Causes et pathogénie du dysfonctionnement congénital du cortex surrénalien

Le syndrome adrénogénital congénital est génétiquement déterminé et s'exprime par le déficit des systèmes enzymatiques qui assurent la synthèse des glucocorticoïdes; il provoque une augmentation de la sécrétion d'ACTH par l'adénohypophyse, ce qui stimule le cortex surrénalien, qui sécrète principalement des androgènes dans cette maladie.

Dans le syndrome adrénogénital congénital, l'une des enzymes est affectée par l'action d'un gène récessif. En raison du caractère héréditaire de la maladie, la perturbation de la biosynthèse des corticostéroïdes débute dès la période prénatale et le tableau clinique dépend de l'anomalie génétique du système enzymatique.

En cas de défaut de l'enzyme 20,22-desmolase, la synthèse des hormones stéroïdes issues du cholestérol en stéroïdes actifs est perturbée (absence de formation d'aldostérone, de cortisol et d'androgènes ). Ceci entraîne un syndrome de perte de sel, un déficit en glucocorticoïdes et un développement sexuel masculin insuffisant chez les fœtus mâles. Alors que les patientes présentent des organes génitaux internes et externes normaux, les garçons naissent avec des organes génitaux externes féminins et un pseudo-hermaphrodisme est observé. Une hyperplasie lipoïde congénitale du cortex surrénalien se développe. Les patients décèdent dans la petite enfance.

Cette forme de la maladie est identique au syndrome de Prader-Gartner, ou « hyperplasie féminisante du cortex surrénalien », qui a été décrit par E. Hartemann et IB Gotton comme une forme particulière d'hyperplasie congénitale du cortex surrénalien, dans le tableau clinique duquel prévalaient chez les hommes les symptômes d'une masculinisation incomplète.

Un déficit en 3β-ol-déshydrogénase entraîne une perturbation de la synthèse du cortisol et de l'aldostérone dès les premiers stades de leur formation. Les patients développent un tableau clinique de syndrome de perte de sel. En raison de la formation partielle de DHEA, la virilisation est faible chez les filles. Chez les garçons, en raison d'une perturbation de la synthèse des androgènes actifs, on observe une masculinisation incomplète des organes génitaux externes (traits d'hermaphrodisme externe). Le plus souvent, les nouveau-nés de sexe masculin présentent un hypospadias et une cryptorchidie, ce qui indique une perturbation des enzymes non seulement dans les glandes surrénales, mais aussi dans les testicules. L'augmentation du taux de 17-KS dans les urines est principalement due à la DHEA. La maladie est grave. Un pourcentage élevé de patients décèdent dans la petite enfance.

Le déficit en 17α-hydroxylase perturbe la synthèse des hormones sexuelles (androgènes et œstrogènes) et du cortisol, ce qui entraîne un retard de développement sexuel, une hypertension et une alcalose hypokaliémique. Dans cette pathologie, une quantité importante de corticostérone et de 11-désoxycorticostérone est sécrétée, ce qui provoque une hypertension et une alcalose hypokaliémique.

Un déficit modéré en 21-hydroxylase se manifeste cliniquement par un syndrome de virilisation, la forme dite virilisante (ou non compliquée) de la maladie. La corticosurrénale hyperplasique étant capable de synthétiser des quantités adéquates d'aldostérone et de cortisol, la perte de sel est évitée et les crises surrénaliennes ne se développent pas. L'augmentation de la production d'androgènes par la zone réticulaire hyperplasique du cortex surrénal entraîne le développement d'une masculinisation chez la femme et d'une macrogénitosomie chez l'homme, indépendamment de la présence ou de l'absence de la forme de perte de sel de la maladie. La virilisation chez la femme peut être très prononcée.

Avec un blocage complet de l'enzyme 21-hydroxylase et une virilisation de l'organisme, un syndrome de perte de sel se développe: une perte importante de sodium et de chlorures dans les urines. La kaliémie augmente généralement. Ce syndrome se manifeste le plus souvent dès les premiers mois de la vie de l'enfant et joue un rôle majeur dans le tableau clinique de la maladie. Dans les cas graves, une insuffisance surrénalienne aiguë se développe. Les vomissements et la diarrhée entraînent une exsiccose. Sans traitement, ces enfants décèdent généralement en bas âge.

Le déficit de l'enzyme 11b-hydroxylase entraîne une augmentation de la quantité de 11-désoxycorticostérone, une enzyme à forte activité minéralocorticoïde, responsable d'une rétention de sodium et de chlorure. Ainsi, parallèlement à la virilisation, on observe une hypertension artérielle. Dans cette forme de la maladie, l'excrétion urinaire de 11-désoxycortisol (composé « S » de Reichstein) augmente significativement. La rétention de sel est identique à celle observée dans le trouble de la 17a-hydroxylation et est causée par la synthèse de DOC.

En cas de déficit de l'enzyme 18-oxydase, indispensable à la synthèse de l'aldostérone, un syndrome de perte de sel se développe. La synthèse du cortisol n'étant pas altérée, il n'y a pas de stimulation de la production de progestérone et, par conséquent, de synthèse de DOC. Parallèlement, il n'y a pas d'hyperplasie de la zone réticulaire du cortex surrénalien et, par conséquent, d'augmentation de la production d'androgènes surrénaliens. Ainsi, l'absence de l'enzyme 18-oxydase ne peut qu'entraîner un déficit en aldostérone. Cliniquement, cela se manifeste par un syndrome de perte de sel sévère, entraînant le décès des patients dans la petite enfance.

