Singulier

Selon les études cliniques, Singulair inhibe le bronchospasme après inhalation à une dose de 5 mg. Montelukast, lorsqu'il est administré par voie orale, est un composé actif qui se lie aux récepteurs Cyslt1 avec une sélectivité et une affinité élevées.

Les indications Singulier

En tant que traitement supplémentaire dans l'asthme bronchique chez les patients atteints d'asthme persistant léger à modéré, insuffisamment contrôlé par des corticostéroïdes inhalés, ainsi qu'en cas de contrôle clinique insuffisant de l'asthme avec des agonistes β-adrénécepteurs à action à courte durée. Chez les patients atteints d'asthme prenant Singulair, ce médicament soulage également les symptômes de la rhinite allergique saisonnière.

Prévention de l'asthme, dont la composante dominante est le bronchospasme induit par l'exercice.

Soulagement des symptômes de la rhinite allergique saisonnière et toute l'année. Les risques des symptômes neuropsychiatriques chez les patients atteints de rhinite allergique peuvent l'emporter sur le bénéfice de Singulair, donc Singulair devrait être utilisé comme médicament de secours chez les patients présentant une réponse ou une intolérance inadéquate à une thérapie alternative.

Pharmacodynamique

Les cysteinyl leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sont de puissants éicosanoïdes d'inflammation sécrétés par diverses cellules, notamment des mastocytes et des éosinophiles. Ces médiateurs proasthmatiques importants se lient aux récepteurs du cystéinyle leucotriène (Cyslt). Le récepteur CYSLT de type 1 (Cyslt1) se trouve dans les voies respiratoires humaines (y compris les cellules musculaires lisses des voies respiratoires et les macrophages dans les voies respiratoires) ainsi que dans d'autres cellules pro-inflammatoires (y compris les éosinophiles et certaines cellules souches myéloïdes). La présence de récepteurs CYSLT est en corrélation avec la physiopathologie de l'asthme et de la rhinite allergique. Dans l'asthme, les effets médiés par leukotriène comprennent la bronchoconstriction, la sécrétion de mucus, la perméabilité vasculaire et l'éosinophilie. Dans la rhinite allergique, la protéine Cyslt est sécrétée par la muqueuse nasale après exposition à des allergènes dans le développement de réactions de type précoce et tardive, et cela s'accompagne de symptômes de rhinite allergique. Selon des études, l'administration intranasale de CysLT a entraîné une augmentation de la résistance des voies respiratoires et des symptômes accrus de la congestion nasale.

Montelukast, lorsqu'il est administré par voie orale, est un composé actif qui se lie aux récepteurs Cyslt1 avec une sélectivité et une affinité élevées. Selon les études cliniques, le Montelukast inhibe le bronchospasme après inhalation de LTD4AT une dose de 5 mg. Une bronchodilatation a été observée dans les 2 heures suivant l'administration orale; Cet effet était additif à la bronchodilatation induite par les β-agonistes. Le traitement avec le montelukast a inhibé les phases précoces et tardives de la bronchoconstriction induite par la stimulation antigénique. Le montelukast par rapport au placebo a réduit le nombre d'éosinophiles du sang périphérique chez les patients adultes et les enfants. Dans une étude distincte, la prise de Montelukast a considérablement réduit le nombre d'éosinophiles dans les voies respiratoires (mesurées par les expectorations) et le sang périphérique et un contrôle clinique amélioré de l'asthme.

Dans les études impliquant des adultes, le montelukast à une dose de 10 mg une fois par jour par rapport au placebo a démontré des améliorations significatives du PEF1 matin respectivement). L'amélioration des mesures signalées par les patients des symptômes de l'asthme diurne et nocturne était significativement meilleure que pour le placebo.

Des études impliquant des adultes ont démontré la capacité du montelukast à compléter l'effet clinique des corticostéroïdes inhalés (changement (en%) dans le taux initial de berdiométhasone inhalé plus Montelukast par rapport à la bercenet, respectivement, pour PEF1: 5,43% et 1,04%; utilisation des β-agonistes: -8,70% et 2.64%). Par rapport à la béclométhasone inhalée (200 μg deux fois par jour, dispositif d'espaceur), le Montelukast a démontré une réponse initiale plus rapide, bien que la béckethasone ait entraîné un effet thérapeutique moyen plus prononcé sur l'étude de 12 semaines (% du taux initial pour OFV1: 7,49% et 13,3%; utilisation β-agoniste: -28,28% et-43.89%). Cependant, par rapport à la beclométhasone, plus de patients traités par le montelukast ont obtenu une réponse clinique similaire (c'est-à-dire que 50% des patients traités par la béclométhasone ont atteint une amélioration de l'EFV1 d'environ 11% ou plus de la même réponse).

