Céfosulbine

La céfosulbine est un médicament antibactérien complexe doté d’une large gamme d’activités thérapeutiques.

Les indications Céfosulbine

Il est utilisé en thérapie dans les cas d’infections causées par des bactéries sensibles au médicament:

• lésions des voies respiratoires (parties inférieures et supérieures);
• infections de l'urètre (zones inférieure et supérieure);
• cholécystite avec péritonite, et en plus cholangite et autres infections affectant le péritoine;
• méningite ou septicémie;
• lésions de la couche sous-cutanée et de l’épiderme;
• infections des articulations avec les os;
• inflammations affectant les organes de la région pelvienne, ainsi que l'endométrite et la gonorrhée avec d'autres infections génitales.

Formulaire de décharge

Le médicament est libéré sous forme de lyophilisat combiné pour la préparation de liquide injectable en portions de 1 g (0,5 g de céfopérazone et 0,5 g de sulbactam) ou 2 g (1 g de céfopérazone et 1 g de sulbactam) dans 1 flacon.

Pharmacodynamique

Le médicament contient les composants céfopérazone (céphalosporine de troisième génération), ainsi que sulbactam (une substance qui ralentit de manière irréversible l'activité de la plupart des principales β-lactamases produites par des microbes résistants à la pénicilline).

L'élément antibactérien du médicament est la céfopérazone, qui affecte les microbes sensibles au stade de leur reproduction active – en supprimant la biosynthèse du mucopeptide dans la zone des parois cellulaires bactériennes.

Le sulbactam n'a pas d'effet antibactérien réel, à l'exception de son effet sur Acinetobacter et Neisseriaceae. Cependant, des tests biochimiques sur des systèmes microbiens acellulaires ont démontré la capacité du sulbactam à inhiber de manière irréversible l'activité des principales β-lactamases produites par les bactéries résistantes à la pénicilline. Le potentiel de la substance à empêcher la destruction des céphalosporines par les pénicillines sous l'influence de bactéries résistantes a été confirmé par des tests sur des souches de microbes résistants, au sein desquels le sulbactam a montré une synergie significative avec les céphalosporines et les pénicillines. Étant donné que le sulbactam est également synthétisé avec des protéines individuelles qui se lient à la pénicilline, les bactéries sensibles sont encore plus fortement affectées par la céfopérazone associée au sulbactam (comparativement à l'effet de la céfopérazone seule).

L'association du sulbactam et de la céfopérazone agit activement sur toutes les bactéries sensibles à la céfopérazone. Parallèlement, cette association permet d'observer une synergie d'action de ses composants sur les microbes suivants: bactéroïdes, coli, bacilles grippaux, Acinetobacter calcoaceticus, Klebsiella pneumoniae, ainsi que sur Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Citrobacter freundii, bactéries Morgan, Proteus mirabilis et Citrobacter diversus.

La céfopérazone associée au sulbactam démontre une activité in vitro contre une gamme relativement large de bactéries cliniquement importantes.

Bactéries à Gram positif: Staphylococcus aureus (souches productrices ou non de pénicillinase), Staphylococcus epidermidis, Pneumococcus (principalement Diplococcus pneumoniae), Streptococcus pyogenes (forme β-hémolytique du sous-type A de Streptococcus). La liste comprend également Streptococcus agalactiae (forme β-hémolytique du sous-type B de Streptococcus), la plupart des autres types de streptocoques β-hémolytiques et la plupart des souches de streptocoques fécaux (entérocoques).

Microbes à Gram négatif: Klebsiella, Escherichia coli, Citrobacter, Proteus, Enterobacter et bacilles grippaux. Sont également inclus Proteus mirabilis, Providencia, la bactérie de Morgan (principalement le Proteus de Morgan), Providencia Röttger (souvent le Proteus de Röttger), Salmonella avec Serratia (y compris Serratia marcescens) et Shigella. Sont également inclus Pseudomonas aeruginosa et certains types de Pseudomonas, Meningococcus, Yersinia enterocolitica, Gonococcus et Acinetobacter calcoaceticus avec les bacilles de la coqueluche.

Anaérobies: micro-organismes Gram négatifs (y compris Bacteroides fragilis et d'autres types de Bacteroides, ainsi que Fusobactéries), ainsi que cocci Gram négatifs et positifs (y compris Peptostreptococci avec Peptococci et Veillonella), ainsi que bacilles Gram positifs (y compris Clostridia, Eubacteria et Lactobacilli).

