Anémie de Fanconi: causes, symptômes, diagnostic, traitement

L'anémie de Fanconi a été décrite pour la première fois en 1927 par le pédiatre suisse Guido Fanconi, qui a décrit trois frères atteints de pancytopénie et de malformations physiques. Le terme « anémie de Fanconi » a été proposé par Naegeli en 1931 pour décrire l'association d'une anémie de Fanconi familiale et de malformations physiques congénitales. Aujourd'hui, le diagnostic d'anémie de Fanconi ne nécessite pas la présence de malformations congénitales ni d'anémie de Fanconi à proprement parler. L'anémie de Fanconi est une maladie autosomique récessive rare dont l'incidence est de 1 pour 360 000 naissances, avec un ratio de 1,1:1 en faveur des garçons.

À ce jour, plus de 1 200 cas d'anémie de Fanconi sont connus, et leur nombre augmente rapidement en raison de l'introduction de méthodes de diagnostic en laboratoire qui permettent d'établir un diagnostic de la maladie chez les frères et sœurs d'un patient atteint d'anémie de Fanconi avant même la manifestation d'une anémie aplasique, ainsi que chez les patients présentant des malformations caractéristiques, mais sans anomalies hématologiques.

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Causes de l'anémie de Fanconi

L'anémie de Fanconi est une maladie autosomique récessive à pénétrance variable et hétérogénéité génétique. Le portage hétérozygote est observé avec une fréquence de 1:300. Le caryotype des lymphocytes et des fibroblastes des patients atteints d'anémie de Fanconi révèle des anomalies chromosomiques dans un pourcentage élevé de cas. On pense que les gènes défectueux responsables de la diminution des propriétés réparatrices de l'organisme sont localisés sur les chromosomes 22 et 20.

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Pathogénèse de l'anémie de Fanconi

Dans la moelle osseuse, on observe une diminution de la cellularité, une suppression de tous les germes hématopoïétiques (érythroïdes, myéloïdes, mégacaryocytaires) et une prolifération du tissu adipeux. Le déficit hématopoïétique dans l'anémie de Fanconi est localisé au niveau des cellules souches. Les cellules hématopoïétiques ont un temps de maturation accru. La durée de vie des érythrocytes chez les enfants atteints d'anémie de Fanconi est significativement réduite (de 2,5 à 3 fois).

Symptômes de l'anémie de Fanconi

L'âge moyen au diagnostic de l'anémie de Fanconi est de 7,9 ans pour les garçons et de 9 ans pour les filles, 75 % des cas étant diagnostiqués entre 3 et 14 ans. L'âge ne doit en aucun cas limiter la préoccupation concernant l'anémie de Fanconi: l'âge au diagnostic varie considérablement, de la naissance à 48 ans et de la naissance à 32 ans pour les femmes et les hommes, respectivement.

L'aspect classique d'un patient atteint d'anémie de Fanconi est une petite taille, une microcéphalie, une microphtalmie, un teint foncé (« bronzage permanent »), des zones d'hyperpigmentation et d'hypopigmentation de la peau et des muqueuses, et une malformation des premiers doigts. Dans l'anémie de Fanconi, divers organes et systèmes sont affectés par des anomalies congénitales et des anomalies du développement à des degrés divers. Environ 6 % des patients ne présentent aucune anomalie. De tels cas ont déjà été décrits dans la littérature sous le nom d'anémie d'Estren-Dameshek, d'après les auteurs qui, en 1947, ont décrit deux familles atteintes d'anémie hypoplasique constitutionnelle sans anomalies du développement. Le diagnostic d'anémie de Fanconi doit être confirmé par des tests d'hypersensibilité chromosomique, d'autant plus que des anomalies du développement peuvent être communes à l'anémie de Fanconi et à d'autres anémies aplasiques héréditaires, comme la dyskératose congénitale. La gravité des malformations peut varier considérablement, même au sein d'une même famille: il existe de nombreux cas connus d'anémie de Fanconi parmi des frères et sœurs, dont l'un n'avait aucune malformation, tandis que l'autre en avait.

Signes biologiques de l'anémie de Fanconi

L'aplasie à trois lignes est la manifestation la plus typique de l'anémie de Fanconi, mais l'observation d'homozygotes initialement hématologiquement intacts a montré qu'une thrombocytopénie ou une leucopénie précèdent souvent le développement d'une pancytopénie. Les premières anomalies hématologiques de l'anémie de Fanconi sont régulièrement détectées après des infections virales respiratoires, des vaccinations et parfois une hépatite, comme c'est le cas pour les anémies aplasiques idiopathiques. Même en phase préanémique, l'anémie de Fanconi se caractérise par une macrocytose prononcée, accompagnée d'une augmentation significative du taux d'hémoglobine fœtale. La ponction médullaire est généralement déficiente en éléments cellulaires hématopoïétiques; les lymphocytes prédominent, et on retrouve des plasmocytes, des mastocytes et des éléments stromaux; un tableau clinique impossible à distinguer de l'anémie aplasique idiopathique. Les ponctions médullaires révèlent souvent une dysmyélopoïèse et une dysérythropoïèse, en particulier une mégaloblastoïdie, ce qui a conduit Fanconi à qualifier cette anémie de « perniciosiforme ». Les biopsies de moelle osseuse aux premiers stades de la maladie révèlent des zones hypercellulaires d'hématopoïèse résiduelle active, qui disparaissent à mesure que la maladie progresse.

L'un des phénomènes fondamentaux caractéristiques des cellules sanguines des patients atteints d'anémie de Fanconi est leur tendance à former des anomalies chromosomiques spécifiques – cassures, échanges de cellules sœurs, endoréduplications – lors de la culture cellulaire in vitro. L'incubation de lymphocytes stimulés par la PHA de patients atteints d'anémie de Fanconi avec des agents alkylants bifonctionnels provoquant des pontages de l'ADN entre les bases guanidiques situées sur une ou deux chaînes complémentaires – moutarde à l'azote, préparations à base de platine, mitomycine et surtout diépoxybutane – augmente fortement le nombre d'aberrations. Ce phénomène, appelé effet clastogène, est à la base des diagnostics modernes et des diagnostics différentiels de l'anémie de Fanconi, car les aberrations spontanées peuvent être absentes chez les patients atteints d'anémie de Fanconi ou présentes chez les patients atteints d'autres syndromes, notamment le syndrome de Nimègue. Sous l'influence d'agents alkylants bifonctionnels, le cycle cellulaire ralentit: les cellules des patients atteints d'anémie de Fanconi s'arrêtent dans la phase G2 du cycle mitotique, ce qui a servi de base au développement d'un autre test de diagnostic de l'anémie de Fanconi utilisant la méthode de fluorimétrie en flux.

L'âge d'apparition de l'anémie de Fanconi au sein d'une même famille est souvent concordant, mais il peut aussi varier considérablement, y compris chez les vrais jumeaux. Par le passé, en l'absence de traitement spécifique (androgènes ou greffe de moelle osseuse) et uniquement par transfusion sanguine, la maladie progressait régulièrement: 80 % des patients décédaient des complications de la pancytopénie dans les deux ans suivant le diagnostic d'anémie aplasique et la quasi-totalité des patients décédaient après quatre ans. Il convient de mentionner que plusieurs cas d'amélioration spontanée, voire de rétablissement complet des paramètres hématologiques, ont été enregistrés.

Les deuxièmes manifestations hématologiques les plus fréquentes de l'anémie de Fanconi sont la leucémie aiguë et les syndromes myélodysplasiques. Environ 10 % des patients atteints d'anémie de Fanconi, dont les cas cliniques sont décrits dans la littérature, ont développé ultérieurement une leucémie aiguë. Dans tous les cas, à l'exception de deux, la leucémie était myéloïde. On a même diagnostiqué une anémie de Fanconi chez un patient présentant une cytopénie résiduelle plusieurs années après une chimiothérapie réussie pour une LAM. La fréquence des syndromes myélodysplasiques est légèrement inférieure (environ 5 %), et seulement 1/5 de ces patients a connu une évolution du SMD vers une LAM, et plusieurs patients atteints de SMD ont survécu plus de 10 ans. Selon les études du Registre international de l'anémie de Fanconi, le risque de développer une LAM ou un SMD chez les patients atteints d'anémie de Fanconi est de 52 % avant 40 ans. Des anomalies caryotypiques (monosomie 7, trisomie 21, délétion 1) sont souvent détectées, ce qui permet de classer la LAM et le SMD chez les patients atteints d'anémie de Fanconi comme secondaires. Il est intéressant de noter que, bien que le risque de développer un SMD/LAM chez les patients présentant des anomalies chromosomiques soit environ dix fois plus élevé que chez les patients sans anomalies, la présence d'aberrations chromosomiques n'implique pas nécessairement le développement d'un SMD. Les clones porteurs d'anomalies peuvent disparaître spontanément ou se remplacer.

