Ribomustine

Le chlorhydrate de bendamustine est un médicament anticancéreux alkylant avec une activité alkylante bifonctionnelle.

Les indications ribomustine

• La thérapie de première intention pour la leucémie lymphocytaire chronique (stade BINET B et C) lorsque la thérapie combinée avec la fludarabine est inappropriée.
• La monothérapie pour le lymphome indolen non hodgkinien pour la progression de la maladie pendant ou 6 mois après une thérapie contenant du rituximab ou du rituximab. thalidomide ou bortézomib.

Pharmacodynamique

L'effet antinéoplasique et cytotoxique de la chlorhydrate de bendamustine est principalement dû à la formation de liens croisés de molécules d'ADN à brin simple et doubler dues à l'alkylation. En conséquence, la fonction matricielle de l'ADN et sa synthèse sont altérées.

L'effet antinéoplasique de la chlorhydrate de benamustine a été confirmé dans de nombreuses études in vitro sur diverses lignées cellulaires tumorales (cancer du sein, cellules non à petites et petites cellules, cancer de l'ovaire et divers types de leucémie) et in vivo sur divers modèles expérimentaux de tumeurs glandulaires, de sarcome, de lymphome, de leucémie et de petites cellules de cancer du poumon glandulaire).

Le profil d'activité de la chlorhydrate de benamustine était évident dans les cellules tumorales humaines et différait de celui des autres agents alkylants.

Le chlorhydrate de bendamustine ne montre aucune ou seulement une légère résistance croisée dans les lignées cellulaires tumorales humaines avec différents mécanismes de résistance, ce qui est au moins en partie dû à des interactions avec l'ADN qui durent plus longtemps par rapport aux autres agents alkylants. De plus, des études cliniques ont montré qu'il n'y a pas de résistance croisée complète entre la benamustine et les anthracyclines ou les agents alkylants ou le rituximab. Cependant, un petit nombre de PA

Pharmacocinétique

Distribution

La demi-vie de la phase 1 (t 1/2) après une perfusion intraveineuse de 30 minutes de benamustine à une dose de 120 mg / m 2 surface corporelle était de 28,2 min. Après perfusion intraveineuse du médicament pendant 30 min, le volume central de distribution était de 19,3 L. Après l'administration du bolus du médicament à l'équilibre, le volume de distribution était de 15,8-20,5 L.

Plus de 95% de la substance active se lie aux protéines du plasma sanguin (principalement albumine).

Métabolisme

Le chlorhydrate de bendamustine est métabolisé principalement dans le foie. La principale voie d'excrétion de chlorhydrate de benamustine du corps est son hydrolyse pour former l'isoenzyme monohydroxy et dihydroxybendamustine. Le métabolisme de la bendamustine comprend la liaison au glutathion. In vitro, la bendamustine n'inhibe pas CYP 1A4, CYP 2C9 / 10, CYP 2D6, CYP 2E1 et CYP ZA4.

Excrétion

La clairance totale moyenne après une perfusion de 30 minutes du médicament à 12 sujets à une dose de 120 mg / m 2 était de 639,4 ml / min. Environ 20% de la dose administrée a été excrétée avec de l'urine dans les 24 heures.

La bendamustine inchangée excrétée urine et ses métabolites sont distribuées dans l'ordre décroissant comme suit: Monohydroxybendamustine & GT; Bendamustine & GT; Dihydroxybendamustine & GT; métabolite oxydé & gt; N-Desmethylbendamustine.

Les métabolites polaires sont principalement excrétés avec la bile.

Pharmacocinétique en dysfonction hépatique

Chez les patients présentant une atteinte à 30 à 70% de tumeur / organe métastatique et une légère diminution de la fonction hépatique (bilirubine sérique et LT; 1,2 mg / dL) par rapport aux patients atteints de fonction hépatique et rénale normale, aucune différence significative dans les valeurs n'a été observée: la concentration de plasma maximale de bendamustine (CAH), la concentration sanguine maximale (TAH), la zone pharmacokine (AUC), le domaine du THAP), la zone pharmacokine (AUC), le domaine du THAP), la zone pharmacokine (AUC), le domaine de la CUC), le domaine du pharmacoki demi-vie en phase bêta (t 1 / 2β), volume de distribution, clairance et excrétion.

