Cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse et greffe de moelle osseuse

La transplantation cellulaire n'a pas débuté avec des dérivés de cellules souches embryonnaires, mais avec des greffes de cellules de moelle osseuse. Les premières études sur la transplantation expérimentale de moelle osseuse, il y a près de 50 ans, ont débuté par une analyse de la survie animale après une irradiation totale suivie d'une perfusion de cellules hématopoïétiques de moelle osseuse. La clinique a étudié l'efficacité de la transplantation de moelle osseuse syngénique dans le traitement de la leucémie aiguë réfractaire à la radiochimiothérapie et, pour la première fois, a examiné à grande échelle des patients atteints de formes aiguës de leucémie ayant bénéficié d'une greffe de moelle osseuse provenant de donneurs apparentés HLA-identiques. Même à cette époque, dans sept cas de leucémie aiguë myéloblastique et dans six cas de leucémie aiguë lymphoblastique, grâce à une allotransplantation de moelle osseuse, une rémission complète a été obtenue, qui a duré 4,5 ans sans traitement d'entretien. Chez six patients atteints de leucémie aiguë myéloïde, la survie sans maladie après une allotransplantation de moelle osseuse a dépassé 10 ans.

Par la suite, une analyse rétrospective des résultats de l'allotransplantation de moelle osseuse a été réalisée à plusieurs reprises. Une étude de l'Université de Californie à Los Angeles a comparé l'efficacité de l'allotransplantation de moelle osseuse et du traitement par cytosine-arabinoside à haute dose dans la leucémie myéloïde aiguë en phase de rémission I (patients âgés de 15 à 45 ans). Après l'allotransplantation de moelle osseuse, un taux de rechute plus faible a été observé (40 % contre 71 %), mais aucune différence intergroupe fiable n'a été enregistrée en termes de survie sans rechute et de survie globale. Il a été découvert ultérieurement que la phase de la maladie au moment de la greffe de moelle osseuse est l'un des facteurs critiques déterminant la survie post-transplantation. Des études menées par des scientifiques canadiens ont montré que la greffe de moelle osseuse pendant la phase chronique donne de bien meilleurs résultats que pendant la période d'accélération ou la crise blastique de la leucémie myéloïde chronique.

Dans une étude prospective randomisée menée par J. Reiffers et al. (1989), les premiers avantages prouvés de l'allotransplantation de moelle osseuse par rapport au traitement des hémoblastoses par chimiothérapie seule ont été obtenus: la survie sans rechute à trente mois était quatre fois supérieure après une greffe de moelle osseuse allogénique. Des données ont ensuite été présentées sur la rémission à long terme chez 50 % des patients atteints de leucémie aiguë myéloblastique suite à une allotransplantation de moelle osseuse, qui avaient été réfractaires à au moins deux cycles de chimiothérapie d'induction.

Parallèlement, dans la quasi-totalité des études, les résultats de l'allotransplantation de moelle osseuse pendant la crise blastique de la leucémie myéloïde chronique étaient négatifs. Chez ces patients, la survie sans rechute après allotransplantation de moelle osseuse diminuait rapidement et progressivement, atteignant respectivement 43, 18 et 11 % en 100 jours, 1 an et 3 ans, tandis que la probabilité de rechute dans les 2 ans atteignait 73 %. Néanmoins, l'allotransplantation de moelle osseuse offre au patient, bien que faible, une chance de survie, alors que même la chimiothérapie combinée est totalement incapable d'assurer la survie à long terme des patients de cette catégorie. Il a été démontré ultérieurement que la chimiothérapie pour la leucémie myéloïde chronique en phase de crise blastique de type lymphoïde permettait parfois d'obtenir une rémission à court terme. Si une allotransplantation de moelle osseuse est réalisée pendant cette période, la probabilité de survie après transplantation augmente à 44 %.

Une étude des facteurs affectant la survie et les taux de rechute chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique après une allogreffe de moelle osseuse en phase chronique a permis de conclure que l'âge du patient inférieur à 30 ans, la greffe de moelle osseuse réalisée dans les deux ans suivant le diagnostic et le sexe féminin du patient et du donneur sont associés aux meilleurs résultats. Avec de telles caractéristiques pré-greffe, la survie sans rechute à 6-8 ans atteint 75-80 %, et la probabilité de rechute de la maladie ne dépasse pas 10-20 %. Cependant, en cas d'allogreffe de moelle osseuse en phase d'accélération, la survie post-greffe des patients diminue fortement, ce qui est associé à la fois à une augmentation du taux de rechute et à une augmentation de la mortalité non due à une rechute d'hémoblasose.

