Interférons et sclérose en plaques

Des tests préliminaires d'interférons dans le traitement de la sclérose en plaques ont été initiés au début des années 1980. Les interférons ont été décrits pour la première fois par Isaacs et Lindemann en 1957 comme une substance soluble qui protège les cellules d'une infection virale. Plus tard, il a été constaté que interférons effet anti-prolifératif et immunomodulatrices et peut être un agent antitumoral efficace. Sécréter interférons de type I, qui comprennent INFA (15 sous-types) iINFb * (sous-type 1) et les interférons de type II, qui comprennent Old. En outre, il existe deux autres types d'interférons - INF-titta et INF-oméga. Les interférons de type I ont des caractéristiques structurelles et fonctionnelles similaires et un récepteur commun. Les interférons de type II ont une structure différente et interagissent avec un autre récepteur. Néanmoins, les mécanismes biologiques de leur action sont similaires. Les interférons se lient aux récepteurs de surface cellulaire et activent une famille d'agents de transcription appelé STAT-protéines (Signa1 transducteurs et activateurs de la transcription - émetteurs de signaux et activateurs de transcription) qui forment un complexe avec la protéine liée à l'ADN avec lequel translocation vers le noyau et modulent la transcription du gènes stimulant l'interféron - ISG. I et II interférons différents types de protéines activées impliquées dans la phosphorylation de la tyrosine de la protéine dépendante-STAT qui peut prédéterminer la spécificité de leur action.

Interférons de type I INF et INFB * sont des glycoprotéines, comprenant 166 acides aminés, 34% de la séquence d'acides aminés étant les mêmes. Leurs gènes sont localisés sur le 9ème chromosome. L'INF est principalement produit par les leucocytes, et INFB * est des fibroblastes. Cependant, certaines cellules produisent les deux types d'interféron. La production d'interféron est induite par de l'ADN viral à double frisure, INF et INF. L'effet antiviral est fourni par l'induction sélective de certaines enzymes, réalisée à travers l'oligoadénylate 2'5 ', qui est un marqueur de l'activité de l'interféron. Les interférons de type I ont également un effet antiprolifératif et favorisent la différenciation cellulaire.

La première étape importante dans le traitement à long terme de la sclérose en plaques a été faite en 1993 lorsque le premier INFbeta1b médicament non cytotoxique qui a été en mesure d'exercer une influence significative sur le cours de la maladie et a été approuvé pour une utilisation dans la sclérose en plaques. L'efficacité a été démontrée dans une étude multicentrique de phase III étude a montré que le traitement avec une fréquence d'exacerbation significativement réduite, diminuer la durée de la période d'exacerbation première et la gravité des exacerbations et l'étendue des lésions cérébrales par des données MPT. En outre, il y avait une tendance vers une diminution du degré de défaut fonctionnel chez les patients traités par interféron, par rapport au groupe témoin. L'IRM a servi comme un marqueur important de l'efficacité du support et a démontré que le traitement avec INFB observe la stabilisation du volume total des lésions identifiées sur les images pondérées en T2, alors que dans le groupe témoin - le nombre et le volume des foyers accrus.

Deuxième INFB de médicament (INFB 1a) a été approuvé pour une utilisation chez les patients atteints de sclérose en plaques en 1996, sur la base des résultats de la phase III étude a montré que le médicament entraîne une diminution modérée de l'anomalie fonctionnelle dans les 2 ans. Il y avait aussi une diminution de l'activité de la maladie, estimée par le nombre de foyers de gadolinium contrastés sur l'IRM.

