Singulier

Selon des études cliniques, Singulair inhibe le bronchospasme après inhalation à la dose de 5 mg. Le montélukast, lorsqu'il est administré par voie orale, est un composé actif qui se lie à CysLT1 -des récepteurs à haute sélectivité et affinité.

Les indications Singulier

Comme traitement complémentaire de l'asthme bronchique chez les patients présentant un asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlé par les corticostéroïdes inhalés, ainsi qu'en cas de contrôle clinique insuffisant de l'asthme avec des agonistes des récepteurs β-adrénergiques à courte durée d'action utilisés si nécessaire. Chez les patients asthmatiques prenant Singulair®, ce médicament soulage également les symptômes de la rhinite allergique saisonnière.

Prévention de l'asthme, dont la composante dominante est le bronchospasme induit par l'exercice.

Soulagement des symptômes de la rhinite allergique saisonnière et annuelle. Les risques de symptômes neuropsychiatriques chez les patients atteints de rhinite allergique peuvent l'emporter sur les bénéfices de Singulair®. C'est pourquoi Singulair® doit être utilisé comme médicament de secours chez les patients présentant une réponse inadéquate ou une intolérance à un traitement alternatif.

Pharmacodynamique

Leucotriènes cystéinyliques ( LTC4, LTD4, LTE4) sont de puissants eicosanoïdes inflammatoires sécrétés par diverses cellules, notamment les mastocytes et les éosinophiles. Ces médiateurs proasthmatiques importants se lient aux récepteurs des cystéinylleucotriènes (CysLT). Le récepteur CysLT de type 1 (CysLT1) se trouve dans les voies respiratoires humaines (y compris les cellules musculaires lisses des voies respiratoires et les macrophages des voies respiratoires) ainsi que dans d'autres cellules pro-inflammatoires (y compris les éosinophiles et certaines cellules souches myéloïdes). La présence de récepteurs CysLT est en corrélation avec la physiopathologie de l'asthme et de la rhinite allergique. Dans l'asthme, les effets médiés par les leucotriènes comprennent la bronchoconstriction, la sécrétion de mucus, la perméabilité vasculaire et l'éosinophilie. Dans la rhinite allergique, la protéine CysLT est sécrétée par la muqueuse nasale après une exposition à un allergène lors du développement de réactions de type précoce et tardive, ce qui s'accompagne de symptômes de rhinite allergique. Selon des études, l’administration intranasale de CysLT a entraîné une augmentation de la résistance des voies respiratoires nasales et une augmentation des symptômes de congestion nasale.

Le montélukast, lorsqu'il est administré par voie orale, est un composé actif qui se lie à Récepteurs CysLT1 avec une sélectivité et une affinité élevées. Selon des études cliniques, le montélukast inhibe le bronchospasme après inhalation de LTD4 àdose de 5 mg. Une bronchodilatation a été observée dans les 2 heures suivant l'administration orale ; cet effet s'ajoutait à la bronchodilatation induite par les β-agonistes. Le traitement par le montélukast a inhibé les phases précoces et tardives de la bronchoconstriction induite par la stimulation antigénique. Le montélukast, comparé au placebo, a réduit le nombre d'éosinophiles dans le sang périphérique chez les patients adultes et les enfants. Dans une étude distincte, la prise de montelukast a réduit de manière significative le nombre d'éosinophiles dans les voies respiratoires (tel que mesuré par les crachats) et le sang périphérique et a amélioré le contrôle clinique de l'asthme.

Dans des études impliquant des adultes, le montélukast à la dose de 10 mg une fois par jour par rapport au placebo a démontré des améliorations significatives le matin. FEP1 (variation par rapport à la valeur initiale de 10,4 % et 2,7 %, respectivement), débit expiratoire de pointe matinal (DEMP) (variation par rapport à la valeur initiale de 24,5 l/min et 3,3 l/min, respectivement) et une réduction significative de l'utilisation totale des β-agonistes (évolution par rapport à la ligne de base -26,1 % et -4,6 %, respectivement). L’amélioration des mesures des symptômes diurnes et nocturnes de l’asthme signalées par les patients était significativement meilleure que celle du placebo.