Un essai clinique a été mené pour évaluer le Montelukast en tant qu'agent pour le traitement symptomatique de la rhinite allergique saisonnière chez les patients de plus de 15 ans souffrant d'asthme et de rhinite allergique saisonnière concomitante. Dans cette étude, il a été démontré que les comprimés de Montelukast lorsqu'ils sont administrés à une dose de 10 mg une fois par jour par rapport au placebo ont démontré une amélioration statistiquement significative du score moyen quotidien des symptômes de la rhinite. Le score moyen quotidien des symptômes de la rhinite est la moyenne des symptômes nasaux évalués pendant la journée (congestion nasale moyenne, rhinorrhée, éternuements, démangeaisons nasales) et la nuit (congestion nasale moyenne sur l'éveil, la difficulté à s'endormir et la fréquence de l'éveil nocturne). Par rapport à l'utilisation du placebo, des résultats significativement meilleurs ont été obtenus dans l'évaluation globale du traitement allergique en rhinite par les patients et les médecins. L'évaluation de l'efficacité de ce traitement dans l'asthme n'était pas l'objectif principal de cette étude.

Dans une étude de 8 semaines impliquant des enfants âgés de 6 à 14 ans, le montelukast à une dose de 5 mg une fois par jour par rapport au placebo a amélioré la fonction respiratoire (changement par rapport à la ligne de base SPF1: 8,71% contre 4,16%, changement du PSV matinal: 27,9 l / min contre 17,8 l / mine) et réduite de la fréquence de β-utilisation selon lesquelles il faut (modification de la base de la base de la base de 1,7 V.

Une réduction significative du bronchospasme associé à l'exercice (EAB) a été démontrée au cours de l'étude de 12 semaines chez les adultes (réduction maximale de l'EFV1 22,33% pour le montelukast contre 32,40% pour le placebo, le temps à la récupération dans les 5% de l'EFV1 initial 44,22 min (Versus 60,64 min). Impliquant des enfants de 6 à 14 ans (réduction maximale de l'OFV1 18,27% contre 26,11%; temps de récupération dans les 5% de l'ORV1 de 17,76 min contre 27,98 min).

Chez les patients sensibles à l'aspirine recevant un traitement actuel avec des corticostéroïdes inhalés et / ou oraux, le traitement avec le montelukast par rapport au placebo a entraîné une amélioration significative du contrôle de l'asthme (le changement dans le PEF1 initial est de 8,55% vs-1,74% et le changement de la réduction de l'utilisation totale de β-agonistes-27,78% contre 2,09%).

Pharmacocinétique

Montelukast est rapidement absorbé après l'administration orale. Après l'administration de 10 mg de comprimés enrobés de film chez des adultes à jeun, la concentration maximale moyenne (CMAX) dans le plasma a été atteinte après 3 heures (TMAX). La biodisponibilité moyenne pendant l'administration orale est de 64%. L'apport de nourriture ordinaire n'a pas affecté la biodisponibilité et le CMAX pendant l'administration orale. La sécurité et l'efficacité ont été confirmées dans des essais cliniques avec 10 mg de comprimés enrobés de film, quelle que soit l'heure des repas.

Pour les comprimés à croquer de 5 mg, le CMAX chez les adultes a été atteint 2 heures après l'ingestion à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 73% et diminue à 63% lorsqu'elle est prise avec un repas standard.

Distribution

Plus de 99% des montelukast se lient aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution de Montelukast dans la phase stationnaire est en moyenne de 8 à 11 litres. Dans les études de rat utilisant le Montelukast étiqueté radioactive, le passage à travers la barrière hémato-encéphalique était minime. De plus, les concentrations de matériaux marqués par des radio-isotopes dans tous les autres tissus 24 heures après l'administration de dose étaient également minimes.

Métabolisme

Montelukast est activement métabolisé. Dans les études avec des doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre des métabolites de montelukast n'ont pas été déterminées chez les adultes et les patients nourrissons.

Le cytochrome P450 2C8 est la principale enzyme du métabolisme du montelukast. De plus, les cytochromes CYP 3A4 et 2C9 jouent un rôle mineur dans le métabolisme du montelukast, bien que l'itraconazole (inhibiteur du CYP WA4) n'ait pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du montelukast chez des volontaires sains réalisant 10 mg de montélukast. Selon les résultats d'études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques de montelukast n'inhibent pas les cytochromes P450 ZA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 et 2D6. La participation des métabolites à l'action thérapeutique du montelukast est minime.