Interféron bêta-1b. INFBeta1b est une protéine non glycosylée produite par Escherichia coi contenant le gène recombinant INFBb. Dans la molécule INFFet1i sur la 17ème position de la série est remplacée par la cystéine, ce qui assure sa stabilité. Chez les patients atteints de sclérose en plaques, le médicament est administré par voie sous-cutanée à une dose de 8 millions d'unités internationales (MME), soit 0,25 mg, tous les deux jours. La concentration du médicament dans le sérum après l'introduction de 0,25 mg atteint un pic après 8-24 heures, puis diminue à la ligne de base de 48 heures. L' activité biologique est évaluée par la mesure de sérum INFbeta1b bêta2-microglobuline, la néoptérine, et l' activité dans les cellules mononucléaires du sang périphérique 2 », 5'-oligoadénylate synthetase. Chez les personnes en bonne santé 8MME administration unique du médicament provoque une augmentation des niveaux de ces biomarqueurs, atteignant un pic après 48-72 heures. Le niveau reste stable a augmenté après le traitement 1 semaine avec l'introduction du médicament à travers la journée. Après une seule injection, le taux de bêta2-microglobuline atteint une concentration maximale de 2 mg / ml, et après 1 semaine de traitement, il reste stablement élevé.

L'efficacité clinique de l'INF-beta 1b dans le traitement de la sclérose en plaques a été démontrée dans un essai clinique en double aveugle, contrôlé par placebo, impliquant 372 patients ayant suivi un cours sur la sclérose en plaques. L'âge moyen des patients du groupe était de 36 ans et la durée moyenne de la maladie était de 4 ans. En moyenne, les patients ont eu 3,5 exacerbations dans les 2 années précédant l'inclusion dans l'étude. Trois groupes ont été formés: chez un patient, le médicament a été administré à une dose de 8 MME, dans un autre - dans 1,6 MMU, dans le troisième placebo a été utilisé. Après 2 ans de traitement, le nombre moyen d'exacerbations par an était significativement plus élevé dans le groupe où les patients recevaient une dose plus élevée d'interféron par rapport au groupe témoin. Chez les patients traités avec la dose plus faible du médicament, le signe des résultats intermédiaires (le nombre moyen d'exacerbations par an a été de 1,27 dans le groupe témoin, sur le fond de 1,6 MME- 1,17, sur le fond de la MME 8 à 0,84). Chez les patients qui ont injecté 8 MME, la fréquence des exacerbations modérées et sévères a diminué de deux fois. Une plus grande proportion de patients qui ont injecté une dose plus élevée n'ont eu aucune exacerbation dans 2 ans, 36 (8 MME) et 18 (placebo, respectivement). Les données IRM ont également confirmé l'efficacité du médicament. L'IRM a été réalisée tous les ans pour tous les patients et dans un sous-groupe de 52 patients - toutes les 6 semaines pendant 1 an. Dans les deux cas, un groupe qui a injecté une dose plus élevée d'interféron a montré une diminution statistiquement significative de l'activité de la maladie, exprimée par une diminution du nombre de nouveaux foyers et du volume total de foyers. Malgré ces données, la sévérité du défaut fonctionnel, mesurée par EDSS, n'a pas significativement évolué au cours des 3 années, que ce soit dans les groupes ayant injecté de l'interféron ou dans le groupe témoin. Néanmoins, il y avait une tendance vers une diminution du défaut fonctionnel dans le groupe où l'interféron à forte dose était utilisé. Ainsi, l'étude était insuffisante pour révéler un effet modéré sur l'état du défaut fonctionnel.

En raison des effets secondaires, 16 personnes sont sorties de l'étude, 10 d'entre elles du groupe où l'interféron était utilisé à forte dose et 5 du groupe, où l'interféron à faible dose était utilisé. La cause de la sortie de l'étude était des changements dans les paramètres fonctionnels hépatiques, douleur au site d'injection, fatigue, troubles du rythme cardiaque, réactions allergiques, nausées, maux de tête, syndrome grippal, malaise, confusion. Parmi les patients traités par INFBeta1b, un suicide et quatre tentatives de suicide ont également été notés. En général, les effets indésirables étaient plus fréquents dans le groupe où le médicament était utilisé à dose élevée: 69% des réactions au site d'injection, 58% des cas de fièvre, 41% des cas de myalgie. Ces effets secondaires ont tendance à s'affaiblir après 3 mois de traitement et ont atteint la fréquence observée dans le groupe témoin après 1 an.

