L'évérolimus est un substrat du composant CYP3A4 avec la glycoprotéine P. Les principales voies d’échange sont la monohydroxylation et l’O-désalkylation. Les principaux éléments métaboliques (2 d'entre eux) sont formés lors de l'hydrolyse de la lactone de forme cyclique. Ils n'ont pas d'effet immunosuppresseur notable. Pour la plupart, l'évérolimus réside dans le système circulatoire.

Excrétion

Lorsqu’on utilise une dose unique d’évérolimus radiomarqué chez l’homme après la transplantation, la cyclosporine a été administrée en grande partie à la radioactivité (80%) dans les matières fécales et à peine 5% excrétée dans les urines. L'élément inchangé ne se trouve ni dans l'urine ni dans les fèces.

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Dosage et administration

Le médicament est utilisé par voie orale - soit constamment avec de la nourriture, soit constamment sans elle.

Premièrement, les personnes greffées d'un rein ou d'un cœur devraient utiliser 0,75 mg du médicament 2 fois par jour. Vous devez démarrer l'application dès que possible après la transplantation. La posologie quotidienne des médicaments est toujours divisée en 2 utilisations. Vous devez prendre des médicaments en même temps avec la microémulsion de cyclosporine.

Il peut être nécessaire de modifier le schéma posologique du médicament en tenant compte des paramètres plasmatiques obtenus, de la réponse personnelle au traitement, de la tolérance, ainsi que des modifications du traitement médicamenteux et du tableau clinique concomitants. Il est permis de modifier le schéma posologique tous les 4-5 jours.

Personnes représentant la race négroïde.

La fréquence des situations d'apparition de rejet aigu, confirmée par une biopsie, est plus élevée dans ce groupe de patients (par rapport aux autres). Selon les informations limitées actuellement disponibles, les Nègres pourraient avoir besoin d’une portion accrue de Sertikan pour obtenir un effet similaire à celui observé chez d’autres personnes prenant des drogues à des doses standard pour adultes. Les informations actuellement disponibles sur l'innocuité et l'efficacité de ce médicament ne permettent pas la sélection de recommandations spécifiques pour l'utilisation de l'évérolimus chez les Noirs.

Utilisez-le pour des problèmes d'activité hépatique.

Chez les patients insuffisants, les valeurs basales d'évérolimus dans le sang total doivent être étroitement surveillées.

Dans la phase de carence modérée ou légère, la dose de médicament doit être réduite de moitié environ par rapport à la posologie moyenne dans les situations où une combinaison de 2 des indicateurs suivants est utilisée: bilirubine est> 34 μmol / L (ou> 2 mg / dL); l'albumine est <35 g / l (ou <3,5 g / dl); la valeur de MHO est> 1,3 (allongement de la PV> 4 secondes). Une titration ultérieure de la portion est effectuée en prenant en compte les informations du monitoring du médicament.

Les personnes atteintes d'une déficience grave n'ont pas mené d'études sur les effets de l'évérolimus.

Suivi médical.

Il est nécessaire de surveiller en permanence les performances de l’évérolimus dans le sang total. L’analyse des valeurs d’exposition-efficacité ainsi que de la sécurité d’exposition a permis de déterminer que chez les personnes dont la valeur de C0 était supérieure à 3 ng / ml, la probabilité de rejet cardiaque ou rénal diagnostiquée au cours de la biopsie était extrêmement inférieure à celle observée chez les personnes dont la valeur de C0 était <3. X ng / ml Il est recommandé que le médicament à évérolimus soit au maximum de 8 ng / ml. Les indicateurs de plus de 12 ng / ml n'ont pas été étudiés. Le niveau d'évérolimus a été détecté par chromatographie.

Il est extrêmement important de surveiller les valeurs sanguines de l'évérolimus chez les personnes présentant une insuffisance hépatique lorsqu'il est associé à de puissants inducteurs ou inhibiteurs de l'élément CYP3A4, lors du passage à une forme thérapeutique différente ou lorsque la quantité de cyclosporine est significativement réduite.