Pharmacocinétique en dysfonction rénale

Chez les patients atteints de création de créatine & GT; 10 ml / min (y compris les patients sous dialyse) par rapport aux patients présentant une fonction hépatique et rénale normale, il n'y avait pas de différences significatives dans: en phase bêta (T 1 / 2β), volume de distribution et d'excrétion.

Patients âgés

Les études pharmacocinétiques comprenaient des patients jusqu'à 84 ans. Le facteur BIC n'a aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de la bendamustine chlorhydrate.

Contre-indications

Hypersensibilité à la chlorhydrate de bendamustine et / ou au mannitol; période d'allaitement; insuffisance hépatique sévère (niveau de bilirubine & gt; 3,0 mg / dl); jaunisse; Suppression sévère de la moelle osseuse et changements marqués du nombre d'éléments de forme dans le sang (diminution du nombre de leucocytes jusqu'à & lt; 3 × 109 / l et / ou plaquettes & lt; 75 × 109 / l); intervention chirurgicale moins de 30 jours avant le traitement; les infections, en particulier celles accompagnées de leukopénie; période de vaccination contre la fièvre jaune

Effets secondaires ribomustine

Les effets indésirables les plus courants avec le chlorhydrate de benamustine sont les effets indésirables hématologiques (leukopénie, la thrombocytopénie), la toxicité cutanée (réactions allergiques), les symptômes constitutionnels (fièvre) et les symptômes gastro-intestinaux (nausées, vomissements).

CLAS / SYSTE-MA / ORGANISATION par Meddra	Très souvent. ≥ 1/10	Souvent ≥ 1/100 à & lt; 1/10	Rarement ≥ 1/1000 À & lt; 1/100	Rarement ≥ 1/10 000 à & lt; 1/1000	Très rare & lt; 1/10000	Fréquence inconnue (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)
Infections et infestations	Infection nos. Y compris les infections opportunistes (par exemple, l'herpès zoster, le cytomégalovirus, l'hépatite B)	Pneumo-cystique Pneumonie	État septique	Pneumonie atypique primaire
Une nouvelle formation de dobro- Qualitatif, maligne	Syndrome de lyse tumorale	Syndrome myélodysplasique, leucémie myéloïde aiguë
Système sanguin et lymphatique	Leukopénie nos *, thrombocytopénie, lymphopénie	Saignement, anémie, Neutropénie	Pancytopénie	Défaite Moelle	Hémolyse
Système immunitaire	Réactions d'hypersensibilité noS *	Réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde	Choc anaphylactique
Système nerveux	Mal de tête	Insomnie, Vertiges	Somnolence, Aphonie	Troubles du goût, paresthésie, neuropathie sensorielle périphérique, syndrome anticholinergique, troubles neurologiques, ataxie, encéphalite
Du coeur	Troubles fonctionnels cardiaques tels que les palpitations, l'angine de poitrine, les arythmies	Épanchement péricardique, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque	Tachycardie	Fibrillation auriculaire
Vasculaire	Hypotension, hypertension.	Circul Insuffisance vasculaire	Phlébite
Système respiratoire, poitrine et organes médiastinaux.	Dysfonctionnement pulmonaire	Fibrose pulmonaire
Troubles des voies gastro-intestinales	Nausées, Blu- Tire	Diarrhée, constipation, stomatite	Œsophagite hémorragique, saignement gastro-intestinal.
Peau et tissu sous-cutané	Alopécie, Troubles de la peau Nas.	Érythème, dermatite, prurit, éruption cutanée maculopapu, hyperhidrose	Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, Réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (syndrome de la robe) *
Troubles du système reproductif et des glandes mammaires	Aménorrhée	Infertilité
Troubles hépatobiliaires	Insuffisance hépatique
Troubles généraux, troubles sur le site de l'administration	Inflammation des muqueuses, Faiblesse, pyrexie.	Douleur, fièvre, déshydratation, anorexie.	Échec de polyorganes
Tests de laboratoire	Diminution de l'hémoglobine, augmentation de la créatinine et de l'urée	Élévation de l'alanine amino-trans-ferase / Aspartate-amino-transférase, phosphatase alcaline, niveau de bilirubine, hypokaliémie
Troubles rénaux et génito-urinaires	Insuffisance rénale

Nos - non spécifiés autrement.