Basé sur les résultats de cette étude, INFBeta1b a été approuvé pour l'usage dans les patients avec une forme rémittente de la sclérose en plaques, qui a gardé la capacité de se déplacer indépendamment. Un suivi de cinq ans de la cohorte initiale de patients a montré que, bien que la réduction de la fréquence des exacerbations persiste, elle perd sa signification statistique au cours de la troisième année. Il a été noté que les patients qui se sont retirés de l'étude de tous les groupes avaient une fréquence plus élevée d'exacerbations et une progression plus prononcée de la maladie selon les données de l'IRM que ceux qui ont terminé l'étude. Dans plusieurs études, l'efficacité du médicament a également été évaluée dans la sclérose en plaques secondairement progressive. Dans l'un d'eux il y avait un taux de diminution de la progression, à la fois dans les données cliniques et les données IRM, dans d'autres - INFbeta1b réduit la fréquence des exacerbations et d'améliorer les paramètres IRM), mais n'a eu aucun effet statistiquement significatif sur le taux d'accumulation du défaut fonctionnel.

Effets secondaires de INFBET1b

• Neutropénie 18%
• Troubles du cycle menstruel 17%
• Leucopénie 16%
• Un malaise de 15%
• Palpitation 8%
• Essoufflement 8%
• Nécrose au site d'injection 2%
• Réactions au site d'injection 85%
• Complexe de symptômes pseudogrippaux de 76%
• Fièvre 59%
• Asthénie 49%
• Frilosité 46%
• Myalgie 44%
• Transpiration 23%

Un certain nombre d'études ont tenté d'élucider le mécanisme d'action de INFBb dans la sclérose en plaques. Il est noté qu'il inhibe la sécrétion de gélatinase par des lymphocytes T activés in vitro, inhibant la migration à travers une membrane basale artificielle. Dans d'autres études, il a été constaté que sous l'influence de l'INFP, une diminution de la concentration de molécules adhésives, une sécrétion accrue d'IL-10, une inhibition de l'activation des lymphocytes T, une diminution du taux de TNF et une stimulation de la production d'IL-6.

Interféroe-beta1a. L'INFB la est un interféron recombinant glycosylé avec une séquence d'acides aminés complète produite par des cellules ovariennes de hamster chinois. Le médicament est administré par voie intramusculaire à la dose de 6 MMU1 une fois par semaine. Une seule injection de cette dose à des individus en bonne santé augmente le taux de bêta2-microglobuline dans le sérum, qui atteint son maximum à 48 heures et reste élevé, quoique à un niveau inférieur, pendant 4 jours. Cette dose a été choisie pour l'étude, car elle induisait des marqueurs biologiques. Les effets secondaires ont pu être corrigés avec l'acétaminophène (paracétamol), ce qui a permis de préserver la nature aveugle de l'expérience.

Dans un essai clinique, a évalué l'efficacité et INFb1a sa capacité à ralentir la progression du défaut neurologique, les principaux indices de résultats utilisés le temps, au cours de laquelle il y a une diminution de l'évaluation EDSS de 1 point et la fréquence des exacerbations. L'étude a montré qu'à la fin de la deuxième année de traitement, 34,9% des patients du groupe placebo et 21,4% des patients du groupe traité avec les médicaments testés atteignaient le critère établi (p = 0,02). La fréquence des exacerbations a été significativement réduite de 30% chez les patients ayant terminé l'étude de 2 ans et de seulement 18% chez tous les patients. La mesure du nombre et du volume des foyers contrastant avec le gadolinium, mais non le volume total des lésions sur les images pondérées en T2, a révélé une diminution significative de ces paramètres chez les patients traités par INF1b. Les effets secondaires étaient similaires à ceux observés avec INFBet1b et comprenaient des maux de tête, des symptômes pseudo-grippaux, des douleurs musculaires, de la fièvre, de l'asthénie et des frissons.

Sur la base de ces résultats, INF 1b a été approuvé pour l'utilisation chez les patients atteints d'une forme rémittente de la sclérose en plaques. Dans les études ultérieures, il y avait un certain effet positif de la drogue et avec la forme secondairement progressive de la sclérose en plaques, mais il était moins certain que dans la forme rémittente. Récemment, il a été montré que INFb1a ralentit le développement de la sclérose en plaques cliniquement définie chez les patients présentant une maladie unique épisode demieliniziruyushego caractérisé par une névrite optique, myélite ou symptômes stem-cérébelleux.