Français L'étude prospective randomisée de grande envergure suivante a été menée en 1995 par les groupes EORTC et GIMEMA. Les résultats de l'allotransplantation de moelle osseuse et de la chimiothérapie de consolidation à haute dose par cytosine arabinoside et daunorubicine ont servi d'objet d'analyse comparative. Avant la greffe de moelle osseuse, un conditionnement myéloablatif a été réalisé selon deux variantes: cyclophosphamide + irradiation totale et busulfan + cyclophosphamide. La survie sans récidive à quatre ans après allotransplantation de moelle osseuse était de 55 %, après autotransplantation – 48 %, après chimiothérapie à haute dose – 30 %. Le risque de récidive de la maladie était significativement plus faible après allotransplantation de moelle osseuse – à la fois par rapport à son autotransplantation et par rapport à la chimiothérapie (24, 41 et 57 %, respectivement). Il n'y avait pas de différences intergroupes significatives dans la survie globale, puisque dans tous les cas de rechute après chimiothérapie, un traitement anti-rechute intensif a été effectué, et après avoir obtenu une rémission II, une autotransplantation de cellules de moelle osseuse a été réalisée.

L'amélioration des méthodes de traitement des hémoblastoses s'est poursuivie. A. Mitus et al. (1995) ont rapporté les résultats du traitement de patients adultes atteints de leucémie myéloblastique aiguë, ayant bénéficié d'une induction et d'une consolidation de la rémission par de fortes doses de cytosine-arabinoside, puis d'une allo- ou autotransplantation de moelle osseuse. Quel que soit le type de transplantation, la survie sans rechute à quatre ans était de 62 %. Parallèlement, la fréquence des rechutes était significativement plus élevée chez les patients ayant bénéficié d'une autotransplantation de moelle osseuse.

Les possibilités de traitement anti-rechute se sont progressivement élargies. La généralisation des résultats de l'immunothérapie adoptive avec lymphocytes de donneurs de moelle osseuse a montré sa grande efficacité dans la leucémie myéloïde chronique. L'utilisation de l'immunothérapie adoptive dans le contexte d'une rechute cytogénétique a conduit à une rémission complète chez 88 % des patients, et après perfusion de lymphocytes de donneurs de moelle osseuse dans le contexte d'une rechute hématologique, une rémission complète a été induite chez 72 % des patients. La probabilité de survie à cinq ans en cas de thérapie adoptive était respectivement de 79 % et 55 %.

Dans une étude approfondie du Groupe européen de transplantation de moelle osseuse, la dynamique post-transplantation des maladies oncohématologiques après allo- et autotransplantation de moelle osseuse a été étudiée chez 1 114 patients adultes. Globalement, une survie sans récidive plus élevée et un risque de récidive plus faible ont été observés après allotransplantation de moelle osseuse. Par la suite, une analyse rétrospective approfondie de l'efficacité de l'auto- et de l'allotransplantation de cellules de moelle osseuse dans les hémoblastoses a été réalisée. Selon les anomalies cytogénétiques des cellules blastiques, les patients ont été répartis en groupes présentant un risque faible, standard et élevé de récidive. La survie sans récidive des patients des groupes étudiés après allotransplantation de moelle osseuse était respectivement de 67, 57 et 29 %. Après autotransplantation de moelle osseuse, réalisée chez les patients des groupes à risque standard et élevé, la survie sans récidive était inférieure: 48 et 21 %. Sur la base des données obtenues, il est jugé approprié de réaliser une allotransplantation de moelle osseuse en rémission I chez les patients des groupes à risque standard et élevé. Parallèlement, chez les patients présentant un caryotype pronostique favorable, l'auteur recommande de reporter la greffe de moelle osseuse jusqu'à l'apparition de la rechute I ou l'obtention de la rémission II.

