Anémie de Fanconi: causes, symptômes, diagnostic, traitement

L'anémie de Fanconi a été décrite pour la première fois en 1927 par le pédiatre suisse Guido Fanconi, qui a rapporté 3 frères atteints de pancytopénie et de vices physiques. Le terme «anémie de Fanconi» a été proposé par Negeli en 1931 pour désigner la combinaison de l'anémie familiale de Fanconi et des malformations congénitales. Aujourd'hui, afin d'établir le diagnostic de l'anémie de Fanconi, il n'est pas nécessaire qu'il n'y ait ni malformations ni anémie de Fanconi en soi. L'anémie de Fanconi est une maladie autosomique récessive rare, sa fréquence est de 1 pour 360 000 enfants nés avec un ratio de 1,1: 1 en faveur des garçons.

Il est maintenant connu sur plus de 1200 cas d'anémie de Fanconi et leur nombre augmente rapidement en raison de l'introduction de méthodes de diagnostic de laboratoire pour établir le diagnostic de la maladie chez les frères et sœurs des patients souffrant d'anémie de Fanconi avant la manifestation de l'anémie aplastique, ainsi que chez les patients atteints de malformations caractéristiques, mais pas hématologique anomalies.

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Les causes de l'anémie Fanconi

L'anémie de Fanconi est une maladie autosomique récessive avec une pénétrance variable et une hétérogénéité génétique. Le transport hétérozygote se produit à une fréquence de 1: 300. Lors du caryotypage de lymphocytes et de fibroblastes de patients atteints d'anémie de Fanconi, des anomalies chromosomiques sont détectées dans un grand pourcentage de cas. On pense que les gènes défectueux responsables de la réduction des propriétés réparatrices de l'organisme se trouvent dans les chromosomes 22 et 20.

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Pathogenèse de l'anémie de Fanconi

Dans la moelle osseuse, la cellularité réduite, l'oppression de tous les germes de l'hémopoïèse (érythroïde, myéloïde, mégacaryocytaire), la prolifération des tissus adipeux sont révélés. L'hémopoïèse défectueuse dans l'anémie de Fanconi est localisée au niveau de la cellule souche. Les cellules hématopoïétiques ont un temps de maturation accru. La durée de vie des érythrocytes chez les enfants atteints d'anémie de Fanconi est significativement réduite (de 2,5 à 3 fois).

Les symptômes de l'anémie Fanconi

L'âge moyen de diagnostic de l'anémie de Fanconi est de 7,9 ans pour les garçons et de 9 ans pour les filles, avec 75% de l'anémie de Fanconi diagnostiquée entre 3 et 14 ans. Vigilance contre l' anémie de Fanconi dans tous les cas ne devrait pas être tranche d'âge limitée: les variations de patients âge auquel le diagnostic a été établi, très large - de la naissance à 48 ans, de la naissance à 32 ans respectivement pour les femmes et les hommes.

Patients apparence classique anémie de Fanconi - faible croissance, microcéphalie, microphtalmie, teint foncé ( « tan constant ») parties de hyper- et hypopigmentation des membranes de peau et des muqueuses et moi doigts laid. Avec l'anémie de Fanconi, divers organes et systèmes sont affectés par des malformations congénitales et des anomalies du développement à un degré inégal. Environ 6% des patients ne présentent aucune anomalie. Auparavant, de tels cas sont décrits dans la littérature comme l'anémie Oestrich-Dameshek - au nom des sponsors, qui, en 1947, décrit la 2 famille avec l'anémie aplastique constitutionnelle sans malformations. Le diagnostic d'anémie de Fanconi doit nécessairement être confirmée par des tests pour les chromosomes d'hypersensibilité, en particulier à cause de l'anomalie peut être commune pour l'anémie de Fanconi et d'autres anémies aplastique hérité, par exemple, dyskératose congénitale. La sévérité des malformations est encore très variable au sein de la même famille: nous savons de nombreux cas d'anémie de Fanconi entre frères et sœurs, dont l'un avait aucune malformation, et l'autre était.

Signes de laboratoire de l'anémie Fanconi

Trohrostkovaya aplasie sert la manifestation la plus typique de l'anémie de Fanconi, mais l'observation des intactes initialement hématologique homozygotes a montré que souvent trombotsito- ou leucopénie précèdent le développement de pancytopénie. Les premières anomalies hématologiques de l'anémie de Fanconi sont naturellement détectées après des infections virales respiratoires, des inoculations, parfois des hépatites - typiques de l'anémie aplasique idiopathique. Pour l'anémie de Fanconi, même une macrocytose prononcée est typique même dans la phase pré-anémique, accompagnée d'une augmentation significative du taux d'hémoglobine fœtale. La moelle osseuse est généralement ponctuées éléments cellulaires hématopoiétiques unifiés lymphocytes prédominent, plasmique se produisent, les mastocytes et les éléments stromales - tableau clinique, indiscernable de l'anémie aplastique idiopathique. Souvent, aspirat de moelle osseuse et découvrez dizeritropoez dismielopoez en particulier megaloblastoidnost par lequel l'anémie de Fanconi a appelé ce « pernitsioziformnoy ». Dans les échantillons de biopsie de moelle osseuse, les stades précoces de la maladie révèlent des zones hypercellulaires d'hémopoïèse résiduelle active qui disparaissent à mesure que la maladie progresse.

Une des caractéristiques des phénomènes de base des cellules sanguines des patients souffrant d'anémie de Fanconi, - il est leur tendance à la formation d'anomalies chromosomiques spécifiques - discontinuités échanges infirmiers endoréduplication par la culture des cellules in vitro. L' incubation des lymphocytes stimulés par PHA de patients atteints d'anémie de Fanconi avec des agents d'alkylation bifonctionnels qui provoquent la reticulation de l' ADN entre les bases de guanidine situés à la fois sur une et deux chaînes complémentaires - l' azote moutarde, les médicaments de platine, la mitomycine C et en particulier diépoxybutane - augmente considérablement le nombre d'aberrations. Ce phénomène, appelé effet clastogène, est la base du diagnostic moderne et le diagnostic différentiel de l' anémie de Fanconi puisque l' aberration spontanée peut à la fois être absent chez les patients souffrant d'anémie de Fanconi, et présente chez les patients atteints d' autres syndromes, notamment le syndrome de Nimègue. Sous l'influence des agents d'alkylation bifonctionnels ralentit le cycle cellulaire: patients avec des cellules de l' anémie de Fanconi arrêtent à la phase G2 du cycle mitotique, qui était la base pour le développement d'un autre test de diagnostic de l' anémie de Fanconi par fluorométrie d'écoulement.

L'âge de la première apparition de l'anémie de Fanconi dans une famille est souvent concordant, mais peut varier de manière significative, y compris chez les jumeaux identiques. Dans le passé, en l'absence de traitement spécifique (androgènes ou greffe de moelle osseuse) et la réalisation que la maladie de transfusion a connu une progression régulière de 80% des patients sont décédés de complications pancytopénie dans les 2 ans après le diagnostic de l'anémie aplastique et pratiquement tous les patients sont décédés après 4 ans. Il convient de mentionner qu'il y a eu plusieurs cas d'amélioration spontanée et même de restauration complète des paramètres hématologiques.

Le deuxième développement le plus fréquent de la présentation hématologique de l'anémie de Fanconi est la leucémie aiguë et les syndromes myélodysplasiques. Environ 10% des patients atteints d'anémie de Fanconi, dont les cas cliniques sont décrits dans la littérature, ont développé plus tard une leucémie aiguë. Dans tous les cas, sauf pour 2, les leucémies étaient myéloïdes. Il existe même des cas de diagnostic d'anémie de Fanconi chez un patient présentant une cytopénie résiduelle de nombreuses années après une chimiothérapie AML réussie. Un peu plus faible, l'incidence des syndromes myélodysplasiques est d'environ 5%, et seulement un cinquième de ces patients ont suivi l'évolution du SMD dans la LAM et plusieurs patients atteints du SCI ont vécu plus de 10 ans. Selon les études du registre international de l'anémie de Fanconi, le risque de développer une LMA ou une SMD chez les patients atteints d'anémie de Fanconi est de 52% à 40 ans. Souvent, des anomalies caryotypiques (monosomie 7, trisomie 21, délétion 1) sont identifiées, ce qui nous permet de classer AML et MDS chez les patients présentant une anémie de Fanconi comme secondaire. Fait intéressant, bien que le risque de développer MDS / AML chez les patients présentant des anomalies chromosomiques est environ 10 fois plus élevé que sans eux, la présence d'aberrations chromosomiques ne signifie pas nécessairement le développement de MDS. Les clones porteurs d'anomalies peuvent spontanément disparaître ou alterner.