D'autres interférons. Bien que l'INF ait été testé chez des patients en rémission ainsi que chez des patients atteints d'une forme secondairement progressive de la sclérose en plaques, son utilisation dans la SEP aux États-Unis n'est pas autorisée. Les résultats d'une petite étude indiquent une diminution significative de la fréquence des exacerbations et une diminution de la progression de la maladie, estimée à partir des données de l'IRM.

L'INFT diffère des interférons de type I en ce que sa sécrétion n'est pas induite de manière aussi intense par des virus ou de l'ADN double frisé. Il est moins toxique et sa synthèse est plus prolongée. Il a d'abord été identifié comme un marqueur hormonal de la grossesse chez les ruminants, tels qu'un mouton ou une vache. L'INFT a une activité immunomodulatrice, comme les interférons de type I, et bloque le développement de l'EAE induite par l'activation superantigénique.

Le traitement des patients avec des interférons. Les indications pour l'utilisation de INFBb avec la sclérose en plaques sont formulées sur la base de la conception des essais cliniques. Ainsi, INFBb 1b est recommandé chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente, qui conservent la capacité de se déplacer de façon autonome, afin de réduire la fréquence des exacerbations cliniques. INFB 1a est recommandé pour le traitement des patients atteints d'une forme rémittente de sclérose en plaques afin de ralentir le développement d'un défaut fonctionnel et de réduire la fréquence des exacerbations cliniques. Aucun des médicaments n'est officiellement approuvé pour une utilisation dans la sclérose en plaques secondairement progressive ou principalement progressive. De plus, bien que ces médicaments diffèrent dans la fréquence et la sévérité des effets secondaires, de la dose et de la voie d'administration, il n'y a pas de consensus sur l'endroit où choisir ce médicament ou un autre médicament.

En 1994, un groupe d'experts a été spécialement organisé pour décider s'il est conseillé d'administrer IFNbb 1b chez les patients atteints d'une maladie plus grave ou avec d'autres formes de la maladie que ceux inclus dans l'étude. Le groupe a conclu que l'INFBb 1b peut être utile dans la rémission de la sclérose en plaques, lorsque l'âge du patient dépasse 50 ans ou qu'il a perdu la capacité de se déplacer de façon autonome en cas d'exacerbations fréquentes. Le groupe a également conclu que chez les patients avec un cours progressivement récurrent, le traitement par interféron peut également être efficace. Il est à noter que les mêmes critères que dans l'étude peuvent être utilisés comme critères pour l'arrêt du traitement de INFBb 1b.

Effets indésirables Les effets secondaires des interférons sont dose-dépendants et ont tendance à s'affaiblir avec la poursuite du traitement. Ceux-ci comprennent des réactions au site d'injection, des symptômes pseudo-grippaux, des troubles affectifs, une diminution du nombre de cellules sanguines, une augmentation du taux d'enzymes hépatiques. L'augmentation progressive de la dose, la formation des patients ou des soignants, les techniques d'injection appropriées, une surveillance plus fréquente des patients au début du traitement, contribuent au succès du traitement par les interférons. Les réactions au site d'injection sont souvent particulièrement préoccupantes pour les patients. Ils vont de l'érythème léger à la nécrose cutanée. À la biopsie dans le lieu de l'introduction se révèlent les infiltrats leucoclastiques et les thromboses des récipients. Le chauffage de la solution et la vitesse d'injection plus lente réduisent l'inconfort associé. Symptômes pseudo-grippaux peuvent être réduits par l'acétaminophène (paracétamol), des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens ou pentoxifylline et l'administration du médicament dans la période où le patient est moins actif (par exemple, à l'heure du coucher). La dépression facile peut être corrigée avec l'aide d'agents pharmacologiques. Cependant, le médecin devrait être sur ses gardes contre une forme persistante ou sévère de dépression ou de labilité émotionnelle. Les vacances médicinales à court terme aideront à déterminer la contribution de l'interféron au développement de troubles affectifs. En cas d'intolérance à l'un des médicaments, l'INFF du patient peut être transféré vers un autre médicament.

