Syndrome lymphoprolifératif lié à l'X : symptômes, diagnostic, traitement

Le syndrome lymphoprolifératif lié au chromosome X (XLP) est une maladie héréditaire rare caractérisée par une violation de la réponse immunitaire au virus EBV du virus d'Epstein-Barr. XLP a été identifié en 1969 par David T. Purtilo et al., Qui a observé une famille dans laquelle les garçons sont morts de la mononucléose infectieuse. La maladie a été appelée "syndrome de Duncan" - par le nom de famille. Après un certain temps, cela est devenu l'immunodéficience désignée dans la littérature comme le syndrome lymphoprolifératif lié au chromosome X, les dommages du gène qui conduit à la maladie de Duncan a été identifié en 1998 godu - SH2D1A (SAP, DSHP).

Pathogenèse du syndrome lymphoprolifératif lié à l'X

L'EBV est apparenté à la famille des virus de l'herpès humain, il persiste dans les cellules hôtes tout au long de la vie. L'introduction de l'EBV dans le corps conduit au développement de diverses affections, allant du portage asymptomatique au développement d'infections sévères à EBV, de maladies lymphoprolifératives et oncologiques.

La particule virale consiste en une enveloppe de super capside portant des gènes de capside (antigène de capside viral - VCA et antigène précoce - EA) et des glycoprotéines de surface qui facilitent l'introduction du virus dans la cellule; une étiquette contenant les protéines nécessaires à la réplication du virus; noyau contenant de l'ADN viral enfermé dans la nucléocapside. Une partie de ces protéines est responsable de l'insertion dans les cellules cibles et de la réplication du virus. L'action d'autres protéines virales vise à réduire le niveau d'EBV perdu par le système immunitaire de l'hôte pendant la persistance latente. Le génome viral est un ADN double brin constitué d'environ 172 000 paires de nucléotides codant pour environ 100 protéines.

L'EBV infecté dans la population est en moyenne de 90%. Dans 70% des cas, l'infection survient jusqu'à 3 ans. À l'âge de 50 ans, l'infection à EBV atteint 100%. La plupart des gens souffrent d'infection subclinique ou sous la forme d'un syndrome catarrhal bénin pendant l'enfance et l'adolescence. L'infection primaire exprimée cliniquement survient principalement au cours de la mononucléose infectieuse à l'âge de 5-15 ans. Après l'infection primaire par l'EBV primaire, la persistance du virus reste dans les cellules B mémoire tout au long de la vie.

L'introduction de E8V dans les cellules du système immunitaire conduit à la réalisation d'une chaîne d'interactions complexes de protéines virales avec des protéines cellulaires, dont le résultat est l'activation polyclonale de lymphocytes transformés par le virus.

La réponse immunitaire normale à une productive (aiguë ou réactivation de latente) infection par l'EBV est effectué par élimination de kpetok infectées par le virus des lymphocytes tsitotaksicheskimi T (en particulier CD8 +) et les cellules NK et l'action des anticorps neutralisants qui inhibent la propagation du virus entre les cellules cibles.

L'activation des lymphocytes T et les cellules NK est initiée par l'interaction de ligands infectés par des molécules de surface de lymphocytes B avec liée à la superfamille des immunoglobulines homologues CD2: molécule de signalisation, l'activation de lymphocytes (signalisation molécule d'activation lymphocytaire - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Le composé résultant de SLAM avec la protéine associée à SLAM (SAP) dans le cytoplasme des cellules T se produit une signalisation d'activation des lymphocytes. SAP est nécessaire et pour transmettre un signal d'activation à partir de 2B4 sur les cellules NK.

Lors de l'infection d'individus EBV avec des défauts dans le gène SAP, le phénotype du syndrome lymphoprolifératif lié à l'X est réalisé. Ces patients sont caractérisés par une perturbation de l'activation et une diminution de la cytotoxicité des cellules CD8 + et NK, une diminution de la synthèse des cytokines pro-inflammatoires et régulatrices.