Les indicateurs sanguins d’évérolimus lors de l’administration de comprimés dispersibles sont légèrement inférieurs à ceux de l’introduction de comprimés classiques. Il est recommandé d'ajuster le schéma posologique du médicament en tenant compte des valeurs de C0 de l'évérolimus, enregistrées après plus de 4-5 jours à partir du moment de l'ajustement précédent. Étant donné que la cyclosporine interagit avec l'évérolimus, son taux peut diminuer en cas de diminution importante de la cyclosporine (C0 <50 ng / ml).

Schéma posologique de la cyclosporine à associer à Certican chez l’homme après une greffe de rein.

Le médicament est interdit pendant une longue période pour utiliser des portions complètes avec la cyclosporine. La réduction de la posologie de cyclosporine chez des individus après une transplantation rénale, à l'aide de Certain, a entraîné une amélioration de l'activité rénale. Il est nécessaire d'abaisser une partie de la cyclosporine immédiatement après la greffe. Dans ce cas, les valeurs résiduelles recommandées de cyclosporine dans le plasma sanguin après 12 heures à partir du moment de l’utilisation du médicament (observation de la CO) sont les suivantes:

• pour la période allant jusqu'au 1er mois - 100-200 ng / ml;
• jusqu'à 2-3 mois - 75-150 ng / ml;
• jusqu'à 4-5 mois - 50-100 ng / ml;
• jusqu'à 0,5-1 an - 25-50 ng / ml.

Avant d'effectuer une réduction de la portion de cyclosporine, il est nécessaire de confirmer que les valeurs de sang d'équilibre sérique (CO) sont ≥3 ng / ml.

Diagrammes des doses appropriées de cyclosporine administrée avec Certikan chez l’homme après une transplantation cardiaque.

Les personnes à qui le cœur a été greffé, au cours de la phase de soutien, doivent réduire la quantité de cyclosporine 1 mois après la greffe - afin d'améliorer le fonctionnement des reins. Si la progression du dysfonctionnement rénal est notée ou si les valeurs de créatinine Cl calculées sont inférieures à 60 ml par minute, le schéma thérapeutique doit être modifié.

Les données obtenues lors des essais cliniques nous permettent d'établir que, dans le cas de l'utilisation d'évérolimus chez ce groupe de patients, les valeurs plasmatiques cibles de la cyclosporine, selon les indications de C0-observations, devraient être:

• 200-300 ng / ml pour le premier mois après la transplantation;
• 150-250 ng / ml - après 2 mois;
• 100-200 ng / ml - après 3-4 mois;
• 75-150 ng / ml - après 5-6 mois;
• 50-100 ng / ml - après 7-12 mois.

Avant de réduire la portion de cyclosporine, il est nécessaire de déterminer avec précision que l'indice sanguin d'équilibre de l'évérolimus (C0) est égal ou supérieur à 3 ng / ml.

En cas de transplantation cardiaque, il existe peu d'informations sur le dosage de médicaments avec des valeurs de cyclosporine en C0 comprises entre 50 et 100 ng / mg, un an après la transplantation.

Schémas d'utilisation sous forme de comprimés de drogues.

Les comprimés sont consommés entiers, sans être broyés; pendant que le médicament est lavé avec de l’eau pure (1 tasse).

Utiliser à travers une seringue pour administration orale d'une capacité de 10 ml.

Dans le cas de l'introduction d'un comprimé dispersible, il est permis d'utiliser une seringue pour administration orale - le médicament est placé à l'intérieur. Pour préparer une dispersion contenant un volume de liquide à l'intérieur de la seringue de 10 ml (c'est sa pleine capacité), un maximum de 1,25 mg du médicament peut être utilisé.

Après l'introduction de la pilule, ajoutez de l'eau à la seringue jusqu'à l'indicateur de 5 ml, puis attendez une minute et demie en agitant un peu la seringue. Lorsqu'une dispersion est formée, la substance est injectée directement de la seringue dans la bouche. Après cela, la seringue est rincée, dactylographiée avec 5 ml d’eau plate et injectée dans la bouche. Ensuite, vous devez boire encore 10-100 ml d'eau plate.