Le groupe d'experts a suggéré que l'interféron 1b pourrait être utile chez les patients qui se déplacent avec ou ont perdu leur capacité à se déplacer, ainsi que chez les patients ayant un cycle progradant-récidivant et âgés de plus de 50 ans.

Pour réduire la probabilité d'effets secondaires recommandées dans les 2-4 premières semaines de traitement administré à la moitié de la dose de médicament pour désigner antipyrétiques / analgésiques (acétaminophène, l'aspirine ou un autre agent anti-inflammatoire non stéroïdien) pendant 4 h avant l'injection, au moment de l'injection et 4 h post-injection, injecter le médicament le soir. Les patients devraient apprendre la bonne technique d'injection.

Il est possible d'annuler temporairement le médicament avec une légère augmentation de l'activité des transaminases avant de revenir à la ligne de base, après quoi le traitement est repris d'un quart de la dose complète, augmentant encore la dose en fonction de la tolérabilité. Avec une augmentation persistante et élevée du taux de transaminases (10 fois plus élevé que la normale), il est nécessaire d'annuler le médicament.

Les patients qui sont en traitement permanent depuis 1 an avec des exacerbations augmentées ou d'autres aggravations de l'état ont été montrés pour étudier des anticorps neutralisants (le kit de test est disponible du laboratoire de Velekh). Deux résultats positifs avec un intervalle de 3 mois indiquent la production d'anticorps neutralisants.

Un degré plus facile de dépression peut être corrigé avec les antidépresseurs et la psychothérapie. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine peuvent présenter un avantage, car ils sont moins susceptibles de causer de la fatigue.

Avec une réaction légère au site d'injection, le traitement peut être poursuivi. Périodiquement, un professionnel de la santé qualifié devrait vérifier l'exactitude des injections. La nécrose de la peau au site d'injection ou d'autres réactions exprimées au site d'injection (par exemple, la fasciite) nécessitent un arrêt temporaire ou complet du médicament.

Anticorps neutralisants de cINF / f. Des anticorps neutralisants se produisent lors de l'administration d'INFBeta1b et d'INFP1a. Dans les essais cliniques, des anticorps neutralisants ont été détectés chez 38% des patients traités par INFBeta1b. La fréquence des exacerbations chez les patients avec anticorps est égale ou supérieure à la fréquence des exacerbations dans le groupe traité par placebo. Le pourcentage de patients avec des anticorps neutralisants est approximativement le même chez les patients traités avec INFBb 1b à des doses de 1,6 MUI et 8 MME. Les effets secondaires chez les patients présentant des anticorps se sont produits avec la fréquence à laquelle les patients avec des anticorps n'ont pas été détectés. Chez les patients sous traitement par INFB, il est recommandé de réaliser une étude de neutralisation des anticorps dans les cas où elle dure 1 an, avec exacerbation fréquente ou progression de la maladie. Si le résultat de l'étude initiale était positif ou discutable, une étude de suivi est recommandée après 3 mois.

Dans le traitement d'INFB1a, des anticorps neutralisants ont été détectés chez 14% des patients à la fin de l'année et chez 22% des patients à la fin de la deuxième année de l'étude - et seulement 4% des patients sous placebo. Selon les données préliminaires, lorsque des anticorps neutralisants sont détectés, l'efficacité de l'INFB1a dans les données cliniques et IRM est également réduite.

Il a été noté que le risque d'exacerbations augmente au début du traitement de l'INFBb, peut-être en raison de l'induction de la sécrétion d'INF. Cette hypothèse est basée sur des données montrant une augmentation du nombre de cellules mononucléées sécrétant de l'INF dans le sang périphérique qui est détecté dans les 2 premiers mois après le début du traitement de INFBb 1b. Au cours des 3 premiers mois, le traitement de l'INF 1a montre également une augmentation de la fréquence des exacerbations et l'apparition de nouveaux foyers en IRM. Dans l'essai clinique d'INFIb, une réduction de la fréquence des exacerbations a été observée seulement 2 mois après le début du traitement.

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