Retrait

La clairance du plasma de Montelukast chez des volontaires adultes en bonne santé est en moyenne de 45 ml / min. Après l'administration orale de montelukast marqué par les isotopes, 86% est excrété avec des excréments dans les 5 jours et moins de 0,2% avec de l'urine. Avec la biodisponibilité orale de Montelukast, cela indique que Montelukast et ses métabolites sont presque complètement excrétés avec la bile.

Pharmacocinétique dans différents groupes de patients

Aucun ajustement de dose n'est requis pour les patients présentant une déficience hépatique légère à modérée. Des études impliquant des patients présentant une fonction rénale altérée n'ont pas été menées. Étant donné que Montelukast et ses métabolites sont excrétés avec la bile, l'ajustement de la dose chez les patients présentant une fonction rénale altérée n'est pas jugé nécessaire. Il n'y a pas de données sur la pharmacocinétique du montelukast chez les patients atteints de dysfonction hépatique sévère (plus de 9 points à l'échelle de Child-Pugh).

Lors de la prise de doses élevées de montelukast (20 et 60 fois la dose recommandée pour les adultes), une diminution de la concentration de théophylline plasmatique a été observée. Cet effet n'est pas observé lors de la prise de la dose recommandée de 10 mg une fois par jour.

Contre-indications

Hypersensibilité aux composants du médicament. Enfants de moins de 15 ans (pour 10 mg de dose).

Effets secondaires Singulier

Montelukast a été évalué dans les essais cliniques:

• 10 mg de comprimés enrobés de film - chez environ 4 000 patients souffrant d'asthme âgés de 15 ans et plus;
• 10 mg comprimés enrobés de film - chez environ 400 patients souffrant d'asthme et de rhinite allergique saisonnière âgée de 15 ans et plus;
• 5 mg comprimés à croquer - chez environ 1 750 patients atteints d'asthme âgés de 6 à 14 ans.

Dans les essais cliniques, les effets indésirables suivants ont été signalés fréquemment (≥ 1/100 à & lt; 1/10) chez les patients traités par montélukast et avec une fréquence plus grande que chez les patients traités par placebo.

Tableau 1

Classes de systèmes d'organes	Patients adultes et Enfants de 15 ans (Deux études de 12 semaines; n = 795)
Système nerveux	Mal de tête
Troubles du tractus gastro-intestinal (GIT)	Douleurs abdominales

Au cours des essais cliniques, le profil de sécurité n'a pas changé lors du traitement prolongé d'un petit nombre de patients adultes pendant 2 ans et d'enfants âgés de 6 à 14 ans pendant 12 mois.

Période post-commercialisation

Les effets indésirables rapportés dans la période post-commercialisation sont répertoriés en fonction des classes du système d'organes et en utilisant des termes spécifiques dans le tableau 2. La fréquence est établie en fonction des données des essais cliniques pertinents.

Tableau 2

Classe de systèmes d'organes	Effets indésirables	Fréquence*
Infections et infestations	Infections des voies respiratoires supérieures †	Très souvent
Troubles du système sanguin et lymphatique	Tendance à augmenter les saignements.	Rarement
	Thrombocytopénie	Très rarement
Système immunitaire	Réactions d'hypersensibilité, y compris l'anaphylaxie	Rarement
	Infiltration éosinophile du foie	Très rarement
Côté mental	Troubles du sommeil, y compris les cauchemars, l'insomnie, le somnambulisme, l'anxiété, l'agitation, y compris le comportement agressif ou l'hostilité, la dépression, l'hyperactivité psychomotrice (y compris l'irritabilité, l'agitation, le tremblement §)	Rarement
	Trouble du déficit de l'attention, troubles de la mémoire, tics.	Rarement
	Hallucinations, désorientation, pensées et comportements suicidaires (suicidalité), trouble obsessionnel-compulsif, dysphémie	Très rarement
Système nerveux	Étourdissements, somnolence, paresthésie / hypoesthésie, crises	Rarement
Du coeur	Palpitation	Rarement
Système respiratoire, poitrine et organes médiastinaux.	Saignement de nez	Rarement
	Syndrome de Churg-Stross (voir la section "Détails de l'administration"), Éosinophilie pulmonaire	Très rarement
Troubles gastro-intestinaux	Diarrhée ‡, nausées ‡, Vomissements ‡	Fréquemment
	Bouche sèche, dyspepsie.	Rarement
Système hépatobiliaire	Augmentation des transaminases sériques (ALT, AST)	Fréquemment
	Hépatite (y compris les maladies hépatiques cholestatiques, hépatocellulaires et mixtes)	Très rarement
Peau et tissus sous-cutanés	Éruption cutanée ‡	Fréquemment
	Hématome, ruche, démangeaisons.	Rarement
	Œdème de l'angio	Rarement
	Érythème nodulaire, érythème multiforme	Très rarement
Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif	Arthralgie, myalgie, y compris les crampes musculaires	Rarement
Troubles des voies rénales et urinaires	Énurésie chez les enfants	Rarement
Troubles généraux et effets indésirables causés par la prise du médicament	Pyrexie ‡	Fréquemment
	Asthénie / fatigue, malaise, œdème	Rarement
* La fréquence est définie en fonction de la fréquence des rapports dans la base de données des essais cliniques: très fréquente (≥ 1/10), fréquente (≥ 1/100 à & lt; 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à & lt; 1/100), rare (≥ 1/10000). † Cette réaction indésirable a été rapportée avec une fréquence de "très courante" chez les patients utilisant le montelukast et chez les patients recevant un placebo pendant les essais cliniques. ‡ Cette réaction indésirable a été rapportée avec une fréquence de "fréquemment" chez les patients utilisant le montelukast ainsi que chez les patients recevant un placebo pendant les essais cliniques. § Rarement.