Des études impliquant des adultes ont démontré la capacité du montélukast à compléter l'effet clinique des corticostéroïdes inhalés (changement (en %) du taux initial de béclométhasone inhalée plus montelukast par rapport à la béclométhasone, respectivement, pendant FEP1: 5,43 % et 1,04 % ; utilisation de β-agonistes : -8,70 % et 2,64 %). Comparé à la béclométhasone inhalée (200 μg deux fois par jour, dispositif d'espacement), le montélukast a démontré une réponse initiale plus rapide, bien que la béclométhasone ait entraîné un effet thérapeutique moyen plus prononcé au cours de l'étude de 12 semaines (% de variation du taux initial pour OFV1: 7,49 % et 13,3 % ; Utilisation des β-agonistes : -28,28 % et -43,89 %). Cependant, comparativement à la béclométhasone, un plus grand nombre de patients traités par montélukast ont obtenu une réponse clinique similaire (c'est-à-dire que 50 % des patients traités par béclométhasone ont obtenu une amélioration de leur réponse clinique). EFV1 d'environ 11 % ou plus par rapport à la valeur initiale, alors que 42 % des patients traités par montélukast ont obtenu la même réponse).

Un essai clinique a été mené pour évaluer le montélukast en tant qu'agent pour le traitement symptomatique de la rhinite allergique saisonnière chez les patients de plus de 15 ans souffrant d'asthme et de rhinite allergique saisonnière concomitante. Dans cette étude, il a été démontré que les comprimés de montélukast, administrés à la dose de 10 mg une fois par jour, par rapport au placebo, démontraient une amélioration statistiquement significative du score moyen quotidien des symptômes de rhinite. Le score moyen quotidien des symptômes de rhinite est la moyenne des symptômes nasaux évalués au cours de la journée (congestion nasale moyenne, rhinorrhée, éternuements, démangeaisons nasales) et nocturne (congestion nasale moyenne au réveil, difficultés d'endormissement et fréquence des réveils nocturnes). Par rapport à l’utilisation d’un placebo, des résultats significativement meilleurs ont été obtenus lors de l’évaluation globale du traitement de la rhinite allergique par les patients et les médecins. Évaluer l’efficacité de ce traitement dans l’asthme n’était pas l’objectif principal de cette étude.

Dans une étude de 8 semaines impliquant des enfants âgés de 6 à 14 ans, le montélukast à la dose de 5 mg une fois par jour par rapport au placebo a amélioré de manière significative la fonction respiratoire (changement par rapport à la valeur initiale). SPF1: 8,71 % contre 4,16 %, variation du PSV matinal : 27,9 L/min contre 17,8 L/min) et réduit la fréquence d'utilisation des β-agonistes selon les besoins (changement par rapport à la valeur initiale de -11,7 % contre +8,2 %).

Une réduction significative du bronchospasme associé à l'exercice (EAB) a été démontrée au cours de l'étude de 12 semaines chez les adultes (réduction maximale du EFV1 22,33 % pour le montélukast versus 32,40 % pour le placebo, délai de récupération dans les 5 % du délai initial EFV1 44,22 min (contre 60,64 min). Cet effet a été observé au cours de la période d'étude de 12 semaines. Une réduction du BFN a également été démontrée lors d'une courte étude portant sur des enfants âgés de 6 à 14 ans (réduction maximale du OFV1 18,27% contre 26,11% ; temps de récupération dans les 5 % de la période initiale OFV1 17,76 minutes contre 27,98 minutes). L'effet dans les deux études a été démontré à la fin de l'intervalle lorsqu'il est administré une fois par jour.

Chez les patients sensibles à l'aspirine recevant actuellement un traitement par corticostéroïdes inhalés et/ou oraux, le traitement par montélukast par rapport au placebo a entraîné une amélioration significative du contrôle de l'asthme (modification du taux initial FEP1 est de 8,55 % contre -1,74 % et la variation de la réduction de l'utilisation totale des β-agonistes est de -27,78 % contre 2,09 %).

Pharmacocinétique

Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Après administration de comprimés pelliculés à 10 mg chez l'adulte à jeun, la concentration maximale moyenne ( Cmax) dans le plasma a été atteint après 3 heures ( Tmax). La biodisponibilité moyenne lors de l'administration orale est de 64 %. La consommation d'aliments réguliers n'a pas affecté la biodisponibilité et Cmax lors d'une administration orale. La sécurité et l'efficacité ont été confirmées dans des essais cliniques avec des comprimés pelliculés à 10 mg, quelle que soit l'heure des repas.

Pour les comprimés à croquer de 5 mg, Cmax chez l'adulte, il est atteint 2 heures après ingestion à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 73 % et diminue à 63 % lorsqu'elle est prise avec un repas standard.

Distribution

Plus de 99 % du montélukast se lie aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution du montélukast en phase stationnaire est en moyenne de 8 à 11 litres. Dans les études chez le rat utilisant le montélukast radiomarqué, le passage à travers la barrière hémato-encéphalique était minime. De plus, les concentrations de matière marquée aux radio-isotopes dans tous les autres tissus 24 heures après l'administration de la dose étaient également minimes.