Utiliser dans un gobelet en plastique.

Pour une utilisation sous forme de comprimé dispersible peut également être utilisé gobelet en plastique. Avec cette méthode, les comprimés sont placés dans une tasse qui a été pré-versé 25 ml d’eau ordinaire. Avec ce volume de liquide, l'indicateur de la substance médicamenteuse à partir de laquelle la dispersion est préparée ne doit pas dépasser 1,5 mg. Une tasse d'eau et des comprimés sont laissés pendant environ 120 secondes pour former une dispersion; Avant de prendre, vous devez secouer le liquide dans la tasse pour dissoudre la substance. Après cela, rincez le gobelet, versez-y encore 25 ml d’eau plate, puis buvez-le.

Utiliser avec une sonde nasogastrique.

Les comprimés dispersibles peuvent également être administrés par une sonde nasogastrique. Le médicament est placé dans un petit gobelet médical dans lequel on verse 10 ml d’eau ordinaire. Ensuite, attendez 1.5 minutes en secouant légèrement le verre. La dispersion est ensuite recueillie à l'intérieur de la seringue et injectée à basse vitesse (pendant 40 secondes) par une sonde nasogastrique. La seringue avec un verre est rincée 3 fois, en prenant 5 ml d’eau ordinaire à chaque fois, puis injectée à travers la sonde. Ensuite, la sonde est lavée avec 10 ml de liquide. Après utilisation du médicament, la sonde nasogastrique doit être clampée pendant au moins une demi-heure.

Avec l'introduction et la microémulsion de cyclosporine à travers une sonde nasogastrique, cette procédure doit être effectuée avant l'application de Sertikan. Il est interdit de mélanger ces médicaments.

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Utiliser Sertika pendant la grossesse

Il n’existe aucune information concernant l’utilisation de Sertikan chez la femme enceinte.

Au cours des essais expérimentaux, la présence d'effets toxiques sur la reproduction (toxicité fœtale et embryotoxique) a été notée. Il n'y a aucune information quant à l'existence d'un risque pour le corps humain. Il est interdit d'utiliser le médicament pendant la période spécifiée, à l'exclusion des situations où le bénéfice attendu du traitement est plus attendu que le risque de conséquences négatives pour le fœtus.

Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable au stade actif du traitement par Certican et pendant 2 mois à compter de la date d'achèvement.

Rien ne prouve que l'évérolimus puisse être excrété dans le lait maternel.

Des essais expérimentaux ont montré que l'évérolimus ou ses éléments métaboliques passent rapidement dans le lait des rats. Pour cette raison, l'allaitement est interdit pendant le traitement.

Contre-indications

Il est contre-indiqué d'utiliser en cas de forte intolérance au sirolimus avec évérolimus ou d'autres éléments de la drogue.

La prudence est requise lorsqu'il est utilisé dans de telles situations:

• insuffisance hépatique au stade sévère (l’efficacité et la sécurité de l’évérolimus chez les personnes atteintes de troubles du travail du foie n’ayant pas été étudiées, il est nécessaire de surveiller de près ses indicateurs plasmatiques);
• troubles héréditaires rares - galactosémie, intolérance sévère au lactose ou malabsorption du glucose-galactose;
• combinaison de médicaments avec d'autres médicaments qui ont un impact négatif sur le travail des reins.

Tous les patients doivent surveiller en permanence le travail des reins. Si une augmentation des taux sériques de créatinine est observée, il est nécessaire de résoudre le problème des modifications du schéma de traitement immunosuppresseur - par exemple, pour réduire la quantité de cyclosporine.