Cependant, les résultats de l'allotransplantation de moelle osseuse dans la leucémie aiguë myéloïde hors rémission I ne peuvent être considérés comme satisfaisants. La probabilité de survie sans rechute à trois ans après transplantation dans le contexte d'une rechute I non traitée n'est que de 29 à 30 %, et de 22 à 26 % pendant la rémission II. La rémission par chimiothérapie n'étant obtenue que chez 59 % des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde, l'allotransplantation de moelle osseuse est autorisée en début de rechute I, car cette étape peut encore améliorer les taux de survie. Afin de pouvoir réaliser une allotransplantation de moelle osseuse dès les premiers signes de rechute, il est nécessaire de réaliser un typage HLA chez tous les patients immédiatement après l'obtention de la rémission I. Plus rarement, l'allotransplantation de moelle osseuse est utilisée pour consolider la rémission I dans la leucémie aiguë lymphoblastique. Cependant, la réalisation d'une greffe de moelle osseuse allogénique chez des patients adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë en cas de risque élevé de rechute au cours de la chimiothérapie peut augmenter la survie sans rechute à trois et cinq ans à 34 et 62 %.

Français Même dans le cas d'une variante extrêmement défavorable de l'hémoblastose comme la leucémie aiguë lymphoblastique Ph-positive, dans laquelle la durée de la rémission induite ne dépasse pas un an, le recours à l'allotransplantation de moelle osseuse comme consolidation de la rémission I contribue à une amélioration significative des résultats du traitement: la probabilité de survie sans récidive à trois ans augmente à 60 % et le taux de récidive diminue à 9 %. Par conséquent, chez les patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique, caractérisée par des signes pronostiques défavorables suggérant un risque élevé de récidive, il est conseillé de réaliser une allotransplantation de moelle osseuse pendant la rémission I. Les résultats de l'allotransplantation de moelle osseuse chez les patients adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique pendant la rémission II ou le début de la rechute étaient significativement moins bons: la survie sans récidive à trois et cinq ans était inférieure à 10 % et le taux de rechute atteignait 65 %.

En cas de rechute précoce de leucémie aiguë lymphoblastique survenant pendant ou peu après l'arrêt d'une chimiothérapie d'entretien, les patients doivent bénéficier d'une allotransplantation médullaire immédiate sans recourir à une chimiothérapie de deuxième intention (afin de réduire l'accumulation de cytotoxines dans le sang). En cas de rechute de leucémie aiguë lymphoblastique après une rémission I prolongée, les efforts doivent viser à induire une rémission II, ce qui permettra d'accroître l'efficacité de l'allotransplantation ultérieure.

L'efficacité de la greffe de moelle osseuse allogénique peut être améliorée en optimisant les méthodes de conditionnement. I. Demidova et al. (2003) ont utilisé un conditionnement basé sur l'utilisation séquentielle de busulfan à une dose de 8 mg/kg, qui provoque une myélosuppression suffisamment profonde, lors de la préparation de patients atteints de leucémie à une greffe de moelle osseuse. Les données obtenues par les auteurs indiquent que l'utilisation de busulfan assure la réussite de la greffe de moelle osseuse du donneur chez la plupart des patients atteints d'hémoblastose. Un échec de greffe n'a été observé que dans deux cas. Dans le premier cas, l'échec de la greffe était associé à un faible nombre de cellules progénitrices hématopoïétiques transfusées (1,2 x 108/kg). Dans le second cas, des anticorps anti-HLA ont été détectés à un titre élevé. Chez tous les patients, la dynamique de la greffe dépendait principalement du volume initial de la masse tumorale. Un rejet progressif de greffe a été observé dans les cas où plus de 20 % de cellules blastiques étaient détectées dans la moelle osseuse du receveur.

L'émergence de nouveaux médicaments capables d'exercer une immunosuppression significative sans dépression significative de l'hématopoïèse (par exemple, la fludarabine) permet une augmentation significative de l'efficacité thérapeutique de la transplantation de moelle osseuse allogénique en réduisant la mortalité précoce, qui est souvent due à la forte toxicité des schémas de préparation pré-transplantation utilisés.

