Causes et pathogénie de l'atteinte rénale dans la granulomatose de Wegener

La cause exacte de la granulomatose de Wegener n'a pas été établie. On suppose un lien entre le développement de la granulomatose et l'infection, confirmé indirectement par l'apparition et l'exacerbation fréquentes de la maladie en hiver-printemps, principalement après des infections respiratoires, associées à la pénétration d'un antigène (éventuellement d'origine virale ou bactérienne) par les voies respiratoires. Une fréquence plus élevée d'exacerbations de la maladie est également observée chez les porteurs de Staphylococcus aureus.

Ces dernières années, un rôle clé dans la pathogenèse de la granulomatose de Wegener a été attribué aux anticorps anti-cytoplasme des neutrophiles (ANCA). En 1985, FJ Van der Woude et al. ont été les premiers à démontrer que les ANCA sont détectés très fréquemment chez les patients atteints de granulomatose de Wegener et ont suggéré leur importance diagnostique dans cette forme de vascularite systémique. Par la suite, des ANCA ont été détectés dans d'autres formes de vascularites des petits vaisseaux (polyangéite microscopique et syndrome de Churg-Strauss), ce qui explique que ce groupe de maladies ait été appelé vascularite associée aux ANCA. Outre les maladies mentionnées, ce groupe comprend également la glomérulonéphrite extracapillaire à croissants, qui survient sans manifestations extrarénales et est aujourd'hui considérée comme une vascularite locale des vaisseaux rénaux. Leur particularité réside dans l'absence ou la rareté de dépôts immunitaires dans la paroi vasculaire, ce qui a conduit à l'émergence du terme « vascularite à faible immunité ».

Les ANCA sont une population hétérogène d'anticorps qui réagissent avec le contenu des granules primaires des neutrophiles et des lysosomes des monocytes: la protéinase-3, la myéloperoxydase et, plus rarement, d'autres enzymes (lactoferrine, cathepsine, élastase). Il existe deux types d'ANCA, différenciés selon le type de luminescence lors de l'immunofluorescence indirecte des neutrophiles fixés à l'éthanol: les ANCA cytoplasmiques (c-ANCA) et les ANCA périnucléaires (p-ANCA).

Les ANCA cytoplasmiques sont principalement dirigés contre la protéinase-3 et sont plus souvent présents chez les patients atteints de granulomatose de Wegener, bien qu'ils ne soient pas considérés comme spécifiques de cette maladie. Les ANCA périnucléaires sont dirigés contre la myéloperoxydase dans 90 % des cas et sont détectés principalement dans la polyangéite microscopique, bien qu'ils puissent également être détectés dans la granulomatose de Wegener.

Fréquence de détection de différents types d'ANCA dans les lésions rénales chez les patients atteints de granulomatose de Wegener et de polyangéite microscopique.

Résultat de la recherche	Granulomatose de Wegener, %	Polyangéite microscopique, %
C-ANCA (ANCA à protéinase-3) positif	65-70	35-45
P-ANCA positif (ANCA à la myéloperoxydase)	15-25	45-55
ANCA négatif	10-20	10-20

À ce jour, des données ont été accumulées indiquant que l'ANCA sert non seulement de marqueur sérologique de la granulomatose de Wegener et de la polyangéite microscopique, mais joue également un rôle pathogénique important.

• Il a été établi que les ANCA activent les neutrophiles, induisant leur adhésion à l'endothélium vasculaire, leur dégranulation avec libération d'enzymes protéolytiques et la génération de métabolites d'oxygène hautement actifs, ce qui entraîne des lésions de la paroi vasculaire.
• La capacité des ANCA à accélérer l'apoptose des neutrophiles a été démontrée, ce qui, combiné à une élimination défectueuse de ces cellules par les phagocytes, peut conduire à la progression de changements nécrotiques dans la paroi vasculaire.
• Il est suggéré que les ANCA pourraient interagir avec leurs cibles (protéinase-3 et myéloperoxydase) à la surface endothéliale, contribuant ainsi à leur dégradation. Cette interaction résulte soit de la translocation des antigènes ANCA après libération des neutrophiles activés par les cytokines vers la membrane des cellules endothéliales, soit de la synthèse de protéinase-3 par les cellules endothéliales après stimulation par des cytokines pro-inflammatoires. Ces deux derniers mécanismes conduisent pratiquement à la formation de complexes immuns composés d'ANCA et de leurs antigènes in situ dans la paroi vasculaire, ce qui, à première vue, contredit l'idée de la nature « faiblement immunitaire » du processus. Il est probable que le niveau de ces complexes immuns soit si faible qu'il ne puisse être détecté par les méthodes immunohistochimiques standard, mais qu'il soit suffisant pour endommager la paroi vasculaire. Des preuves viennent maintenant confirmer cette hypothèse.