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Effets secondaires Sertika

Parmi les effets secondaires sont:

• lésions de nature infectieuse: souvent des infections d'origine bactérienne, virale ou fongique. Parfois, des lésions de la plaie se développent;
• troubles associés à la lymphe et à la fonction hématopoïétique: la leucopénie est la plus fréquente ¹. Il y a assez souvent une coagulopathie et, en plus de cette anémie ^1, avec thrombocytopénie ¹, PTT ou SHU. Parfois, une hémolyse survient;
• Troubles endocriniens: on observe parfois un hypogonadisme chez les hommes (augmentation des valeurs de LH et diminution des taux de testostérone);
• problèmes avec la fonction d'échange: se développent principalement une hyperlipidémie ou une cholestérolémie. L'hypertriglycéridémie est également assez courante.
• violations de l'activité vasculaire: on note souvent une thrombose veineuse, une augmentation de la pression artérielle ou une lymphocèle ³;
• lésions des organes respiratoires: on observe souvent une pneumonie. En outre, une pathologie pulmonaire interstitielle ou une protéinose pulmonaire alvéolaire peuvent parfois survenir.
• symptômes de la fonction digestive: souvent vomissements, diarrhée, douleurs dans la région abdominale, pancréatite et nausée;
• signes associés à l'activité hépatobiliaire: parfois, il y a une hépatite, une jaunisse, des troubles de la fonction hépatique et une augmentation des valeurs d'AST avec l'ALT et la GGT;
• anomalies du tissu sous-cutané et de l'épiderme: on note souvent de l'acné, un œdème de Quincke ⁴ et des complications au niveau de la cicatrice chirurgicale. Parfois, des éruptions cutanées apparaissent;
• troubles de la structure musculo-squelettique: on observe parfois des myalgies;
• lésions affectant les voies urinaires: apparaissent souvent des infections qui affectent les voies urinaires. Parfois, il y a pyélonéphrite ou nécrose tubulaire rénale;
• autres: la douleur ou le gonflement se produisent souvent.

^{1 la}  présence d'un effet dépendant de la dose; ou cet effet a été le plus souvent observé chez les personnes qui prenaient le médicament à raison de 3 mg par jour.

²  chez les personnes ayant subi une transplantation cardiaque.

³  chez les personnes transplantées rénales.

⁴  principalement chez les personnes qui associent Certikan à un inhibiteur de l'ECA.

Surdosage

Au cours des essais expérimentaux, un potentiel faible d'évérolimus a été révélé par rapport à la forme aiguë de toxicité. Lorsqu’il a été administré par voie orale avec une seule administration du médicament par portions de 2 000 mg / kg, il n’ya eu ni mort ni empoisonnement grave chez les rats avec des souris.

Les informations concernant les cas d'intoxication chez l'homme sont extrêmement limitées. Il y a un seul message concernant l'ingestion non intentionnelle de 1,5 mg d'un médicament par un enfant de 2 ans, mais aucun symptôme négatif ne s'est produit. Après une administration orale unique en portions allant jusqu'à 25 mg chez l'homme après la transplantation, une tolérance normale du médicament a été observée.

Toute surdose nécessite la mise en œuvre de procédures complémentaires à caractère général.

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Interactions avec d'autres médicaments

Le métabolisme de l'évérolimus a principalement une voie intrahépatique; Une partie du processus a également lieu à l'intérieur de la paroi intestinale à l'aide de l'isoenzyme CYP3A4. Dans le même temps, la substance agit comme un substrat de la protéine qui porte la glycoprotéine P. Par conséquent, les médicaments qui interagissent avec l’élément CYP3A4 ou la glycoprotéine P peuvent affecter l’absorption et l’élimination de ce composant. L'association de Sertikan avec des inducteurs ou des inhibiteurs puissants du composant CYP3A4 est interdite. Les agents inhibiteurs de la P-glycoprotéine peuvent affaiblir le processus de libération du composant du médicament à partir des cellules intestinales, tout en augmentant ses indices sériques.