Les symptômes du syndrome lymphoprolifératif lié à l'X

En raison de violations de la réponse immunitaire, conduisant à la prolifération incontrôlée des cellules B transformées par EBV et infection par le virus de nouvelles cellules cibles se produire débuts manifestations cliniques et immunologiques de XLP. Décrite les quatre phénotype le plus commun XLP: mononucléose graves et souvent mortelles, les maladies infectieuses, l'état lymphoprolifératif malin (lymphome, leucémie - principalement des cellules B), l'anémie ou pancytopénie, y compris en raison du syndrome de macrophagique induite par le virus, dysgammaglobulinémie. Le développement d'une vascularite lymphoïde nécrosante systémique avec choriorétinite est également décrit. Les raisons du développement d'un phénotype XLP particulier ne sont pas bien comprises. Il est très probable que la combinaison de facteurs génétiques avec des facteurs externes prédétermine diverses manifestations cliniques.

Parmi les facteurs externes, le contact du patient XLP avec EBV est de la plus grande importance pour le développement de certaines manifestations cliniques. L'infection par le virus est le mécanisme déclencheur de la formation des maladies les plus sévères, les plus rapides et les plus mortelles, telles que la mononucléose infectieuse fulminante, le syndrome hémophagocytaire. Dans 10% des cas, le phénotype XLP apparaît avant l'infection par EBV. En règle générale, dans ce cas, la disgammaglobulinémie et les lymphomes se développent.

La manifestation la plus sévère de XLP est mononucléus infectieux fulminant, qui dans 58% des patients mène à la mort. Les patients ont des épisodes de fièvre avec leucocytose et l'apparition de mononucléaires atypiques, lymphadénopathie et hépatosplénomégalie à la suite d'une infiltration lymphocytaire. Il peut y avoir une éruption maculopapulaire, des phénomènes catarrhaux, une amygdalite courante sévère. La sévérité de la course est déterminée par les dommages progressifs aux hépatocytes avec la formation de la nécrose étendue. Les lésions des cellules et des vaisseaux du foie se produisent sous l'influence des cytokines produites par les lymphocytes T cytotoxiques circulants. L'insuffisance hépatique aiguë à progression rapide est la cause la plus fréquente de décès chez les patients XLP ayant développé une mononucléose infectieuse.

La cytopénie comme les conditions aiguës chez les patients avec XLP se développent plus rarement. Il peut s'agir d'anémie érythrocytaire isolée, d'aplasie ou d'anémie auto-immune. Les cytopénies les plus graves observés en raison du développement de macrophagique associé au virus Lymphohistiocytose (LHH), qui est le résultat de l'os cellules B expansion osseuse, la cytotoxicité des cellules T et cytokinemia. La clinique de HLG associé au virus peut se développer à la fois sur fond de mononucléose infectieuse sévère et de manière indépendante. Ses principaux symptômes - une cytopénie progressive avec des dommages à un ou plusieurs germes de sang, phénomènes hyperplasie lympho et phagocytose des cellules sanguines dans la moelle osseuse, au moins - dans d'autres organes. En l'absence de traitement, l'activation lymphohistocytaire entraîne une issue fatale à la suite de complications (infections sévères, saignements, insuffisance cardiopulmonaire) dans près de 100% des cas.

Dysgammaglobulinémie, comme déjà mentionné ci-dessus, peuvent être développés comme dans VEB positif et chez les patients VEB négatif avec XLP, le plus souvent, il existe différents types de hypogammaglobulinémie: diminution du taux d'immunoglobulines, un déficit en IgA, déficit en IgA et IgG à la normale ou élevée IgM. Moins souvent sont l'hypergammaglobulinémie. Déficit immunitaire chez les patients atteints XLP est une nature combiné, ce qui conduit au développement non seulement d'origine bactérienne grave, et aux infections fongiques, virales et opportunistes.

La lymphoprolifération poly- et oligoclonale incontrôlée chez 30% des patients atteints de XLP entraîne le développement de lymphomes. Le plus souvent, ce nehodzhkinskkie cellules B ou un lymphome de Hodgkin, y compris le sarcome immunoblastique, plus rare T- et les lymphomes des cellules NK, carcinome du nasopharynx et gastro-intestinal, les tumeurs musculaires lisses. La localisation d'entre eux dans la plupart des cas extranodale, environ 80% d'entre eux se développent dans l'angle iléo-colique.