Le médicament a les plages de dosage efficaces suivantes (CMI, μg/ml pour la céfopérazone): présence de sensibilité – inférieure à 16, valeurs intermédiaires – entre 17 et 36, résistante – > 64.

Pharmacocinétique

Environ 84 % du sulbactam et 25 % de la céfopérazone sont excrétés dans les urines. La majeure partie de la céfopérazone est excrétée dans la bile. Après administration, la demi-vie moyenne du sulbactam est de 60 minutes et celle de la céfopérazone d'environ 1,7 heure. Les paramètres plasmatiques du médicament sont proportionnels à la dose administrée. Ces données pharmacocinétiques ont été enregistrées lorsque les composants étaient utilisés séparément.

La Cmax moyenne du sulbactam et de la céfopérazone après administration intraveineuse de 2 000 mg du médicament (1 000 mg des deux composants) pendant 5 minutes est respectivement de 130,2 et 236,8 µg/ml. On peut donc conclure que le sulbactam présente un volume de distribution plus important (Vα compris entre 18,0 et 27,6 l) que celui de la céfopérazone (Vα compris entre environ 10,2 et 11,3 l). Les deux composants de la céfosulbine sont fortement distribués dans les fluides et les tissus, notamment la vésicule biliaire (avec la bile), l'appendice, l'utérus (avec les ovaires et les trompes de Fallope), l'épiderme, etc.

Chez l'enfant, la demi-vie du sulbactam est de 0,91 à 1,42 heure, et celle de la céfopérazone de 1,44 à 1,88 heure. Aucune donnée n'a été enregistrée sur l'interaction pharmacocinétique de la céfopérazone et du sulbactam lorsqu'ils sont utilisés en association.

Après une utilisation répétée, aucun changement notable dans les paramètres pharmacocinétiques des éléments du médicament n'a été détecté, et aucune accumulation de ceux-ci n'a été observée lors d'une utilisation à des intervalles de 8 à 12 heures.

Une part importante de la céfopérazone est excrétée dans la bile. La demi-vie plasmatique et le taux d'excrétion urinaire augmentent souvent chez les personnes souffrant d'obstruction biliaire et de maladies hépatiques. Même en cas de dysfonctionnement hépatique sévère, la concentration biliaire atteint la concentration thérapeutique, tandis que la demi-vie plasmatique n'est que multipliée par deux ou quatre.

Dosage et administration

Le médicament peut être administré par voie intramusculaire ou intraveineuse.

Chez l'adulte, une dose moyenne de 2 à 4 g de sulbactam par jour est nécessaire (à 12 heures d'intervalle). En cas d'infection sévère, la dose quotidienne peut être augmentée à 8 g avec un ratio de principe actif de 1:1 (la concentration de céfopérazone est de 4 g). Les personnes utilisant les deux composants du médicament dans un ratio de 1:1 peuvent nécessiter une administration supplémentaire séparée de céfopérazone. Dans ce cas, la dose doit être administrée à doses égales à 12 heures d'intervalle. Il est recommandé de ne pas dépasser 4 g de sulbactam par jour.

Utilisation chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.

Le schéma posologique en cas de traitement de personnes présentant un affaiblissement significatif de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/minute) doit être ajusté pour compenser la clairance réduite du sulbactam.

Les personnes dont les valeurs de CC sont comprises entre 15 et 30 ml/minute nécessitent la dose maximale de sulbactam (1 000 mg), qui est administrée à des intervalles de 12 heures (pas plus de 2 000 mg de sulbactam peuvent être utilisés par jour).

Pour les personnes ayant un taux de CC inférieur à 15 ml/minute, le sulbactam est prescrit à une dose maximale de 0,5 g, administrée à intervalles de 12 heures (un maximum de 1000 mg de la substance est utilisé par jour).

Dans le développement de formes sévères de la maladie, il peut être nécessaire d'utiliser davantage de céfopérazone.

La pharmacocinétique du sulbactam est significativement affectée par les séances d'hémodialyse. La demi-vie plasmatique de la céfopérazone est légèrement réduite après hémodialyse. Par conséquent, lors de la réalisation d'une dialyse, la posologie doit être ajustée.

Traitement complexe.