Lorsqu’il utilisait l’élément in vitro, l’évérolimus était une substance compétitive qui ralentissait l’activité du CYP3A4 avec le CYP2D6, ce qui augmentait potentiellement les valeurs plasmatiques des médicaments dont l’excrétion se faisait à l’aide de ces enzymes. Pour cette raison, il est nécessaire de combiner très soigneusement les médicaments avec les substrats des composants CYP3A4 et CYP2D6, qui ont un index de médicament étroit. Tous les tests d’interaction de type in vivo ont été réalisés sans association à la cyclosporine.

Cyclosporine, ralentissant le CYP3A4 ou glycoprotéine P.

Le niveau de biodisponibilité de l'évérolimus augmente considérablement lorsqu'il est utilisé avec la cyclosporine. Lors du test d'une portion unique de la microémulsion de cyclosporine chez des volontaires, les valeurs de l'ASC de l'évérolimus ont été augmentées de 168% (de 46% à 365%) et, dans le même temps, les valeurs de la Cmax - de 82% (de 25% à 158%) par rapport à l'administration. Exclusivement Sertikana. En cas de correction du mode batch cyclosporine, une modification des valeurs de dosage de l'évérolimus peut également être nécessaire.

La valeur thérapeutique de l'effet du médicament sur les caractéristiques pharmacocinétiques de la cyclosporine chez les personnes greffées du rein ou du coeur, en utilisant la microémulsion de ce dernier, est minimale.

La rifampicine, qui est un inducteur de l'activité de l'élément CYP3A4.

Les volontaires qui utilisaient auparavant la rifampicine en plusieurs lots, avec une utilisation ultérieure de Sertikan à un dosage 1 fois, ont montré une augmentation presque trois fois de la valeur de Cl de l'évérolimus, ainsi qu'une diminution de l'ASC de 63% et de la C max - de 58%. Par conséquent, il est interdit de combiner le médicament avec la rifampicine.

Les personnes utilisant des substances qui ralentissent l'activité de la HMG-CoA réductase doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter l'apparition de rhabdomyolyse et d'autres signes négatifs conformément aux recommandations concernant les médicaments décrits ci-dessus.

Autres interactions thérapeutiques possibles.

Les substances qui inhibent modérément les effets du CYP3A4 avec la P-glycoprotéine peuvent augmenter les indices sanguins de everolimus (par exemple, antimycosiques - fluconazole; antibiotiques macrolides - erythromycine); ).

Les éléments induisant l'activité du CYP3A4 sont capables d'améliorer les processus d'échange d'évérolimus et d'abaisser son taux sanguin (tels que le millepertuis, les anticonvulsivants (phénobarbital avec carbamazépine et phénytoïne) et les médicaments utilisés contre le VIH (névirapine avec efavirenz).

Le jus de pamplemousse et lui-même affecte l'activité de l'hémoprotéine P450, ainsi que de la glycoprotéine P, ce qui explique pourquoi il est nécessaire de refuser leur consommation pendant le traitement par Certican.

Vaccination.

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse de l'organisme aux vaccins. Par conséquent, lors de l'utilisation de médicaments, l'effet de la vaccination peut être affaibli. Il est nécessaire de refuser l'introduction de vaccins vivants.

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Conditions de stockage

Le certificat doit être conservé dans un endroit sombre et sec, à l'abri des enfants en bas âge. Valeurs de température - pas plus de 25 ° C

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Durée de conservation

Le certificat est autorisé à s'appliquer tout au long de la période de 36 mois depuis la vente du médicament.

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Utilisation chez les enfants

Il y a trop peu d'informations concernant l'utilisation de médicaments en pédiatrie, ce n'est donc généralement pas recommandé pour ce groupe de patients. Bien que peu d’informations soient fournies sur l’introduction de médicaments chez les enfants lors d’une greffe de rein.

Les analogues

Les analogues de la drogue sont les moyens de Arava, Mifortik, Xelianz et Baksmun avec Moofilet et Zenapax, ainsi que Panimmun, Imusporin, Remikeid et Imufet avec Neo-Leum et Lifemun. Lefno, Zicloral, Mifenax, Cellcept avec Ekvorel et Raptiva avec Tizabri figurent également sur la liste.

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