* Thérapie combinée avec le rituximab.

Il y a eu des rapports isolés d'urticaire; irritation locale et thrombophlébittis; Nécrose des tissus mous après une administration accidentelle hors vaisselle; pancytopénie; réactivation du virus de l'hépatite B; Syndrome de lyse tumorale et anaphylaxie.

Le risque de syndrome myélodysplasique et de leucémie myéloïde aiguë est augmenté chez les patients recevant des agents alkylants (y compris la bendamustine). L'occurrence de tumeurs secondaires peut se développer plusieurs années après l'arrêt de la chimiothérapie.

Surdosage

La dose maximale tolérée était de 280 mg / m 2 2 minutes de perfusion de ribomustine une fois toutes les 3 semaines.

Les événements cardiaques des critères généraux de la toxicité de grade 2 se sont manifestés par des changements ischémiques ECG et ont été évalués comme liés à la dose limite.

Dans une autre étude avec une perfusion de 30 minutes de ribomustine aux jours 1 et 2 du cours toutes les trois semaines, la dose maximale tolérée était de 180 mg / m 2. La toxicité limitant la dose était une thrombocytopénie de grade 4. La toxicité cardiaque n'était pas une toxicité limitant la dose dans ce régime de traitement.

En cas de surdose, il est possible d'augmenter les manifestations des effets indésirables.

Mesures thérapeutiques

Il n'y a pas d'antidote spécifique. Pour corriger les effets secondaires hématologiques, la transplantation de la moelle osseuse et la thérapie transfusion (plaquettes, masse des globules rouges) ou l'utilisation de facteurs de croissance hématologique peuvent être nécessaires. Le chlorhydrate de bendamustine ou ses métabolites sont supprimés de manière insignifiante pendant la dialyse.

Interactions avec d'autres médicaments

Aucune étude in vivo n'a été réalisée.

Dans l'utilisation concomitante de la ribomustine avec des agents myélosuppresseurs, l'effet de la ribomustine et / ou des médicaments affectant la moelle osseuse peut être potentialisé. L'administration de tout traitement qui affaiblit l'état général du patient ou supprime la fonction de moelle osseuse peut augmenter les effets toxiques de la ribomustine.

L'utilisation concomitante de ribomustine avec cyclosporine ou tacrolimus peut entraîner une immunosuppression significative avec un risque de lymphoprolifération.

La cytostatique peut diminuer la production d'anticorps après la vaccination avec des vaccins vivants et augmenter le risque d'infection, ce qui peut être fatal. Le risque est augmenté chez les patients présentant un système immunitaire affaibli en raison d'une maladie sous-jacente.

La bendamustine est métabolisée par l'isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450 (voir la section pharmacocinétique). Ainsi, il existe une interaction potentielle avec les inhibiteurs du CYP 1A2 tels que la fluvoxamine, la ciprofloxacine, l'acyclovir et la cimétidine.

Conditions de stockage

Conserver dans un endroit protégé de la lumière à une température ne dépassant pas 25 ° с. Restez hors de portée des enfants.

Instructions spéciales

Myélosuppression

Les patients utilisant la bendamustine peuvent développer une myélosuppression, il est donc nécessaire de surveiller le niveau de leucocytes, de plaquettes, d'hémoglobine et de neutrophiles au moins une fois par semaine. Le cours du traitement avec Ribomustin peut être poursuivi si les indicateurs suivants: leucocytes & gt; 4 × 109 / l et plaquettes & gt; 100 × 109 / L.

