Diagnostic des troubles monogéniques

Les défauts monogéniques (déterminés par un gène) sont observés plus souvent que les défauts chromosomiques. Le diagnostic des maladies commence généralement par l'analyse des données cliniques et biochimiques, le pedigree du proband (la personne qui a découvert le défaut), le type d'héritage. Les maladies monogéniques peuvent être autosomiques dominantes, autosomiques récessives et liées à l'X. Plus de 4 000 troubles monogéniques ont été identifiés.

Troubles autosomiques dominants. Les maladies dominantes sont des maladies héréditaires, manifestées à l'état hétérozygote, c'est-à-dire en présence d'un seul gène anormal (un allèle mutant). Pour les maladies à transmission autosomique dominante, les caractéristiques suivantes sont caractéristiques.

• Chacun a affecté un des parents (excepté les mutations qui ont surgi de novo ).
• Chez une personne affectée qui est mariée à un conjoint sain, en moyenne la moitié des enfants sont malades et l'autre moitié est en bonne santé.
• Chez les enfants en bonne santé, les enfants et les petits-enfants sont en bonne santé.
• Les hommes et les femmes sont affectés avec la même fréquence.
• La maladie se manifeste à chaque génération.

Les troubles autosomiques récessifs ne se manifestent cliniquement que dans l'état homozygote, c'est-à-dire s'il y a mutation dans les deux allèles de ce locus génétique. Pour les maladies à transmission autosomique récessive, les caractéristiques suivantes sont caractéristiques.

• La naissance d'un enfant malade chez les parents phénotypiquement normaux signifie que le père et la mère sont hétérozygotes pour le gène anormal [un quart de leurs enfants seront étonnés (homozygotes pour le gène anormal), les trois quarts - Santé (deux quarts de hétérozygotes, homozygotes pour un quart du gène normal)].
• Quand une personne entre dans un mariage avec une maladie récessive et une personne avec un génotype normal, tous leurs enfants seront phénotypiquement en bonne santé, mais hétérozygotes pour le gène pathologique.
• Lorsqu'un patient et un porteur hétérozygote se marient, la moitié de leurs enfants seront malades, à moitié en bonne santé, mais hétérozygotes pour le gène pathologique.
• Lorsque deux patients atteints de la même maladie récessive se marient, tous leurs enfants seront malades.
• Les hommes et les femmes sont affectés avec la même fréquence.
• Les individus hétérozygotes sont phénotypiquement normaux, mais sont porteurs d'une copie du gène mutant.

Troubles liés à l'X Puisque les gènes défectueux sont situés sur le chromosome X, les manifestations cliniques et la gravité de la maladie sont différentes chez les hommes et les femmes. Chez les femmes, il y a deux chromosomes X, donc ils peuvent être hétéro- ou homozygotes pour un gène mutant, d'où la probabilité de développer une maladie en eux dépend de sa récessivité / dominance. Chez les hommes, un seul chromosome X, de sorte qu'ils ont hérité de la maladie du gène pathologique dans tous les cas, indépendamment de la récessivité ou de la dominance du gène défectueux.

Pour l'héritage dominant lié à l'X, les caractéristiques suivantes sont caractéristiques.

• Les hommes affectés transmettent la maladie à toutes leurs filles, mais pas à leurs fils.
• Les femmes hétérozygotes transmettent la maladie à la moitié de leurs enfants, quel que soit leur sexe.
• Les femmes homozygotes transmettent la maladie à tous leurs enfants.

Pour l'hérédité récessive liée à l'X, les caractéristiques suivantes sont caractéristiques.

• Presque exclusivement les hommes sont malades.
• La mutation est toujours transmise par une mère hétérozygote, phénotypiquement saine.
• Un homme malade ne transmet jamais de maladie à ses fils.
• Toutes les filles d'un homme malade seront des porteurs hétérozygotes.
• La femelle transmet la maladie à la moitié de ses fils, aucune de ses filles ne sera malade, mais la moitié d'entre elles seront des porteurs.

Pour diagnostiquer les maladies héréditaires monogéniques, des méthodes de diagnostic direct et indirect de l'ADN sont utilisées. L'utilisation de méthodes de diagnostic direct n'est possible que pour les gènes clonés avec une séquence nucléotidique connue d'ADN de code complet. En utilisant des méthodes directes (sondes ADN, PCR), l'objet de l'analyse moléculaire est le gène lui-même, plus précisément la mutation de ce gène dont l'identification constitue la principale tâche de recherche. L'utilisation de cette approche est particulièrement efficace en présence d'informations précises sur la nature, la fréquence et la localisation des mutations les plus fréquentes (dominantes en fréquence) des gènes correspondants. Le principal avantage de la méthode directe est une précision de diagnostic élevée jusqu'à 100%.

Néanmoins, il existe un grand nombre de maladies héréditaires monogéniques pour lesquelles des mutations ne sont pas établies ou des mutations majeures (majeures, les plus fréquentes) dans les populations étudiées n'ont pas été retrouvées. En outre, dans presque toutes les maladies monogéniques, en plus des mutations majeures, il existe de nombreuses mutations mineures (rares). Enfin, il y a toujours la possibilité de la présence de mutations inconnues chez le patient, ce qui ne permet pas l'utilisation de méthodes directes. Dans de tels cas, des méthodes indirectes (indirectes) de diagnostic moléculaire sont utilisées. L'approche indirecte est basée sur la détection de marqueurs polymorphes liés au génome, à travers lesquels l'identification des chromosomes portant le gène mutant dans les familles à haut risque est réalisée, c'est-à-dire les parents du patient et sa famille immédiate.

La plupart des défauts monogéniques les plus courants se manifestent par des troubles métaboliques. Par conséquent, la classification suivante des maladies métaboliques héréditaires monogéniques a été élaborée et recommandée pour utilisation par le groupe scientifique de l'OMS.

• Troubles héréditaires du métabolisme des acides aminés.
• Troubles héréditaires du métabolisme des glucides.
• Troubles héréditaires du métabolisme des lipides.
• Troubles héréditaires de l'échange stéroïdien.
• Perturbations héréditaires dans l'échange des purines et des pyrimidines.
• Troubles héréditaires de l'échange de tissu conjonctif.
• Troubles héréditaires de l'échange d'hème et de porphyrines.
• Troubles métaboliques héréditaires des érythrocytes.
• Les perturbations métaboliques héréditaires.
• Troubles héréditaires du métabolisme de la bilirubine.
• Troubles héréditaires d'absorption dans le tube digestif.

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