Le diagnostic de XLP est souvent difficile en raison du polymorphisme du tableau clinique et de la rareté de la maladie. Cependant, parfois, le pronostic de la maladie dépend du diagnostic précoce et correct.

La confirmation finale du diagnostic de XLP est la détection de la mutation du gène SH2D1A par la réalisation d'une analyse génétique moléculaire. Cependant, les pannes dans le gène SAP ne sont détectées que chez 60 à 70% des patients avec une clinique XLP typique et des antécédents familiaux positifs. L'absence de mutation dans l'analyse génétique ne doit pas exclure le diagnostic de XLP. Lors de l'étude de l'expression de SAP chez des patients avec un phénotype XLP sans mutation identifiée et chez des patients avec un diagnostic génétiquement confirmé, il était faible ou absent dans les deux cas. Ainsi, pour le diagnostic de la maladie chez les patients présentant des phénotypes XLP typiques et atypiques, il est recommandé d'utiliser une combinaison d'analyse génétique de SH2D1A et d'évaluation du niveau d'expression de SAP.

Diagnostic XLP difficile pour la maladie atypique qui peut disparaître sous le couvert d'autres déficiences immunitaires primaires, HLH primaire, la leucémie et d'autres tumeurs malignes. Dans la plupart des cas, à des niveaux plus faibles d'une ou plusieurs fractions d'immunoglobulines conjuguées à une infection, des maladies auto-immunes (cytopénie immune, le syndrome d'activation macrophagique, les maladies auto-immunes et inflammatoires du tractus gastro-intestinal), des processus malins et à l'exclusion d'autres immunodéficiences la production d'anticorps défectueux, le total diagnostiqué immunodéficience variable (OBID). Dans une étude génétique, plusieurs patients avec CVID et des antécédents familiaux ont été diagnostiqués avec XLP. Ainsi, l'analyse du gène 5H2D1A doit être effectuée chez tous les patients avec une image d'un CVID mâle, surtout si l'eau répond à la famille d'un seul cas de CVID chez les hommes.

Traitement du syndrome lymphoprolifératif lié à l'X

Des approches uniques à la thérapie des patients avec XLP n'ont pas été développées. Différents schémas préventifs peuvent être utilisés en cas de détection d'un défaut dans les stades précliniques du cours du XLP. Tout d'abord, il est possible de suggérer la maladie chez les garçons ayant des antécédents familiaux caractéristiques et séro- ou PCR négatif pour l'EBV. En tant qu'agent préventif, l'acyclovir peut être utilisé. Il a été montré que son administration précoce inhibe la réplication virale dans l'oropharynx. Avec l'objectif de prévention, certains auteurs recommandent l'utilisation de la thérapie IVIG. Cependant, ni l'acyclovir ni l'immunoglobuline intraveineuse ne préviennent l'infection par l'EBV.

Avec le développement d'un tableau clinique de l'un des phénotypes XLP, une thérapie spécifique est nécessaire. Lorsque l'hypogammaglobulinémie est recommandé d'utiliser l'immunoglobuline intraveineuse par mois dans une dose d'entretien, ainsi que l'antibiothérapie.

Pour le traitement de la mononucléose infectieuse fulminante utilisé une combinaison de doses élevées d'acyclovir - 500 mg / m ² et la méthylprednisolone (. 5-6 mg / kg / jour) par un traitement à haute IVIG avec à titre élevé d' anticorps anti-EBV par thérapie haute et combinaison avec les IgIV interféron-alpha cependant, en utilisant les deux régimes, seul un effet positif à court terme a été obtenu.

Avec le développement du syndrome d'activation macrophagique recommandé protocole de traitement HLH-94 - combinaison de dexaméthasone à forte dose avec étoposide (VP-16) pendant 15 mois, ou pour le protocole immunosuppresseur proposé par N. Jabado. Les deux protocoles permettent de contrôler l'activation lymphocytaire-macrophage dans le cadre de XLP et, par la suite, de conduire TSCS.

Pour le traitement des maladies malignes qui se produisent dans le fond de XLP, les protocoles standards correspondants de thérapie antinéoplasique sont appliqués.

Prévision

Compte tenu du mauvais pronostic de l'évolution de la maladie, une méthode radicale de traitement de XLP est TSCC avant infection par EBV, mais l'expérience de la transplantation est très limitée.