Infections

Des infections ayant des résultats graves ou mortels ont été signalées par la bendamustine, notamment les infections bactériennes (pneumonie et septicémie) et les infections causées par des micro-organismes opportunistes (infections opportunistes), telles que la pneumocystis pneumonie, la varicelle zona et le cytomégalovirus. Leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML), y compris les cas mortels, a été signalé.

Le traitement avec du chlorhydrate de bendamustine peut entraîner une lymphocytopénie prolongée (& lt; 600 / μl) et une réduction des cellules T CD4 positives (cellules T-helper) (& lt; 200 / μl) pendant au moins 7 à 9 mois après la fin du traitement. Utilisé en combinaison avec le rituximab. Les patients atteints de leucopénie et de faible nombre de cellules T CD4 positives induits par l'utilisation de la benamustine sont plus susceptibles de développer des infections (opportunistes). Les patients doivent être invités à signaler immédiatement tout nouveau signe d'infection, y compris la fièvre ou les symptômes respiratoires. S'il y a des signes d'infections (opportunistes), l'arrêt du traitement du chlorhydrate de benamustine doit être pris en compte.

Lors de la possibilité d'un diagnostic différentiel chez les patients présentant des signes ou des symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux ou d'aggravation ou de symptômes, la présence d'une leucoencéphalopathie multifocale progressive doit être évaluée. Si le PML est suspecté, des tests de diagnostic appropriés doivent être effectués et la bendamustine doit être interrompue jusqu'à ce que la présence de PML soit exclue.

Réactivation de l'hépatite B

La réactivation de l'hépatite B chez les patients atteints d'évolution chronique de la maladie se produit après un traitement avec du chlorhydrate de bendamustine. Dans certains cas, une insuffisance hépatique aiguë a été observée, y compris les résultats mortels. Avant de commencer le traitement avec du chlorhydrate de benamustine, les patients doivent être testés pour l'infection par le VHB.Avant de commencer le traitement, les patients présentant des résultats de test positifs pour l'hépatite B (y compris ceux atteints d'une maladie active) et les patients ayant des résultats positifs pour l'infection par le VHB pendant le traitement devraient consulter un médecin (hépatologue). Les porteurs de VHB nécessitant un traitement avec du chlorhydrate de bendamustine doivent être étroitement surveillés pour les symptômes de manifestations actives de l'infection par le VHB pendant toute la période du traitement et plusieurs mois après la fin du traitement.

Réactions cutanées

Des réactions cutanées, notamment des éruptions, des réactions cutanées toxiques et de l'exanthème bulleux ont été signalés. Le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique et les symptômes systémiques (syndrome de la robe) ont été signalés en association avec l'utilisation de chlorhydrate de bendamustine, parfois avec un résultat mortel.

Certaines réactions se sont produites lorsque le chlorhydrate de benamustine a été utilisé en combinaison avec d'autres agents anticancéreux, de sorte que la relation causale ne peut pas être clairement établie. Les réactions cutanées qui se sont produites peuvent progresser avec un traitement continu et leurs manifestations peuvent s'aggraver. Si les réactions cutanées progressent, la ribomostine doit être retenue. En cas de réactions cutanées graves, lorsqu'une relation causale avec la bendamustine est suspectée, l'utilisation du médicament doit être interrompue.

Troubles cardiaques

Pendant le traitement par chlorhydrate de benamustine, les patients atteints de maladie cardiaque devraient faire surveiller leurs taux de potassium et utiliser des préparations de potassium si les niveaux de potassium & LT; 3,5 mmol / L et une surveillance électrocardiographique doit être effectuée.

L'infarctus du myocarde mortel et l'insuffisance cardiaque ont été signalés pendant le traitement par la bendamustine. Les patients atteints d'une maladie cardiaque ou des antécédents de maladie cardiaque doivent être étroitement surveillés.

Nausées, vomissements

Les médicaments antiémétiques doivent être utilisés pour le traitement symptomatique des nausées et des vomissements.