Métabolisme

Le montélukast est activement métabolisé. Dans les études avec des doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre des métabolites du montélukast n'ont pas été déterminées chez les adultes et les nourrissons.

Le cytochrome P450 2C8 est la principale enzyme du métabolisme du montélukast. De plus, les cytochromes CYP 3A4 et 2C9 jouent un rôle mineur dans le métabolisme du montélukast, bien que l'itraconazole (inhibiteur du CYP WA4) n'ait pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du montélukast chez des volontaires sains recevant 10 mg de montélukast. Selon les résultats d'études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques de montélukast n'inhibent pas les cytochromes P450 ZA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 et 2D6. La participation des métabolites à l'action thérapeutique du montélukast est minime.

Retrait

La clairance plasmatique du montélukast chez des volontaires adultes sains est en moyenne de 45 ml/min. Après administration orale de montélukast marqué aux isotopes, 86 % sont excrétés dans les selles dans les 5 jours et moins de 0,2 % dans l'urine. Conjugué à la biodisponibilité orale du montélukast, cela indique que le montélukast et ses métabolites sont presque entièrement excrétés avec la bile.

Pharmacocinétique dans différents groupes de patients

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Aucune étude impliquant des patients présentant une insuffisance rénale n'a été menée. Étant donné que le montélukast et ses métabolites sont excrétés avec la bile, un ajustement posologique chez les patients présentant une insuffisance rénale n'est pas considéré comme nécessaire. Il n'existe aucune donnée sur la pharmacocinétique du montélukast chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère (plus de 9 points sur l'échelle de Child-Pugh).

Lors de la prise de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la dose recommandée pour les adultes), une diminution de la concentration plasmatique de théophylline a été observée. Cet effet n'est pas observé lors de la prise de la dose recommandée de 10 mg une fois par jour.

Contre-indications

Hypersensibilité aux composants du médicament. Enfants de moins de 15 ans (pour une dose de 10 mg).

Effets secondaires Singulier

Le montélukast a été évalué dans des essais cliniques :

• Comprimés pelliculés à 10 mg - chez environ 4 000 patients asthmatiques âgés de 15 ans et plus ;
• Comprimés pelliculés à 10 mg - chez environ 400 patients souffrant d'asthme et de rhinite allergique saisonnière âgés de 15 ans et plus ;
• Comprimés à croquer à 5 mg - chez environ 1 750 patients asthmatiques âgés de 6 à 14 ans.

Dans les essais cliniques, les effets indésirables suivants ont été fréquemment rapportés (≥ 1/100 à < 1/10) chez les patients traités par montélukast et avec une plus grande fréquence que chez les patients traités par placebo.

Tableau 1

Classes de systèmes d'organes	Les patients adultes et enfants à partir de 15 ans (deux études de 12 semaines ; n = 795)
Système nerveux	Mal de tête
Troubles du tractus gastro-intestinal (GIT)	Douleur abdominale

Au cours des essais cliniques, le profil de sécurité n'a pas changé lors d'un traitement prolongé d'un petit nombre de patients adultes pendant 2 ans et d'enfants âgés de 6 à 14 ans pendant 12 mois.

Période post-commercialisation

Les effets indésirables rapportés au cours de la période post-commercialisation sont répertoriés selon les classes de systèmes organiques et en utilisant des termes spécifiques dans le tableau 2. La fréquence est établie en fonction des données des essais cliniques pertinents.