En plus des anomalies hématologiques, l'anémie de Fanconi se caractérise par une tendance à développer des tumeurs. Le risque de développer des tumeurs malignes chez les patients atteints d'anémie de Fanconi est de 10%, dont 5% sur les tumeurs hépatiques et 5% sur les autres tumeurs. Les tumeurs sont moins fréquentes chez les enfants - l'âge moyen de diagnostic des tumeurs du foie est de 16 ans, et les tumeurs restantes - 23 ans. (carcinome hépatocellulaire., hépatome, adénomes, etc.), des tumeurs du foie et peliosis ( « lacs de sang ») sont plus fréquents chez les hommes (rapport 1,6: 1), avec l'utilisation d'androgènes augmente le risque de leur apparition. Dans le même temps, les tumeurs extra-hépatiques sont plus fréquentes chez les femmes (rapport 3: 1) même après exclusion des tumeurs gynécologiques. La forme la plus courante de cancer avec l'anémie de Fanconi - carcinome cheshuychatokletochnye et le cancer de la langue de l'œsophage, qui représentent plus de 30% des tumeurs extra-hépatiques avec l'anémie de Fanconi, les tumeurs restantes sont 5-7 fois moins.

Traitement de l'anémie de Fanconi

Comme déjà mentionné, le traitement symptomatique de l'anémie aplastique avec l'anémie de Fanconi n'est pas en mesure de changer radicalement le pronostic de la maladie. Le premier et le seul groupe de médicaments à ce jour pouvant améliorer le pronostic à court et à moyen terme de l'anémie de Fanconi sont les androgènes. Pour la première fois, ils ont été utilisés avec succès pour le traitement de l'anémie de Fanconi Shahidi et diamant en 1959, au plus populaire androgènes Ouest avec des effets secondaires acceptables par rapport à servir oksimetalon (dosage 2-5 mg / kg), en Ukraine en utilisant encore methandrostenolone (dose 0 2-0,4 mg / kg). Dans le traitement des androgènes, une réponse hématologique de qualité variable est atteinte chez environ 50% des patients. L'effet se manifeste d'androgène après 1-2 mois, puis augmenter le niveau des leucocytes se produit, et dans le dernier tour augmente le nombre de plaquettes, avec un plateau pour obtenir une réponse plaquettaire nécessite souvent 6-12 mois. En cas d'annulation d'androgène dans pratiquement tous les patients il y a une rechute, pas de rechute après l'arrêt des androgènes pancytopénie décrites dans un petit nombre de patients et, en règle générale, il a été associée à l'apparition de la puberté. C'est pourquoi, après avoir atteint le maximum d'amélioration hématologique, la dose d'androgènes doit être soigneusement réduite, et non abolie complètement. Demande augmente de manière significative l'androgenes espérance de vie des patients ayant répondu au traitement: la durée médiane de survie de 9 ans après le diagnostic par rapport à 2,5 ans, respectivement pour les patients chez lesquels un traitement androgénique n'a pas été efficace. Auparavant, afin d'éviter des retards dans la fermeture des zones de croissance ainsi que la prednisolone administrée androgènes à une dose de 5,10 mg tous les deux jours, mais la valeur indépendante dans le traitement des glucocorticostéroïdes de l'anémie de Fanconi n'ont pas.

À l'heure actuelle, la seule méthode de guérison définitive du syndrome hématologique dans l'anémie de Fanconi est la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (TSCC). Au total, plus de 250 greffes de cellules hématopoïétiques ont été réalisées pour l'anémie de Fanconi.

De difficulté particulière est le problème du traitement des leucémies et des syndromes myélodysplasiques chez les patients souffrant d'anémie de Fanconi, parce que la sensibilité accrue des tissus de ces patients à de nombreux agents chimiothérapeutiques et réserve réduit de la moelle osseuse prédispose au développement de la toxicité viscérale et hématologique sévère. À ce jour, la grande majorité de plus de 100 patients atteints d'anémie de Fanconi avec leucémie et syndromes myélodysplasiques sont décédés. Habituellement, la mort survient dans les 2 mois après l'établissement du diagnostic de la leucémie, bien que des cas de diagnostic de l'anémie de Fanconi plusieurs années après le succès du traitement de la leucémie aiguë ont au moins la possibilité théorique d'une chimiothérapie réussie. Plus optimiste est le pronostic chez les patients atteints de LMA et de SMD, qui ont subi un TSCT allogénique sans chimiothérapie préalable.

Quel est le pronostic de l'anémie de Fanconi?

Sans une greffe de moelle osseuse réussie, l'anémie de Fanconi a un pronostic sérieux. Dans le même temps, les patients souffrent plus et meurent plus souvent non d'anémie, mais d'infections opportunistes dues à une neutropénie et à un défaut d'immunité ou à une augmentation des saignements dus à une thrombocytopénie. Les enfants atteints d'anémie de Fanconi ont un risque accru de développer une leucémie non lymphoïde (5-10%).