Syndrome de lyse tumorale

Le syndrome de lyse tumorale (TLS) a été signalé dans les essais cliniques. Il se produit généralement dans les 48 h après la première dose du médicament et, sans traitement, peut entraîner une OPN et la mort. Des mesures prophylactiques telles qu'une hydratation adéquate, une surveillance minutieuse de la chimie sanguine (en particulier les niveaux de potassium et d'acide urique), et l'utilisation d'agents hypouricémiques (allopurinol et razbuase) sont utilisés avant le traitement.

Plusieurs cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique ont été signalés avec une utilisation concomitante de la bendamustine et de l'allopurinol.

Anaphylaxie

Des réactions de perfusion à la benamustine se sont produites fréquemment dans les essais cliniques. Les symptômes étaient généralement légers et comprenaient de la fièvre, des frissons, du prurit et des éruptions cutanées. Rarement, des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes sévères se sont produites. Après le premier cycle de thérapie, les patients doivent être interrogés sur leurs antécédents de symptômes caractéristiques des réactions de perfusion. Pour les patients ayant des antécédents de réactions de perfusion, des mesures pour prévenir de telles réactions doivent être prises en compte, y compris l'utilisation d'antihistamines, d'antipyrétiques et de corticostéroïdes.

Les patients qui ont connu des réactions allergiques de grade III ou supérieures ne doivent pas être ré-présidées du médicament.

Cancer de la peau non-mélanome

Dans les essais cliniques, un risque accru de cancer de la peau non de mélanome (basalome et cancer épidermoïde) a été noté chez les patients recevant un traitement contenant la bendamustine. Des examens cutanés périodiques sont recommandés pour tous les patients, en particulier ceux qui ont des facteurs de risque de cancer de la peau.

Contraception

Le chlorhydrate de bendamustine a des effets tératogènes et mutagènes. Les femmes doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pour prévenir la grossesse pendant le traitement. Il est conseillé aux patients masculins d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement et pendant 6 mois après l'utilisation du médicament. Avant le traitement par chlorhydrate de bendamustine, il est recommandé de considérer la préservation des spermatozoïdes en raison de la possibilité d'une infertilité irréversible.

Extravasation

Si une extravasation se produit, la perfusion doit être arrêtée immédiatement. Après une brève aspiration, l'aiguille doit être retirée. La zone d'extravasation doit être refroidie; Levez le bras où une extravasation s'est produite. L'utilisation de corticostéroïdes, ainsi qu'un traitement adjuvant, ne produit pas d'amélioration significative.

Utiliser pendant la grossesse ou la lactation.

Grossesse

Les données sont insuffisantes sur l'utilisation de la ribomustine pendant la grossesse. Dans les études précliniques, la bendamustine a des effets embryonnaires / fétotoxiques, tératogènes et génotoxiques. Les femmes enceintes ne doivent pas être prescrites le médicament, sauf pour une utilisation pour les indications vitales. La femme doit être informée du risque potentiel pour l'enfant à naître. Des conseils génétiques sont nécessaires si la grossesse survient pendant le traitement.

Contraception

Il est recommandé d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces avant et pendant le traitement.

Il est conseillé aux patients masculins d'éviter la paternité pendant le traitement et pendant 6 mois après l'utilisation du médicament. En raison de la possibilité d'une infertilité irréversible, la préservation des spermatozoïdes est recommandée avant le traitement avec du chlorhydrate de bendamustine.

Allaitement maternel

On ne sait pas si la benamustine passe dans le lait maternel, donc l'administration de chlorhydrate de benamustine pendant la lactation est contre-indiquée (voir la section "contre-indications"). S'il devient nécessaire d'utiliser le chlorhydrate de bendamustine pendant la lactation, l'allaitement doit être interrompu.

Capacité à influencer la vitesse de réaction lors de la conduite du transport moteur ou d'autres mécanismes

La ribomustine a un effet significatif sur la capacité de conduire une voiture et d'autres mécanismes.

L'ataxie, la neuropathie périphérique et la somnolence ont été rapportées pendant le traitement par la rybomustine (voir la section «effets indésirables»). Les patients doivent être avertis que si de telles réactions se produisent, la conduite du transport moteur et le travail avec d'autres mécanismes doivent être évités.

Durée de conservation

3 ans.