Tableau 2

Classe de systèmes d'organes	Effets indésirables	Fréquence*
Infections et infestations	Infections des voies respiratoires supérieures †	très souvent
Troubles du système sanguin et lymphatique	Tendance à augmenter les saignements.	rarement
	Thrombocytopénie	très rarement
Système immunitaire	Réactions d'hypersensibilité, y compris l'anaphylaxie	rarement
	Infiltration éosinophile du foie	très rarement
Du côté mental	Troubles du sommeil, y compris cauchemars, insomnie, somnambulisme, anxiété, agitation, y compris comportement agressif ou hostile, dépression, hyperactivité psychomotrice (y compris irritabilité, agitation, tremblements). §)	rarement
	Trouble déficitaire de l'attention, troubles de la mémoire, tics.	rarement
	Hallucinations, désorientation, pensées et comportements suicidaires (suicidalité), trouble obsessionnel-compulsif, dysphémie	très rarement
Système nerveux	Vertiges, somnolence, paresthésie/hypoesthésie, convulsions	rarement
Côté coeur	Palpitation	rarement
Système respiratoire, organes thoraciques et médiastinaux.	Saignement de nez	rarement
	Syndrome de Churg-Stross (voir rubrique « Détails d'administration »), éosinophilie pulmonaire	très rarement
Problèmes gastro-intestinaux	Diarrhée ‡, nausée ‡, vomissements ‡	fréquemment
	Bouche sèche, dyspepsie.	rarement
Système hépatobiliaire	Augmentation des transaminases sériques (ALT, AST)	fréquemment
	Hépatite (y compris maladies hépatiques cholestatiques, hépatocellulaires et mixtes)	très rarement
Peau et tissus sous-cutanés	Éruption cutanée ‡	fréquemment
	Hématome, urticaire, démangeaisons.	rarement
	Angio-œdème	rarement
	Érythème nodulaire, érythème polymorphe	très rarement
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif	Arthralgie, myalgie, y compris crampes musculaires	rarement
Troubles des reins et des voies urinaires	Enurésie chez les enfants	rarement
Troubles généraux et effets indésirables provoqués par la prise du médicament	Pyrexie ‡	fréquemment
	Asthénie/fatigue, malaise, œdème	rarement
*La fréquence est définie en fonction de la fréquence des rapports dans la base de données des essais cliniques : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/ 100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). † Cet effet indésirable a été rapporté avec une fréquence « très fréquente » chez les patients utilisant du montélukast et chez les patients recevant un placebo au cours des essais cliniques. ‡ Cet effet indésirable a été rapporté avec une fréquence « fréquemment » chez les patients utilisant le montélukast ainsi que chez les patients recevant un placebo au cours des essais cliniques. § Rarement.

Surdosage

Aucune information spécifique sur le traitement du surdosage avec Singulair® n'est disponible. Dans les études sur l'asthme chronique, le montélukast a été administré à des doses allant jusqu'à 200 mg/jour à des patients adultes pendant 22 semaines, et dans les études à court terme, jusqu'à 900 mg/jour pendant environ une semaine, sans effets indésirables cliniquement significatifs.

Un surdosage aigu de Singulair® a été rapporté lors d'une utilisation après commercialisation et dans des études cliniques. Elles comprenaient l'administration du médicament chez les adultes et les enfants à des doses supérieures à 1 000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Les données cliniques et de laboratoire obtenues étaient cohérentes avec le profil de sécurité chez les patients et les enfants. Dans la plupart des cas de surdosage, aucun effet indésirable n'a été signalé. Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient conformes au profil de sécurité du médicament Singulair® et comprenaient : des douleurs abdominales, une somnolence, une soif, des maux de tête, des vomissements et une hyperactivité psychomotrice.

On ne sait pas si le montélukast est excrété par dialyse péritonéale ou par hémodialyse.

Interactions avec d'autres médicaments

Singulair peut être administré avec d'autres médicaments couramment utilisés pour la prophylaxie ou le traitement à long terme de l'asthme. Dans une étude d'interaction médicamenteuse, la dose clinique recommandée de montélukast n'a eu aucun effet clinique important sur la pharmacocinétique des médicaments suivants : théophylline, prednisone, prednisolone, contraceptifs oraux (éthinylestradiol/noréthindrone 35/1), terfénadine, digoxine et warfarine. .

Chez les patients prenant simultanément du phénobarbital, l'aire sous la courbe concentration-temps (ASC) du montélukast a été réduite d'environ 40 %. Le montélukast étant métabolisé par les CYP ZA4, 2C8 et 2C9, il convient d'être prudent, en particulier chez les enfants, si le montélukast est administré en concomitance avec des inducteurs des CYP ZA4, 2C8 et 2C9, par ex. phénytoïne, phénobarbital et rifampicine.

In vitro des études ont montré que le montélukast est un puissant inhibiteur du CYP 2C8. Cependant, les données d'une étude clinique sur les interactions médicamenteuses impliquant le montélukast et la rosiglitazone (un substrat marqueur ; métabolisé par le CYP 2C8) ont montré que le montélukast n'est pas un CYP 2C8. inhibiteurdans vivre. Ainsi, le montélukast n'affecte pas de manière significative le métabolisme des médicaments métabolisés par cette enzyme (par ex. le paclitaxel, la rosiglitazone et le répaglinide).