Il convient de souligner que l'efficacité de l'allotransplantation de moelle osseuse est considérablement limitée par le développement de rechutes leucémiques, en particulier chez les patients présentant des stades avancés de la maladie (deuxième rémission et rémissions ultérieures de leucémie aiguë, phase d'accélération de la leucémie myéloïde chronique). À cet égard, une attention particulière est accordée à la recherche des méthodes les plus efficaces pour traiter les rechutes post-transplantation. La première étape du traitement des rechutes précoces chez les receveurs de moelle osseuse allogénique, en l'absence de réaction grave du greffon contre l'hôte, consiste à arrêter brutalement le traitement immunosuppresseur par l'arrêt de la ciclosporine A. Chez certains patients atteints de leucémie myéloïde chronique et d'hémoblastoses aiguës, l'arrêt de l'immunosuppression peut améliorer l'évolution de la maladie, car le développement de la réaction du greffon contre l'hôte arrête la progression de la leucémie. Cependant, dans la plupart des cas, le tableau complet de la rechute de la maladie impose la nécessité d'un traitement cytostatique immédiat. Dans ce cas, un facteur important déterminant les résultats de la chimiothérapie est l’intervalle entre la transplantation de moelle osseuse et le début de la rechute de l’hémoblastose.

La tentative la plus intensive pour éradiquer un clone tumoral est une seconde greffe de moelle osseuse, réalisée en cas de rechute de leucémie. Cependant, même dans ce cas, le succès du traitement dépend fortement du délai entre la première greffe et l'apparition des signes de rechute. De plus, l'intensité de la chimiothérapie antérieure, le stade de la maladie et l'état général du patient sont d'une importance capitale. Une seconde greffe de moelle osseuse réalisée moins d'un an après la première présente un taux de mortalité élevé, directement lié à la transplantation. Parallèlement, le taux de survie sans rechute à trois ans ne dépasse pas 20 %. Les patients présentant une rechute après une greffe de moelle osseuse syngénique ou autologue bénéficient parfois avec succès d'une seconde greffe de moelle osseuse allogénique provenant d'un frère ou d'une sœur HLA-identique, mais même dans ces cas, de graves complications toxiques liées au traitement de conditionnement sont observées.

À cet égard, des méthodes de lutte contre les récidives d'hémoblastoses sont en cours de développement, basées sur l'utilisation de l'immunothérapie adoptive. Selon l'étude clinique de H. Kolb et al. (1990), chez les patients présentant une récidive hématologique de leucémie myéloïde chronique après allotransplantation de moelle osseuse, une rémission cytogénétique complète peut être induite par des transfusions de lymphocytes de moelle osseuse de donneur sans recours à la chimiothérapie ou à la radiothérapie. L'effet « greffon contre leucémie » après transfusion de lymphocytes de moelle osseuse de donneur a également été décrit dans la leucémie aiguë.

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Facteurs affectant la transplantation de moelle osseuse

Parmi les facteurs pronostiques négatifs affectant les résultats de l'allotransplantation de moelle osseuse chez les patients atteints de leucémie aiguë myéloïde, il convient de noter l'âge du patient, une leucocytose élevée au moment du diagnostic, la présence de M4-M6 (selon les variantes de la classification FAB), une longue période d'évolution de la maladie avant la greffe de moelle osseuse, ainsi qu'une longue absence de rémission. Selon la plupart des spécialistes, la méthode la plus prometteuse pour traiter les rechutes post-transplantation est l'immunothérapie adoptive utilisant des lymphocytes de donneur de moelle osseuse, notamment en cas de rechute leucémique au cours de la première année suivant la greffe, car durant cette période, la chimiothérapie intensive s'accompagne d'un taux de mortalité extrêmement élevé.

Chez les patients présentant une rechute plus d'un an après une greffe de moelle osseuse, des rémissions répétées peuvent être induites plus fréquemment. Cependant, ces résultats thérapeutiques ne peuvent être considérés comme satisfaisants en raison de la courte durée des rémissions obtenues. Une étude rétrospective menée par l'European Bone Marrow Transplantation Group a montré que la chimiothérapie standard permet d'obtenir une rémission répétée chez 40 % des patients atteints de leucémie aiguë, mais que sa durée ne dépasse pas 8 à 14 mois. Seuls 3 % des patients bénéficient d'une rémission supérieure à 2 ans.

En cas de rechute post-transplantation chez les patients atteints de leucémie aiguë, les résultats de l'immunothérapie adoptive se dégradent également: seuls 29 % des patients atteints de leucémie aiguë myéloblastique et 5 % des patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique parviennent à induire une rémission par transfusion de lymphocytes de donneur. Parallèlement, la probabilité de survie à cinq ans des patients atteints de leucémie aiguë myéloblastique est de 15 %, et parmi ces patients, cet indicateur d'efficacité du traitement des hémoblastoses ne dépasse pas deux ans. Il est particulièrement difficile d'obtenir une rémission en cas de rechute leucémique dans les 100 jours suivant une greffe de moelle osseuse, laquelle s'accompagne toujours d'une mortalité extrêmement élevée. En effet, la chimiothérapie chez ces patients entraîne de graves complications toxiques dues au conditionnement pré-transplantation et à la forte sensibilité de la moelle osseuse récemment greffée aux cytostatiques.