Surdosage

Aucune information spécifique sur le traitement de la surdose avec Singulair n'est disponible. Dans les études d'asthme chronique, le montelukast a été administré à des doses allant jusqu'à 200 mg / jour aux patients adultes pendant 22 semaines, et dans des études à court terme - jusqu'à 900 mg / jour pendant environ une semaine, sans réactions indésirables cliniquement significatives.

Une surdose aiguë avec Singulair a été signalée dans l'utilisation post-marketing et dans les études cliniques. Ils comprenaient l'administration du médicament chez les adultes et les enfants à des doses dépassant 1000 mg (environ 61 mg / kg chez un enfant de 42 mois). Les données cliniques et de laboratoire obtenues étaient conformes au profil de sécurité chez les patients et les enfants. Dans la plupart des cas de surdose, aucune réaction indésirable n'a été signalée. Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient cohérents avec le profil de sécurité des produits médicinaux Singulair et comprenaient: douleurs abdominales, somnolence, soif, maux de tête, vomissements et hyperactivité psychomotrice.

On ne sait pas si le montelukast est excrété par la dialyse péritonéale ou l'hémodialyse.

Interactions avec d'autres médicaments

Singulair peut être administré avec d'autres médicaments couramment utilisés pour la prophylaxie ou le traitement à long terme de l'asthme. Dans une étude d'interaction médicament-médicament, la dose clinique recommandée de Montelukast n'a eu aucun effet clinique important sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: théophylline, prednisone, prednisolone, contraceptifs oraux (éthinylestradiol / norethindrone 35/1), terfenadine, digoxine et guerre.

Chez les patients prenant concomitamment le phénobarbital, la zone sous la courbe de concentration (AUC) pour le montelukast a été réduite d'environ 40%. Étant donné que Montelukast est métabolisé par CYP ZA4, 2C8 et 2C9, la prudence doit être exercée, en particulier chez les enfants, si le Montelukast est administré en concomitance avec les inducteurs CYP ZA4, 2C8 et 2C9, par ex. Phénytoïne, phénobarbital et rifampicine.

Des études in vitro ont montré que Montelukast est un fort inhibiteur du CYP 2C8. Cependant, les données d'une étude d'interaction médicamenteuse clinique impliquant le Montelukast et la rosiglitazone (un substrat marqueur; métabolisé par le CYP 2C8) ont montré que le montelukast n'est pas un inhibiteur du CYP 2C8 in vivo. Ainsi, le Montelukast n'affecte pas significativement le métabolisme des médicaments métabolisés par cette enzyme (par exemple, le paclitaxel, la rosiglitazone et le repaglinide).

Dans les études in vitro, Montelukast s'est avéré être un substrat de CYP 2C8 et dans une moindre mesure 2C9 et 3A4. Dans une étude d'interaction médicamenteuse clinique impliquant Montelukast et Gemfibrozil (inhibiteur du CYP 2C8 et 2C9), Gemfibrozil a augmenté l'exposition systémique de Montelukast 4,4 fois. Dans une utilisation concomitante avec Gemfibrozil ou d'autres inhibiteurs du CYP 2C8, l'ajustement de la dose de Montelukast n'est pas requis, mais le médecin doit prendre en compte le risque accru de réactions indésirables.