Grâce à son large spectre d'activité antibactérienne, la céfosulbine peut guérir de nombreuses infections en monothérapie. Cependant, il est parfois possible d'associer ce médicament à d'autres antibiotiques. En cas d'association avec des aminosides, il est nécessaire de surveiller l'activité rénale et hépatique tout au long du cycle de traitement.

Utiliser chez les personnes souffrant de dysfonctionnement hépatique.

Une modification de la posologie peut être nécessaire en cas d'ictère obstructif sévère, ainsi qu'en cas de pathologies hépatiques sévères ou si un dysfonctionnement rénal est observé dans le contexte de cette maladie.

Chez les personnes présentant des problèmes hépatiques et une insuffisance rénale concomitante, les concentrations plasmatiques de céfopérazone doivent être surveillées et la dose ajustée en conséquence si nécessaire. En l'absence de surveillance étroite des concentrations plasmatiques du médicament, la dose de céfopérazone doit être fixée à 2 000 mg par jour au maximum.

Utilisation chez les enfants.

Les enfants doivent recevoir 40 à 80 mg/kg par jour, à intervalles de 6 à 12 heures, en portions régulières.

Aux stades sévères de la maladie, il est permis d'augmenter la dose à 160 mg/kg par jour, avec un rapport de 1:1 entre les composants actifs. La dose doit être appliquée en 2 à 4 prises égales.

Chez les nourrissons de moins de 7 jours, le médicament est administré à intervalles de 12 heures. La dose maximale autorisée est de 80 mg/kg par jour.

Méthode d'administration intraveineuse.

Pour les perfusions au compte-gouttes, le lyophilisat des flacons est dilué dans la quantité requise de solution de glucose à 5 %, de solution de NaCl à 0,9 % ou d'eau stérile pour injection. Ensuite, à l'aide d'un solvant similaire, la substance est diluée à 20 ml, puis administrée au compte-gouttes en 15 à 60 minutes.

Schéma de sélection du schéma posologique:

• la dose totale du médicament est de 1 g (le dosage de 2 éléments actifs est de 500+500 mg) – le volume du solvant utilisé est de 3,4 ml et la concentration finale maximale autorisée est de 125+125 mg/ml;
• la dose totale du médicament est de 2 g (2 composants actifs 1000+1000 mg) – le volume du solvant utilisé est de 6,7 ml et le niveau de concentration maximal est de 125+125 mg/ml.

Le médicament peut être combiné avec de l'eau injectable, du glucose liquide à 5 % dans une solution de NaCl à 0,225 %, ainsi qu'avec une solution de glucose à 5 % dans un liquide isotonique de NaCl (les concentrations du médicament sont comprises entre 10 et 125 mg/ml du médicament).

La forme lactate de la solution de Ringer peut être utilisée pour la préparation de perfusions, mais sa dissolution primaire est interdite. Pour la partie injectable, le lyophilisat est dissous selon le schéma ci-dessus, puis administré pendant au moins 3 minutes. Pour les injections directes, la dose maximale autorisée est de 2 000 mg/kg pour un adulte et de 50 mg/kg pour un enfant.

Méthode d'administration intramusculaire.

Le chlorhydrate de lidocaïne peut être utilisé pour la dilution pendant l'application, mais pas pour la dissolution initiale.

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Utiliser Céfosulbine pendant la grossesse

Le médicament traverse le placenta. Sa prescription aux femmes enceintes n'est autorisée que dans les cas où le bénéfice attendu pour la femme est susceptible de l'emporter sur le risque de complications pour le fœtus.

Contre-indications

Contre-indication: utilisation chez les personnes ayant des antécédents d'allergie aux pénicillines, au sulbactam ou aux céphalosporines.

Effets secondaires Céfosulbine

La céfosulbine est souvent bien tolérée sans complications. La plupart des symptômes sont légers ou modérés; il n'est donc pas nécessaire d'arrêter le traitement. Parmi les effets secondaires, on peut citer:

Troubles digestifs: vomissements, surinfection ou hyperesthésie de la muqueuse buccale sont souvent observés, ainsi que colite pseudomembraneuse, diarrhée et nausées;

Lésions de la couche sous-cutanée et de l'épiderme: érythème, éruptions maculopapuleuses, nécrolyse épidermique toxique, urticaire, mais aussi dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson et démangeaisons. Les manifestations décrites surviennent le plus souvent chez les personnes ayant des antécédents d'allergie (souvent aux pénicillines);

Troubles lymphatiques et sanguins: une légère diminution du taux de neutrophiles est rapportée. Une neutropénie traitable peut également se développer. Chez certains patients, un test de Coombs direct positif peut être observé. De plus, une diminution de l'hématocrite ou de l'hémoglobine, ou l'apparition d'une leucopénie et d'une thrombopénie, ainsi que d'une anémie et d'une hypoprothrombinémie, sont à prévoir.