En principe, la stratégie de traitement des hémoblastoses devrait viser à éliminer le clone pathologique, ce qui, malheureusement, n'est pas toujours réalisable. Trois approches tactiques différentes sont actuellement utilisées pour traiter la leucémie myéloïde chronique: la chimiothérapie, l'interféron ou le Gleevec, et l'allotransplantation de moelle osseuse. La chimiothérapie ne peut que réduire le volume tumoral. L'interféron et le Gleevec recombinants peuvent limiter significativement la taille du clone leucémique (une amélioration cytogénétique est observée chez 25 à 50 % des patients), voire l'éliminer complètement chez 5 à 15 % des patients, et même, selon certaines données, chez 30 % des patients, ce que confirment les résultats d'études cytogénétiques et de biologie moléculaire. L'allotransplantation de moelle osseuse dans le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde chronique a été utilisée pour la première fois dans les années 1970. En 1979, A. Fefer et ses coauteurs ont rapporté les résultats d'une greffe de moelle osseuse syngénique chez quatre patients en phase chronique de leucémie myéloïde chronique. Le clone leucémique a été éliminé avec succès chez tous les patients. En 1982, A. Fefer a fourni des données sur les résultats d'une greffe de moelle osseuse syngénique chez 22 patients, dont 12 en phase chronique. Cinq d'entre eux ont survécu de 17 à 21 ans après la greffe de moelle osseuse sans rechute de leucémie myéloïde chronique (cependant, aucun décès n'a été rapporté dans la littérature scientifique à ce jour). Chez un patient, la survie sans rechute a atteint 17,5 ans après la première et 8 ans après la seconde greffe de moelle osseuse, réalisée en raison d'une rechute de la maladie.

La question du moment opportun pour l'allotransplantation de moelle osseuse dans la leucémie myéloïde chronique reste non seulement pertinente, mais aussi controversée. Cela est dû en partie au fait qu'aucune étude randomisée n'a été menée pour évaluer l'efficacité de la greffe de moelle osseuse par rapport à la chimiothérapie ou à l'interféron et au Gleevec. L. Mendeleyeva (2003) note que la chimiothérapie assure une survie confortable à la quasi-totalité des patients pendant 2 à 4 ans. Le traitement par interféron et Gleevec (long et coûteux) s'accompagne d'un certain inconfort (syndrome pseudo-grippal, dépression, etc.). De plus, la possibilité d'arrêter complètement ces médicaments après l'obtention d'un effet cytogénétique n'a pas encore été clarifiée. L'allotransplantation de moelle osseuse est également un traitement coûteux et s'accompagne de nombreuses complications graves. Cependant, la greffe de moelle osseuse allogénique est actuellement la seule méthode de traitement de la leucémie myéloïde chronique* permettant d'obtenir une guérison biologique en éliminant le clone de cellules pathologiques.

Plusieurs études ont comparé l'efficacité de l'allotransplantation, de la chimiothérapie et de l'autogreffe de moelle osseuse. Dans la plupart des études, la randomisation pour la greffe de moelle osseuse était déterminée par la disponibilité d'un donneur HLA-identique. En l'absence d'un tel donneur, les patients recevaient une chimiothérapie ou une autogreffe de moelle osseuse. Dans une étude prospective de grande envergure portant sur les résultats du traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique en rémission I, la probabilité de survie sans rechute à cinq ans après allotransplantation de moelle osseuse ne différait pas de celle des patients ayant reçu une chimiothérapie ou une autogreffe de moelle osseuse. Cependant, une analyse discriminante des résultats du traitement prenant en compte les facteurs pronostiques (leucémie aiguë lymphoblastique Rh positif, âge supérieur à 35 ans, taux de leucocytose au diagnostic et délai de rémission) a révélé des différences significatives de survie à cinq ans entre les patients ayant reçu une allogreffe de moelle osseuse (44 %) ou autologue (20 %) et les patients ayant reçu une chimiothérapie (20 %).