In vitro études, le montélukast s'est avéré être un substrat du CYP 2C8 et, dans une moindre mesure, du 2C9 et du 3A4. Dans une étude clinique sur les interactions médicamenteuses impliquant le montélukast et le gemfibrozil (un inhibiteur des CYP 2C8 et 2C9), le gemfibrozil a multiplié par 4,4 l'exposition systémique au montelukast. En cas d'utilisation concomitante avec le gemfibrozil ou d'autres inhibiteurs du CYP 2C8, aucun ajustement posologique du montélukast n'est nécessaire, mais le médecin doit prendre en compte le risque accru d'effets indésirables.

D'après les résultats de in vitro études, aucune interaction cliniquement importante avec des inhibiteurs moins puissants du CYP 2C8 (par exemple, le triméthoprime) ne devrait se produire. L'administration concomitante de montelukast et d'itraconazole, un puissant inhibiteur du CYP 3A4, n'a pas entraîné d'augmentation significative de l'exposition systémique au montelukast.

Conditions de stockage

Conserver dans l'emballage d'origine à une température ne dépassant pas 30 °С.

Tenir hors de portée des enfants.

Instructions spéciales

Les patients doivent être avertis que Singulair® à usage oral n'est jamais utilisé pour le traitement des crises d'asthme aiguës et qu'ils doivent toujours avoir sur eux un médicament d'urgence approprié. Des β-agonistes inhalés à courte durée d'action doivent être utilisés en cas de crise aiguë. Les patients doivent consulter leur médecin dès que possible s'ils ont besoin d'un β-agoniste à action plus courte que d'habitude.

Un traitement par corticostéroïdes inhalés ou oraux ne doit pas être brusquement remplacé par le montelukast.

Il n'existe aucune preuve que la dose de corticostéroïdes oraux puisse être réduite en cas d'utilisation concomitante de montelukast.

Des réactions neuropsychiatriques telles que des changements de comportement, une dépression et des tendances suicidaires ont été rapportées chez des patients de tout âge prenant du montélukast (voir rubrique Effets indésirables). Les manifestations peuvent être graves et persister si le traitement n'est pas interrompu. Par conséquent, l’utilisation du montélukast doit être interrompue en cas d’apparition de symptômes neuropsychiatriques. Les patients et/ou leurs soignants doivent être attentifs aux réactions neuropsychiatriques et signaler à leur médecin tout changement de comportement.

Dans des cas isolés, les patients recevant des agents anti-asthmatiques, y compris le montélukast, peuvent présenter une éosinophilie systémique, parfois accompagnée de manifestations cliniques de vascularite, appelée syndrome de Churg-Stross, traitée par corticothérapie systémique. De tels cas ont généralement (mais pas toujours) été associés à une réduction de la dose ou à l’arrêt du corticostéroïde. La possibilité que les antagonistes des récepteurs des leucotriènes puissent être associés à la survenue du syndrome de Churg Stross ne peut être ni réfutée ni confirmée. Les cliniciens doivent être conscients de la possibilité que les patients présentent une éosinophilie, une éruption cutanée vasculitique, une aggravation des symptômes pulmonaires, des complications cardiaques et/ou une neuropathie. Les patients qui développent de tels symptômes doivent être réévalués et leur schéma thérapeutique revu.

Le traitement par montélukast empêche les patients souffrant d'asthme aspirine-dépendant d'utiliser de l'aspirine ou d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Les patients atteints de maladies héréditaires rares telles qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.

Le médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, ce qui signifie qu'il est pratiquement exempt de sodium.

Utiliser pendant la grossesse ou l'allaitement.

Grossesse. Les études animales ne montrent aucun effet nocif sur la grossesse ou le développement embryonnaire/fœtal.

Les données disponibles issues d'études de cohortes prospectives et rétrospectives publiées sur l'utilisation du montélukast chez les femmes enceintes évaluant la présence de malformations congénitales significatives chez les enfants n'ont pas établi de risque associé à l'utilisation de ce médicament. Les études disponibles présentent des limites méthodologiques, notamment des échantillons de petite taille, dans certains cas une collecte de données rétrospective et des groupes de comparaison incompatibles.

Singulair® ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’en cas de nécessité absolue.

Allaitement maternel. Des études chez le rat ont montré que le montélukast passe dans le lait. On ne sait pas si le montélukast est excrété dans le lait maternel chez la femme.

Singulair ne peut être utilisé pendant l’allaitement que si cela est jugé absolument nécessaire.

Capacité à affecter la vitesse de réaction lors de la conduite d'un véhicule automobile ou d'autres mécanismes.

Le montélukast ne devrait pas affecter la capacité du patient à conduire des véhicules à moteur ou d'autres mécanismes. Cependant, de très rares cas de somnolence ou de vertiges ont été rapportés.

Durée de conservation

3 années.

Ne pas utiliser le médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage.