Causes et pathogénie de la lipodystrophie généralisée

La cause du syndrome de lipodystrophie généralisée est inconnue. Le développement de la maladie peut être déclenché par divers facteurs défavorables (infection, traumatisme crânien, intervention chirurgicale, grossesse et accouchement, diverses situations stressantes). Dans certains cas, la cause de la maladie ne peut être déterminée. Il existe des cas connus de syndrome de lipodystrophie généralisée congénitale et acquise. La maladie touche principalement les femmes et se manifeste dans la plupart des cas avant 40 ans.

La plupart des chercheurs adhèrent à la théorie « centrale » de l'origine du syndrome de lipodystrophie généralisée. Cette théorie est étayée de manière convaincante par les résultats d'une série d'études scientifiques menées entre 1963 et 1972 par L.H. Louis et al. Ces auteurs ont isolé une substance protéique de l'urine de patients atteints de syndrome de lipodystrophie généralisée. L'administration systématique à des animaux de laboratoire a provoqué un tableau clinique de la maladie, et l'administration unique à des humains a provoqué une hypertriglycéridémie, une hyperglycémie et une hyperinsulinémie. Selon les auteurs, cette substance a un effet mobilisateur de graisses prononcé et est d'origine hypophysaire. La substance isolée et purifiée a été étudiée par focalisation isoélectrique. Il a été constaté qu'elle n'est identique à aucune des hormones hypophysaires connues, bien qu'elle possède des propriétés physicochimiques similaires à celles de ce groupe d'hormones protéiques. Au cours des années suivantes, ces études ont retrouvé la même substance dans l'urine de certains patients diabétiques, dans l'hypophyse de chiens et de moutons, et enfin dans l'adénohypophyse de personnes en bonne santé. Malheureusement, la détermination quantitative du peptide décrit n'a pas été réalisée chez les personnes en bonne santé, les patients diabétiques et les patients atteints du syndrome de lipodystrophie généralisée. Il est donc actuellement impossible d'affirmer que sa concentration excessive dans l'organisme entraîne le développement du syndrome de lipodystrophie généralisée. La séquence d'acides aminés de ce peptide n'a pas non plus été étudiée. Des études menées dans notre institut en collaboration avec Yu. M. Keda ont montré que le plasma des patients atteints du syndrome de lipodystrophie généralisée présente effectivement une activité lipolytique accrue, ce qui plaide en faveur de la présence d'un facteur aux propriétés mobilisatrices de graisses dans le sang de ces patients.

Une augmentation de la sécrétion d'hormone de croissance est supposée dans le syndrome de lipodystrophie généralisée. Cependant, la plupart des chercheurs ont constaté une teneur plasmatique normale en STH chez les patients. Une étude des réserves hypophysaires d'hormone de croissance chez des patients atteints de ce syndrome, menée à l'Institut d'endocrinologie expérimentale, n'a révélé aucun écart par rapport à la norme chez les femmes examinées. Par conséquent, nous pensons qu'une altération quantitative de la sécrétion d'hormone de croissance ne participe pas à la pathogenèse du syndrome de lipodystrophie généralisée. Cependant, la question d'une sécrétion d'hormone de croissance aux propriétés biologiques altérées, ainsi que celle d'une altération du métabolisme de l'hormone de croissance, restent ouvertes. On connaît l'existence d'un fragment de la molécule d'hormone de croissance humaine, doté d'une activité mobilisatrice de graisse prononcée, mais totalement dépourvu d'effet stimulant sur la croissance.

Il convient de noter les données récemment obtenues selon lesquelles les principaux symptômes de la lipodystrophie généralisée peuvent être provoqués par l'utilisation d'inhibiteurs de l'α-protéase en traitement clinique. Ainsi, Sugg A. et al. ont montré que l'utilisation de ces médicaments chez les patients atteints du SIDA entraîne l'apparition d'une lipodystrophie, d'un hyperinsulinisme et de troubles du métabolisme glucidique, constituant ainsi un tableau clinique typique de la lipodystrophie généralisée. Les mécanismes d'apparition de ces symptômes restent à élucider.

Plusieurs chercheurs privilégient la théorie « périphérique » de la genèse de la lipodystrophie généralisée. L'absence de dépôt de graisse sous-cutanée pourrait être associée, selon eux, à un défaut enzymatique – une absence congénitale de récepteurs des triglycérides sur les adipocytes – et peut-être à d'autres causes. Il semble que ces deux théories ne s'excluent pas mutuellement. Le syndrome de lipodystrophie généralisée est très probablement hétérogène, car toute cause d'incapacité des adipocytes à stocker des graisses neutres entraîne automatiquement le développement d'une lipoatrophie, d'une hyperlipidémie et d'une hyperinsulinémie endogène chronique compensatrice, suivies d'une cascade de réactions hormonales et métaboliques qui constituent le tableau clinique de la maladie.

Pathogénèse de la lipodystrophie généralisée

On sait actuellement peu de choses sur la pathogenèse du syndrome de lipodystrophie généralisée. Pour des raisons inconnues, l'organisme perd sa capacité à accumuler des graisses neutres dans les dépôts adipeux, ce qui entraîne le développement d'une lipoatrophie généralisée et d'une hyperlipidémie importante. Dans ce cas, les lipides cessent apparemment d'être un substrat énergétique, leur utilisation ralentit considérablement et le foie et le tube digestif deviennent la seule voie d'élimination. Les conditions préalables au développement d'une dystrophie hépatique grasse apparaissent. L'hyperinsulinémie survient secondairement pour restaurer les processus de dépôt de graisses neutres dans les adipocytes. Cependant, cette réaction, en tant que réaction compensatoire, est incapable de normaliser l'activité fonctionnelle du tissu adipeux. Par conséquent, les signes cardinaux du syndrome de lipodystrophie généralisée – lipodystrophie et hyperlipidémie – persistent, et l'hyperinsulinémie qui l'accompagne se transforme d'un mécanisme compensatoire en son contraire, contribuant à l'accélération et à l'augmentation de la synthèse lipidique dans le foie. La maladie est aggravée par l'ajout d'une insulinorésistance, suivie du développement d'une hyperglycémie insulinorésistante.

L'hyperinsulinémie endogène chronique associée au syndrome de lipodystrophie généralisée semble avoir une origine complexe. Comme le montrent des études menées chez des personnes présentant une intolérance modérée aux glucides, l'hyperinsulinémie résulte non seulement d'une production excessive d'insuline par les cellules bêta pancréatiques, mais aussi d'un métabolisme altéré de cette hormone. Normalement, 50 à 70 % de l'insuline est détruite par le foie. La réduction de l'activité fonctionnelle du tissu hépatique associée au syndrome de lipodystrophie généralisée, due à sa dégénérescence graisseuse, entraîne une diminution de l'extraction de l'insuline par les hépatocytes et une augmentation de la concentration d'insuline dans le sang périphérique. Il est connu qu'une certaine partie de la dégradation de l'insuline est médiée par les récepteurs, et ces derniers peuvent apparemment constituer un réservoir de l'hormone contenue dans le plasma. Par conséquent, une diminution du nombre de récepteurs à l'insuline ou de leur affinité pour l'insuline, observée dans le syndrome de lipodystrophie généralisée, peut également contribuer à une augmentation de la concentration de l'hormone dans le sang.

Nos observations ont permis d'expliquer en partie le développement de plusieurs signes cliniques du syndrome de lipodystrophie généralisée. Ainsi, l'hypertrophie des muscles squelettiques, le prognathisme modéré, la viscéromégalie, la reprise de croissance chez certains patients à l'âge adulte, le développement excessif de graisse sous-cutanée là où elle peut encore se déposer (au niveau du visage et du cou chez environ la moitié de nos patients), caractéristiques de cette maladie, peuvent s'expliquer, comme indiqué précédemment, par la présence d'une hyperinsulinémie endogène chronique. L'insuline possède une activité anabolique prononcée et une certaine activité de croissance. De plus, des hypothèses existent quant à l'effet possible d'un excès d'insuline circulant dans le sang sur des récepteurs tissulaires spécifiques des facteurs de croissance analogues à l'insuline, dont la structure chimique est similaire à celle de l'insuline. Des données expérimentales ont été obtenues sur l'interaction croisée de l'insuline et des facteurs de croissance analogues à l'insuline avec leurs récepteurs spécifiques respectifs.

À cet égard, nos observations concernant la relation entre l'hyperinsulinémie et l'état fonctionnel des ovaires, ainsi qu'entre l'hyperinsulinémie et la sécrétion de prolactine, sont intéressantes. Des études cliniques menées à l'étranger ont établi une relation directe entre le taux de testostérone et la teneur en insuline dans le sang de femmes atteintes de polykystose ovarienne. Parallèlement, des données expérimentales indiquent la capacité de l'insuline à stimuler la sécrétion d'androgènes par le stroma ovarien et le tissu thécal chez l'homme.

Les travaux d'EI Adashi et de ses coauteurs ont démontré le rôle modélisateur de l'insuline dans la sensibilité de l'hypophyse antérieure à la gonadolibérine. Les mêmes auteurs ont établi un effet stimulant direct de l'insuline sur les lactotropes et les gonadotropes de l'adénohypophyse. Il existe également des données cliniques sur la relation entre l'hypersécrétion de prolactine et l'insuline. Ainsi, chez les femmes présentant une hyperprolactinémie modérée, une augmentation fiable du taux d'insuline immunoréactive après les repas a été détectée. Les données présentées indiquent une genèse complexe des troubles hypothalamo-hypophyso-ovariens dans le syndrome de lipodystrophie généralisée.

VG Baranov et al. considèrent le syndrome de lipodystrophie généralisée comme un type de syndrome des ovaires polykystiques. Compte tenu du lien étroit existant entre le syndrome de lipodystrophie généralisée et l'état fonctionnel des ovaires, nous ne pouvons souscrire à ce point de vue. Le syndrome des ovaires polykystiques dans le syndrome de lipodystrophie généralisée est secondaire et semble être causé par une hyperinsulinémie. La littérature décrit plusieurs syndromes d'insulinorésistance sévère (dont le syndrome de lipodystrophie généralisée), souvent accompagnés d'une maladie ovarienne polykystique. Le fait que la dysfonction ovarienne hyperandrogénique ne se développe que chez certaines patientes atteintes de syndrome de lipodystrophie généralisée indique l'indépendance du syndrome de lipodystrophie généralisée en tant qu'entité nosologique. L'étude morphologique des ovaires de patientes atteintes de syndrome de lipodystrophie généralisée, opérées pour hyperandrogénie ovarienne, menée par ME Bronstein, a révélé chez ces patientes une thécomatose stromale prononcée avec des caractéristiques morphologiques propres au syndrome de lipodystrophie généralisée. Par conséquent, à notre avis, il serait correct de ne pas considérer le syndrome de lipodystrophie généralisée comme une variante du syndrome de Stein-Leventhal, mais, au contraire, de considérer le dysfonctionnement ovarien hyperandrogénique observé dans le syndrome de lipodystrophie généralisée comme une forme spécifique de maladie polykystique ovarienne.

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Anatomie pathologique de la lipodystrophie généralisée

Lors d'une étude morphologique des adipocytes chez des patients atteints d'un syndrome de lipodystrophie généralisée, des cellules graisseuses immatures ont été détectées dans les zones de lipoatrophie. Après transplantation chez des personnes saines, ces cellules ont mûri et ont commencé à fonctionner normalement, formant du tissu adipeux. Dans le syndrome de lipodystrophie généralisée, on observe une hypertrophie et une hyperplasie des glandes endocrines et des organes internes, une véritable hypertrophie des muscles squelettiques, ainsi qu'un épaississement du cartilage articulaire, des capsules et des ligaments.

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