Problèmes liés au fonctionnement du système nerveux central: la céfopérazone peut réduire considérablement les réserves d'albumine et, lors du traitement des nouveau-nés atteints d'ictère, elle augmente le risque d'encéphalopathie à bilirubine;

Troubles du fonctionnement du système cardiovasculaire: vascularite, diminution de la pression artérielle, tachycardie ou bradycardie, ainsi qu'arrêt cardiaque et choc cardiogénique;

Troubles immunitaires: signes d’intolérance et symptômes anaphylactoïdes (y compris choc);

Autres symptômes: fièvre médicamenteuse, frissons, maux de tête, anxiété, changements et douleurs dans la zone d’injection, ainsi que contractions musculaires;

Troubles de l’appareil urinaire et des reins: hématurie;

Problèmes digestifs: jaunisse;

Symptômes respiratoires: des bronchospasmes peuvent survenir chez les personnes ayant des antécédents d'asthme et d'obstruction chronique des voies respiratoires, ainsi que des laryngospasmes. Une dyspnée et une rhinite allergique sont parfois observées.

Modifications des données des tests de laboratoire: augmentation transitoire des tests de la fonction hépatique (ALT ou AST), des taux de bilirubine ou de phosphatase alcaline, augmentation des taux de TP et résultats faussement positifs lors de la détermination des taux de sucre dans l'urine (en utilisant des méthodes non enzymatiques);

Signes locaux: le médicament est généralement bien toléré après injection; une douleur au point d'injection est occasionnelle. Comme pour les autres pénicillines et céphalosporines, après administration du médicament par cathéter intraveineux, certains patients peuvent développer une phlébite au point de perfusion.

Surdosage

En cas de surdosage, les symptômes peuvent être aggravés. Il est important de noter que la présence de quantités importantes de bêta-lactamines dans le liquide céphalorachidien peut entraîner l'apparition de signes neurologiques (par exemple, des convulsions).

Étant donné que le sulbactam et la céfopérazone sont excrétés du corps par hémodialyse, cette procédure peut augmenter l’élimination du médicament en cas d’intoxication chez les personnes souffrant de troubles rénaux.

Interactions avec d'autres médicaments

L'utilisation de médicaments dans une même seringue avec des aminosides entraîne leur inactivation mutuelle. Si l'utilisation simultanée de ces catégories d'agents antibactériens est nécessaire, ils doivent être administrés dans des zones différentes à une heure d'intervalle. La céfosulbine augmente le risque de néphrotoxicité du furosémide et des aminosides.

Les substances bactériostatiques (y compris les sulfamides et le chloramphénicol avec les tétracyclines et l'érythromycine) affaiblissent les propriétés thérapeutiques du médicament.

Le probénécide réduit l'excrétion tubulaire du sulbactam. Il en résulte une augmentation des concentrations plasmatiques et de la demi-vie du médicament, augmentant ainsi le risque d'intoxication.

Lorsqu'il est utilisé en association avec des AINS, le risque de saignement augmente.

En cas de consommation d'alcool pendant le cycle de traitement, ainsi que pendant les 5 jours suivant la fin du traitement par céfopérazone, les symptômes suivants ont été observés: hyperhidrose, hyperémie faciale, tachycardie et céphalées. Des manifestations similaires ont également été observées lors de l'utilisation d'autres céphalosporines. Les patients doivent être extrêmement prudents lorsqu'ils prennent simultanément de l'alcool et des médicaments.

Si le patient est sous nutrition artificielle (voie parentérale ou orale), les solutions contenant de l'éthanol ne doivent pas être utilisées.

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Conditions de stockage

La céfosulbine doit être conservée hors de portée des jeunes enfants. Température: 25 °C maximum.

Durée de conservation

La céfosulbine peut être utilisée dans les 24 mois suivant la date de fabrication de l'agent thérapeutique.

Analogues

Les analogues du médicament sont les médicaments Gepacef Combi, Cebanex avec Cefopectam, ainsi que Sulcef et Cefoperazone + Sulbactam.