Français Dans le travail de N. Chao et al. (1991), les critères pour réaliser une allotransplantation de moelle osseuse chez les patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique en phase de rémission I étaient également la leucocytose et les lésions extramédullaires au début de la maladie - t (9, 22), t (4, 11), t (8, 14), l'âge supérieur à 30 ans et, en outre, l'absence de rémission après la première phase du cycle d'induction de la chimiothérapie. La plupart des patients ont subi une allotransplantation de moelle osseuse dans les 4 premiers mois suivant l'obtention de la rémission. Avec une période d'observation moyenne de près de neuf ans, la survie sans récidive après transplantation était de 61 % avec 10 % de récidives.

La greffe de moelle osseuse allogénique est donc une méthode relativement efficace pour traiter les maladies tumorales du système sanguin. Selon divers auteurs, la survie à long terme des patients atteints d'hémoblastose ayant bénéficié d'une greffe de moelle osseuse est, selon le groupe à risque, de 29 à 67 %. Ce type de traitement a non seulement un puissant effet cytostatique (radiomimétique) sur les cellules tumorales, mais provoque également le développement d'une réaction « greffe contre leucémie », basée sur un mécanisme encore mal compris de déplacement immunologique du clone tumoral résiduel. Ces dernières années, ce phénomène a joué un rôle majeur dans l'efficacité antitumorale de la greffe de moelle osseuse.

Les résultats de certaines études indiquent que l'allotransplantation de moelle osseuse peut améliorer l'état général, même lorsque la rémission ne peut être induite par chimiothérapie. En particulier, A. Zander et al. (1988) ont rapporté des résultats positifs chez trois des neuf patients atteints de leucémie aiguë myéloïde, ayant bénéficié d'une allotransplantation de moelle osseuse après une induction de rémission infructueuse. Il convient de noter que l'attitude envers l'allotransplantation de moelle osseuse dans la leucémie aiguë myéloïde a considérablement évolué ces dernières années. Cette méthode de traitement, auparavant réservée aux patients atteints de leucémie réfractaire, s'est orientée vers la consolidation intensive de la rémission complète de la leucémie aiguë myéloïde. Depuis le début des années 1980, toutes les études cliniques publiées ont montré que l'allotransplantation de moelle osseuse est le traitement le plus efficace pour les patients atteints de leucémie aiguë myéloïde en rémission I (à condition qu'il y ait un donneur apparenté HLA identique et qu'il n'y ait aucune contre-indication à la greffe de moelle osseuse). Selon divers auteurs, la survie sans récidive des receveurs observée après une allotransplantation de moelle osseuse pendant plus de cinq ans est de 46 à 62 %, la survie globale dépasse 50 % et le taux de récidive n'atteint pas 18 %.

Le recours à l'allotransplantation de moelle osseuse lors d'un tableau clinique complet de leucémie reste problématique. Une analyse multivariée visant à identifier les facteurs pronostiques de l'allotransplantation de moelle osseuse en phase d'accélération a porté sur l'âge du patient, la durée de la maladie, le type de chimiothérapie antérieure, la présence d'une leucocytose au début de la maladie, la taille de la rate au moment du diagnostic et avant la greffe de moelle osseuse, le sexe du donneur et du receveur, les protocoles de conditionnement, ainsi que la présence du chromosome Ph et d'autres anomalies cytogénétiques. Il a été établi que les facteurs contribuant à une survie accrue et à une mortalité sans rechute sont le jeune âge du receveur (jusqu'à 37 ans) et l'absence de modifications hématologiques caractéristiques de la phase d'accélération (le diagnostic dans ce cas a été posé sur la base de modifications cytogénétiques supplémentaires).

L'expérience accumulée dans le traitement de diverses formes de leucémie, d'anémie aplasique et de plusieurs autres maladies sanguines graves par greffe de moelle osseuse prouve que la greffe allogénique de moelle osseuse permet dans de nombreux cas une guérison radicale. Parallèlement, la transplantation clinique est confrontée au problème complexe de la sélection d'un donneur de moelle osseuse HLA-identique. L'immunothérapie adoptive des leucémies récidivantes présente également des limites, qui se manifestent par l'efficacité variable des transfusions de lymphocytes du donneur de moelle osseuse, selon les caractéristiques des cellules leucémiques.