Selon les résultats des études in vitro, les interactions cliniquement importantes avec des inhibiteurs du CYP 2C8 moins puissantes (par exemple le triméthoprime) ne se produisent pas. L'administration concomitante de Montelukast avec l'itraconazole, un fort inhibiteur du CYP 3A4, n'a pas conduit à une augmentation significative de l'exposition systémique de Montelukast.

Conditions de stockage

Conserver dans l'emballage d'origine à une température ne dépassant pas 30 ° с.

Restez hors de portée des enfants.

Instructions spéciales

Les patients doivent être avertis que Singulair à usage oral n'est jamais utilisé pour le traitement des crises d'asthme aiguës et qu'ils devraient toujours transporter un médicament d'urgence approprié avec eux. Les β-agonistes inhalés à action courte doivent être utilisés dans une attaque aiguë. Les patients devraient consulter leur médecin dès que possible s'ils ont besoin de plus d'agonistes β à action courte que d'habitude.

Le traitement avec des corticostéroïdes inhalés ou oraux ne doit pas être brusquement substitué au montelukast.

Il n'y a aucune preuve que la dose de corticostéroïdes oraux peut être réduite avec une utilisation concomitante du montelukast.

Des réactions neuropsychiatriques telles que les changements comportementaux, la dépression et la suicidalité ont été rapportées chez les patients de tous âges prenant le montelukast (voir la section des réactions indésirables). Les manifestations peuvent être graves et peuvent persister si le traitement n'est pas interrompu. Par conséquent, l'utilisation du montelukast doit être interrompue si des symptômes neuropsychiatriques se produisent. Les patients et / ou les gardiens doivent être attentifs aux réactions neuropsychiatriques et se présenter à leur médecin si des changements de comportement se produisent.

Dans les cas isolés, les patients recevant des agents anti-asthmatiques, y compris le montelukast, peuvent avoir une éosinophilie systémique, parfois avec des manifestations cliniques de vascularite, le soi-disant syndrome de Churg-Stross, traité par une thérapie systémique corticostéroïde. Ces cas ont généralement (mais pas toujours) associé à la réduction de la dose ou au retrait de l'agent corticostéroïde. La possibilité que les antagonistes des récepteurs leucotriènes puissent être associés à la survenue du syndrome de Churg Stross ne peut pas être réfutée ou confirmée. Les cliniciens doivent être conscients de la possibilité que les patients souffrent d'éosinophilie, d'éruption vasculitique, d'aggravation des symptômes pulmonaires, de complications cardiaques et / ou de neuropathie. Les patients qui développent de tels symptômes doivent être réévalués et leur régime de traitement examiné.

Le traitement avec le montelukast empêche les patients atteints d'asthme dépendant de l'aspirine d'utiliser de l'aspirine ou d'autres médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Les patients présentant des conditions héritées rares telles que l'intolérance au galactose, la carence en lactase LAPP ou la malabsorption du glucose-galactose ne devraient pas utiliser ce médicament.

Le médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, ce qui signifie qu'il est pratiquement exempt de sodium.

Utiliser pendant la grossesse ou la lactation.

Grossesse. Les études animales ne montrent aucun effet nocif sur la grossesse ou le développement embryonnaire / fœtal.

Les données disponibles des études de cohorte prospectives et rétrospectives publiées sur l'utilisation de Montelukast chez les femmes enceintes évaluant des malformations congénitales importantes chez les enfants n'ont pas établi de risque associé à l'utilisation du médicament. Les études disponibles ont des limitations méthodologiques, y compris de petites tailles d'échantillon, dans certains cas de collecte rétrospective des données et des groupes de comparaison incompatibles.

Singulair ne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est clairement nécessaire.

Allaitement maternel. Des études chez le rat ont montré que le montelukast passe dans le lait. On ne sait pas si le montelukast est excrété avec du lait maternel chez les femmes.

Singulair ne peut être utilisé pendant l'allaitement que s'il est jugé inconditionnel.

Capacité à affecter la vitesse de réaction lors de la conduite du transport du moteur ou d'autres mécanismes.

Le Montelukast ne devrait pas affecter la capacité du patient à conduire des véhicules à moteur ou d'autres mécanismes. Cependant, très rarement une somnolence ou des étourdissements ont été signalés.

Durée de conservation

3 ans.

N'utilisez pas le médicament après la date d'expiration indiquée sur l'emballage.