Ciclosporine

Cyclosporine - un undécapeptide neutre, lipophile, cyclique isolé en 1970 à partir de deux souches du champignon Tolypocladium inflatum et Cylindrocarpon lucidum dans le développement de nouveaux médicaments anti-fongiques.

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Les indications Ciclosporine

Recommandé pour une utilisation avec l'inefficacité d'autres BPA.

Inconvénients de la drogue:

• haute fréquence des effets secondaires;
• le besoin d'un suivi de laboratoire fréquent pendant le traitement;
• fréquence élevée d'interactions médicamenteuses indésirables.

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Pharmacodynamique

Cyclosporine, en raison de ses propriétés lipophiles, est capable de diffusion dans le cytoplasme à travers la membrane cellulaire, où il se lie à la protéine de 17 kD spécifique (tsistransizomerazy peptidyl-propyl), appelé « cyclophilines. » Cette famille d'enzymes (également connues sous le nom de rotamases) joue un rôle important dans la réalisation de l'activité fonctionnelle de nombreuses cellules. Présence cyclophilines non seulement dans les lymphocytes, mais aussi dans diverses cellules, l'activité non-immune, permet d'expliquer certains toxiques effets de la drogue, mais aucune raison spécifique pour l'effet de la synthèse des cytokines ciclosporine. En outre, la cyclosporine affecte l'activité fonctionnelle de plusieurs protéines nucléaires (NF-AT, AP-3, NF-KV), impliquées dans la régulation de la transcription des gènes, les cytokines. La cyclosporine se lie à la sous-unité catalytique de la sérine / thréonine phosphatase (calcineurine), qui agit comme Ca et le complexe dépendant de la calmodulline.

Les principales cellules cibles pour la cyclosporine - lymphocytes T CD4 (auxiliaires), l'activation de qui sous-tend le développement de la réponse immunitaire. Dans cette efficacité élevée et une faible toxicité de la cyclosporine détermine sa capacité à bloquer sélectivement les étapes précoces de l'activation des lymphocytes T dépendant du calcium à médiation par du complexe TCR et interrompre ainsi l'activation du processus de transduction du signal, sans affecter les derniers stades de la différenciation cellulaire. La cyclosporine inhibe sélectivement l'expression des gènes (c-myc, srs), impliqué dans l'activation précoce des lymphocytes T et transcription de l'ARNm de certaines cytokines, y compris IL-2. IL-3, IL-4, IF-y. Les points importants de l'application de la cyclosporine - blocage partiel de l'expression des récepteurs membranaires IL-2 sur les lymphocytes T. Tout cela conduit à une prolifération plus lente des lymphocytes T CD4 paracrine médiation et les effets autocrine de ces cytokines. L'inhibition de la synthèse des cytokines par les lymphocytes T activés C04, à son tour, conduit à une prolifération suppression de tsitokinzavisimoy de lymphocytes T cytotoxiques et exerce des effets indirects sur l'activité fonctionnelle des autres cellules du système immunitaire de l'hôte pour mettre en oeuvre son activité fonctionnelle: les lymphocytes B, les phagocytes mononucléaires et d'autres cellules présentatrices d'antigène (APC), mastocytes, éosinophiles. Cellules tueuses naturelles. En outre, il existe des preuves de la capacité de la cyclosporine directement inhiber l'activation des lymphocytes B, pour inhiber la chimiotaxie des phagocytes mononucléaires, le TNF-a synthèse, dans une moindre mesure, IL-1, et inhiber l'expression du CMH de classe II sur des antigènes de membrane APC. Celui-ci est probablement due en grande partie à l'effet de la cyclosporine sur la synthèse de IFN-y, IL-4 et le nom de l'action directe du médicament sur la membrane cellulaire.

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Pharmacocinétique

Les principaux paramètres pharmacocinétiques de la cyclosporine chez l'homme.

• Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale est de 2-4 heures.
• La biodisponibilité orale - 10-57%.
• Liaison aux protéines plasmatiques - plus de 90%.
• Liaison aux érythrocytes - environ 80%.
• Le degré de métabolisme est d'environ 99%.
• La demi-vie d'élimination est de 10-27 heures.
• La principale voie d'excrétion est la bile.