Plusieurs autres formes ont été décrites, qui sont très rares: une forme avec crises d'hypoglycémie et une forme avec fièvres étiocholanoliques périodiques.

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Anatomie pathologique

La majorité des patients atteints d'un syndrome adrénogénital congénital présentent une hypertrophie du cortex surrénalien, dont le degré dépend du sexe du patient, de la gravité du déficit enzymatique congénital et de l'âge auquel il s'est manifesté.

La masse surrénale moyenne des enfants atteints de la forme classique du syndrome adrénogénital congénital, de la naissance à la puberté, est 5 à 10 fois supérieure à la normale et atteint plus de 60 g. En apparence, ces glandes surrénales ressemblent au cortex cérébral; à la coupe, leur substance est brune. Au microscope, toute l'épaisseur du cortex, jusqu'à la zone glomérulaire, est formée de cellules compactes au cytoplasme éosinophile contenant quelques gouttelettes lipidiques. Certaines cellules contiennent de la lipofuscine. Parfois, les cellules compactes sont séparées de la zone glomérulaire par une fine couche de spongiocytes riches en lipides. Elles forment la partie externe de la zone fasciculaire. Son degré d'expression dépend du taux d'ACTH circulante: plus sa concentration est élevée, moins la partie externe de la zone fasciculaire est exprimée. La zone glomérulée du cortex est préservée dans la forme virile du syndrome surrénal congénital (avec déficit enzymatique léger) et hyperplasique dans les anomalies sévères, particulièrement marquée (avec la zone fasciculée) dans la forme avec perte de sel du syndrome surrénal congénital. Ainsi, en cas de dysfonctionnement congénital du cortex surrénalien causé par un déficit en 21-hydroxylase, on observe une hyperplasie des zones réticulaire et glomérulaire du cortex surrénalien, tandis que la zone fasciculée est généralement hypoplasique. Dans certains cas, des adénomes et des ganglions surrénaux se forment.

Des modifications similaires sont observées chez les patients atteints de la forme hypertensive du syndrome adrénogénital congénital, causée par un déficit en 11b-hydroxylase. Ce déficit du système enzymatique 3b-oxystéroïde déshydrogénase est assez rare, mais souvent mortel. Il affecte à la fois les glandes surrénales et les gonades. Un déficit isolé en As-isomérase dans les glandes surrénales est également possible. Les glandes surrénales de ces patients se caractérisent également par une hyperplasie prononcée de leurs éléments avec perte de spongiocytes.

Les modifications des glandes surrénales, associées à un déficit en 20,22-desmolase, se traduisent par une hyperplasie et un remplissage excessif des cellules de toutes les zones par des lipides, principalement du cholestérol et de ses esters. Il s'agit de ce qu'on appelle l'hyperplasie congénitale « lipoïde » du cortex surrénalien, ou syndrome de Prader. Les testicules sont également impliqués dans le processus pathologique. Dès la période intra-utérine, la synthèse de testostérone est perturbée, ce qui perturbe la masculinisation des organes génitaux externes.

Actuellement, il existe un point de vue selon lequel les tumeurs virilisantes et féminisantes du cortex surrénalien sont une manifestation du syndrome adrénogénital congénital.

Dans la forme hypertensive de la maladie, des modifications caractéristiques de l'hypertension sont observées au niveau des organes internes: hypertrophie du ventricule gauche du cœur, modifications des artérioles de la rétine, des reins et du cerveau. Un cas de développement d'une tumeur hypophysaire sécrétant de l'ACTH a été rapporté chez un patient atteint d'un syndrome adrénogénital congénital dû à un déficit en 21-hydroxylase. Dans la forme congénitale de dysfonctionnement corticosurrénalien avec perte de sel, des modifications spécifiques se produisent au niveau des reins: l'appareil juxtaglomérulaire s'hypertrophie par hyperplasie et hypertrophie des cellules qui le composent, avec augmentation du nombre de granules de rénine. Parallèlement, on observe une expansion du mésangium due à une augmentation du nombre de cellules et à l'accumulation de matériel granulaire dans le cytoplasme. De plus, la granulation des cellules interstitielles, siège de la synthèse des prostaglandines, augmente. Chez les garçons atteints de la forme congénitale du syndrome adrénogénital avec perte de sel, des tumeurs se forment dans les testicules et pèsent de quelques grammes à plusieurs centaines de grammes (chez les hommes adultes).

Dans le cas de la maladie, les ovaires sont également impliqués dans le processus pathologique. Ils subissent généralement les mêmes modifications structurelles, que les patientes aient eu ou non des règles spontanées. L'épaississement et la sclérose de la membrane protéique ainsi que l'amincissement de leur cortex sont caractéristiques. Les modifications ovariennes sont secondaires et sont associées à un excès d'androgènes dans l'organisme et à une altération de la fonction gonadotrope de l'hypophyse.