Outre les anomalies hématologiques, les patients atteints d'anémie de Fanconi sont sujets au développement de tumeurs. Le risque de développer des tumeurs malignes chez ces patients est de 10 %, dont 5 % sont des tumeurs hépatiques et 5 % d'autres tumeurs. Les tumeurs sont moins fréquentes chez les enfants: l'âge moyen de diagnostic des tumeurs hépatiques est de 16 ans et celui des autres tumeurs est de 23 ans. Les tumeurs hépatiques (carcinome hépatocellulaire, hépatome, adénome, etc.) ainsi que les pélioses (« lacs de sang ») sont plus fréquentes chez les hommes (ratio de 1,6:1), et la prise d'androgènes augmente leur risque de survenue. Parallèlement, les tumeurs extrahépatiques sont plus fréquentes chez les femmes (ratio de 3:1), même après exclusion des tumeurs gynécologiques. Les formes de cancer les plus courantes dans l'anémie de Fanconi sont les carcinomes épidermoïdes de la langue et le cancer de l'œsophage, qui représentent plus de 30 % de toutes les tumeurs extrahépatiques dans l'anémie de Fanconi; les autres tumeurs sont 5 à 7 fois moins courantes.

Traitement de l'anémie de Fanconi

Comme mentionné précédemment, le traitement symptomatique de l'anémie aplasique dans l'anémie de Fanconi ne permet pas de modifier radicalement le pronostic de la maladie. À ce jour, les androgènes constituent le premier et le seul groupe de médicaments capables d'améliorer le pronostic à court et moyen terme de l'anémie de Fanconi. Ils ont été utilisés avec succès pour la première fois dans le traitement de l'anémie de Fanconi par Shahidi et Diamond en 1959. En Occident, l'androgène le plus populaire, dont les effets secondaires sont relativement acceptables, est l'oxymétholone (dose de 2 à 5 mg/kg); en Ukraine, la méthandrosténolone est toujours utilisée (dose de 0,2 à 0,4 mg/kg). Le traitement par androgènes permet d'obtenir une réponse hématologique plus ou moins satisfaisante chez environ 50 % des patients. L'effet des androgènes se manifeste après 1 à 2 mois, puis on observe une augmentation du taux de leucocytes et, enfin, du nombre de plaquettes. Il faut souvent 6 à 12 mois pour que la réponse plaquettaire atteigne un plateau. À l'arrêt des androgènes, la maladie récidive chez la quasi-totalité des patients; l'absence de récidive de pancytopénie après l'arrêt des androgènes n'a été décrite que chez un petit nombre de patients et était généralement associée au début de la puberté. C'est pourquoi, après une amélioration hématologique maximale, la dose d'androgènes doit être soigneusement réduite, sans l'arrêter complètement. L'utilisation d'androgènes augmente significativement l'espérance de vie des patients ayant répondu au traitement: l'espérance de vie médiane est de 9 ans après le diagnostic, contre 2,5 ans respectivement pour les patients chez qui le traitement androgénique s'est avéré inefficace. Auparavant, afin de prévenir la fermeture prématurée des zones de croissance, la prednisolone était prescrite à la dose de 5 à 10 mg tous les deux jours en association avec les androgènes; cependant, les glucocorticoïdes n'ont pas d'intérêt dans le traitement de l'anémie de Fanconi.

À l'heure actuelle, la seule méthode de guérison définitive du syndrome hématologique associé à l'anémie de Fanconi est la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). Au total, plus de 250 greffes de cellules hématopoïétiques ont été réalisées dans le monde pour traiter l'anémie de Fanconi.

Le traitement de la leucémie et des syndromes myélodysplasiques chez les patients atteints d'anémie de Fanconi est particulièrement complexe, car la sensibilité accrue des tissus de ces patients à de nombreux agents chimiothérapeutiques et la diminution de la réserve médullaire osseuse prédisposent au développement d'une toxicité viscérale et hématologique sévère. À ce jour, la grande majorité des plus de 100 patients atteints d'anémie de Fanconi et de leucémie et de syndromes myélodysplasiques sont décédés. En règle générale, le décès survient dans les deux mois suivant le diagnostic de leucémie, bien que des cas d'anémie de Fanconi diagnostiqués plusieurs années après un traitement réussi d'une leucémie aiguë indiquent au moins une possibilité théorique de réussite de la chimiothérapie. Un pronostic plus optimiste est observé chez les patients atteints de LAM et de SMD ayant bénéficié d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques sans chimiothérapie préalable.

Quel est le pronostic de l’anémie de Fanconi?

Sans greffe de moelle osseuse réussie, l'anémie de Fanconi a un pronostic grave. Les patients souffrent davantage et décèdent plus souvent, non pas d'anémie, mais d'infections opportunistes dues à une neutropénie et à un déficit immunitaire, ou d'une augmentation des saignements due à une thrombocytopénie. Les enfants atteints d'anémie de Fanconi présentent un risque accru de développer une leucémie non lymphoïde (5 à 10 %).