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Pathomorphologie de la granulomatose de Wegener

La granulomatose de Wegener se caractérise par une panvascularite nécrosante étendue du lit microcirculatoire et des artères musculaires. À la phase aiguë, on observe une nécrose fibrinoïde segmentaire de la paroi vasculaire et son infiltration par les neutrophiles. Un phénomène de caryorrhexis est souvent observé. À mesure que l'inflammation aiguë s'atténue, les neutrophiles sont remplacés par des cellules mononucléaires, et la nécrose par une fibrose. La granulomatose de Wegener se caractérise par la formation de granulomes nécrosants, principalement dans les organes en communication avec l'environnement extérieur, comme les voies respiratoires supérieures et les poumons. La composition cellulaire des granulomes est polymorphe: les neutrophiles, les lymphocytes, les histiocytes épithélioïdes et les cellules géantes ressemblant aux cellules de Pirogov-Langhans prédominent dans les granulomes frais, et les fibroblastes dans les granulomes en cours de maturation. Les granulomes frais dans les poumons ont tendance à fusionner puis à se désintégrer.

L'atteinte rénale est le troisième symptôme principal de la granulomatose de Wegener, observée chez 80 à 90 % des patients. Parallèlement, au début de la maladie, des symptômes de pathologie rénale sont présents chez moins de 20 % des patients. La nature du processus rénal dans les vascularites associées aux ANCA est déterminée par leurs caractéristiques pathomorphologiques: l'inflammation nécrosante des petits vaisseaux rénaux se manifeste par le développement d'une glomérulonéphrite nécrosante.

À la phase aiguë de la maladie, les reins sont de taille normale ou légèrement augmentés de volume, leur surface présente souvent de petites hémorragies; le parenchyme est pâle et œdémateux. À l'autopsie, une nécrose papillaire est constatée dans environ 20 % des cas, sans diagnostic clinique.

• La phase aiguë de la granulomatose de Wegener se caractérise par une glomérulonéphrite nécrosante segmentaire focale avec croissants. Dans les cas les plus graves, la quasi-totalité des glomérules sont touchés, avec généralement une nécrose segmentaire recouvrant des anses capillaires individuelles, bien qu'une nécrose totale des capillaires glomérulaires soit également possible. Le nombre de glomérules avec croissants varie de 10 à 100 % selon la gravité du processus. De par leur localisation dans le glomérule, les croissants peuvent être segmentaires, occupant moins de 50 % de la circonférence de la capsule, ou circulaires. Selon divers auteurs, chez 15 à 50 % des patients atteints de granulomatose de Wegener avec atteinte rénale, des croissants granulomateux contenant de nombreuses cellules épithélioïdes et géantes sont retrouvés dans les biopsies. Chez certains patients, les croissants granulomateux sont associés à des croissants cellulaires normaux. Au stade chronique du processus pathologique, on observe une glomérulosclérose segmentaire ou diffuse et des croissants fibreux. En raison de l'évolution rapide des modifications morphologiques, les phénomènes de glomérulosclérose peuvent coexister avec une glomérulite active.
• Les modifications tubulo-interstitielles de la granulomatose de Wegener chez un petit nombre de patients peuvent être représentées par des granulomes interstitiels typiques. L'autopsie révèle une vascularite des vasa recta ascendants avec développement d'une nécrose papillaire dans environ 20 % des cas, quasiment impossible à détecter par néphrobiopsie percutanée et apparemment plus fréquente que le diagnostic. La phase chronique du processus est caractérisée par une atrophie tubulaire et une fibrose interstitielle. Les études immunohistochimiques ne révèlent pas de dépôts d'immunoglobulines dans les vaisseaux et les glomérules rénaux, signe caractéristique des vascularites pauci-immunes et des glomérulonéphrites associées à la présence d'ANCA (type III selon la classification de R. Glassock, 1997).