De plus, les cellules leucémiques présentent des sensibilités différentes aux effets cytotoxiques des cytokines telles que le facteur de nécrose tumorale, les interférons et l'IL-12. De plus, le transfert in vivo de gènes codant pour la synthèse des cytokines est actuellement envisagé principalement de manière théorique. Dans le domaine du traitement des hémoblastoses par cytokines, la résistance des gènes à la dégradation et leur encapsidation, qui permettent d'atteindre sélectivement la cellule cible, de s'intégrer au génome et d'exprimer le produit protéique, tout en garantissant la sécurité des autres cellules de l'organisme, restent problématiques. Des méthodes d'expression régulée d'un gène thérapeutique sont actuellement en cours de développement. En particulier, l'administration de gènes par ligands à certains récepteurs spécifiques à la surface de la cellule cible est testée, ainsi que la protection spécifique des vecteurs contre l'inactivation dans le plasma sanguin humain. Des constructions de vecteurs rétroviraux sont en cours de création, stables dans le sang, spécifiques aux tissus et transduisant sélectivement les cellules en division ou non.

Cependant, le principal problème de la greffe de moelle osseuse allogénique réside dans la pénurie de donneurs HLA-compatibles. Malgré l'existence de registres de donneurs de cellules hématopoïétiques en Europe, en Amérique et en Asie, qui comptaient depuis longtemps plus de 7 millions de donneurs potentiels de moelle osseuse et de cellules souches du sang de cordon en 2002, les demandes de cellules hématopoïétiques HLA-compatibles, même pour les enfants atteints de maladies du sang, ne sont satisfaites qu'à 30-60 %. De plus, si un tel donneur est disponible dans les registres américain ou européen, les coûts de recherche et de livraison de moelle osseuse au centre de transplantation s'élèvent à 25 000 à 50 000 dollars américains.

La greffe de moelle osseuse après hémo- et immunosuppression de faible intensité (conditionnement à faible dose) est largement utilisée dans le monde entier pour traiter diverses maladies, des hémoblastoses aux connectivites systémiques. Cependant, le choix du protocole de conditionnement optimal reste problématique. Malgré l'utilisation de diverses combinaisons d'immunosuppresseurs, de chimiothérapies et de faibles doses de radiothérapie, la question de l'obtention d'un effet combiné de faible toxicité et d'immunosuppression suffisant pour assurer la prise du greffon reste ouverte.

L'allotransplantation de moelle osseuse est donc actuellement la méthode la plus efficace pour traiter les hémoblastoses, grâce non seulement à l'effet antitumoral intensif du conditionnement pré-transplantation, mais aussi au puissant effet immunitaire du « greffon contre la leucémie ». De nombreux centres de recherche continuent d'étudier des méthodes permettant de prolonger la survie sans rechute des receveurs de moelle osseuse allogénique. Les problèmes de sélection des patients, de calendrier de transplantation de moelle osseuse, de suivi et de traitement optimal pour une maladie résiduelle minimale, cause de rechute de leucémie post-transplantation, sont abordés. La transplantation de moelle osseuse est désormais intégrée au traitement de nombreuses maladies sanguines non oncologiques et de certaines maladies congénitales, ainsi que des lésions aiguës de la moelle osseuse dues aux radiations. Elle offre souvent un effet radical dans le traitement de l'anémie aplasique et d'autres affections myélosuppressives. En Europe et en Amérique, des registres de donneurs HLA typés prêts à donner volontairement leur moelle osseuse pour le traitement de patients nécessitant un remplacement et/ou une restauration du tissu hématopoïétique ont été créés. Cependant, malgré le grand nombre de donneurs potentiels, son utilisation est limitée en raison de la prévalence importante de l'infection à cytomégalovirus parmi les donneurs, de la durée de la recherche du donneur idéal (135 jours en moyenne) et des coûts financiers élevés. De plus, pour certaines minorités ethniques, la probabilité de sélectionner un donneur HLA-identique pour la moelle osseuse n'est que de 40 à 60 %. Chaque année, les cliniques enregistrent environ 2 800 enfants nouvellement diagnostiqués avec une leucémie aiguë, dont 30 à 60 % nécessitent une greffe de moelle osseuse. Cependant, un donneur immunologiquement compatible n'est trouvé que pour un tiers de ces patients. L'incidence de la maladie du greffon contre l'hôte sévère demeure élevée chez les receveurs de moelle osseuse apparentée, tandis que dans les greffes non apparentées, cette complication est observée chez 60 à 90 % des patients.

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