En relation avec la variabilité de l'absorption, il est recommandé de surveiller la concentration de la cyclosporine dans le sérum (ou le sang total) en utilisant la méthode par radio-immunodosage.

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Dosage et administration

Le médicament cyclosporine ne doit pas être prescrit aux patients présentant une insuffisance rénale, une hypertension artérielle sévère, des maladies infectieuses et des néoplasmes malins.

Avant le début du traitement, effectuer un examen clinique et de laboratoire détaillé: la détermination de l'activité des enzymes hépatiques, la concentration de bilirubine, de potassium et de magnésium, l'acide urique, le profil lipidique dans le sérum, l'analyse urinaire générale.

Commencer le traitement avec une dose du médicament pas plus de 3 mg / kg par jour, en deux étapes.

Augmenter la dose à la dose optimale de 0,5 à 1,0 mg / kg par jour, selon l'efficacité (évaluée après 6 à 12 semaines) et la tolérabilité. La dose maximale ne doit pas dépasser 5 mg / kg par jour.

Évaluer la pression artérielle et le taux de créatinine sérique (établir une ligne de base d'au moins deux déterminations avant le traitement) toutes les 2 semaines au cours des 3 premiers mois de traitement, puis toutes les 4 semaines.

Avec une augmentation du taux de créatinine de plus de 30%, réduire la dose de médicament de 0,5 à 1,0 mg / kg par jour pendant 1 mois.

Avec une diminution des taux de créatine de 30%, poursuivre le traitement à la cyclosporine. Si une augmentation de 30% de la concentration de créatinine est maintenue, arrêter le traitement. Si la teneur en créatinine est réduite de 10% par rapport au niveau de base, reprendre le traitement.

Éviter la combinaison avec des médicaments qui affectent la concentration de cyclosporine dans le sang.

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Utiliser Ciclosporine pendant la grossesse

La cyclosporine n'est pas recommandée pendant la grossesse et l'allaitement.

Contre-indications

La cyclosporine est contre-indiqué en présence d'hypersensibilité, le cancer, les maladies infectieuses, les troubles du fonctionnement des organes tels que le rein et le foie, l'hypertension, des taux élevés d'acide urique et de potassium dans le sang pendant la grossesse et l'allaitement.

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Effets secondaires Ciclosporine

Comparée à d'autres médicaments immunosuppresseurs, la cyclosporine provoque généralement moins d'effets secondaires immédiats et distants, principalement en relation avec le développement de complications infectieuses et de néoplasmes malins. Dans le même temps, dans le contexte d'un traitement par la cyclosporine, on observe le développement de certaines complications spécifiques, dont la plus grave est l'atteinte rénale.

• Cardiovasculaire: hypertension artérielle.
• SNC: maux de tête, vertiges, insomnie, dépression, migraine, anxiété, capacité à se concentrer, etc.
• Dermatologiques: hirsutisme, hypertrichose, purpura, troubles de la pigmentation, oedème angioneurotique, cellulite, dermatite, sécheresse de la peau, l'eczéma, folliculite, prurit, urticaire, destruction de l'ongle.
• Système endocrinien / métabolique: hypertriglycéridémie, menstruations irrégulières, la douleur du sein, hyperthyroïdie, bouffées de chaleur, hyperkaliémie, hyperuricémie, hypoglycémie, augmentation / diminution de la libido.
• Tractus gastro-intestinal: nausée, diarrhée, hyperplasie gingivale, douleur abdominale, indigestion; constipation, sécheresse de la bouche, dysphagie, œsophagite, ulcère gastrique, gastrite, gastro-entérite.
• Rénal: dysfonction / néphropathie, augmentation de la créatinine de plus de 50%.
• Pulmonaire: infections des voies respiratoires supérieures, toux, essoufflement, sinusite, bronchospasme, hémoptysie.
• Génito-urinaire: leucorrhée, nycturie, polyurie.
• Hématologique: anémie, leucopénie.
• Neuromusculaire: paresthésie, tremblements, convulsions des membres inférieurs, arthralgies, fractures osseuses, myalgie, neuropathie, raideur, faiblesse.
• Ophtalmique: déficience visuelle, cataracte, conjonctivite, douleur dans les yeux.
• Infections

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Surdosage

Les symptômes d'un surdosage de Cyclosporin coïncident avec des effets secondaires.

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