Démence dans la maladie d'Alzheimer : que se passe-t-il?

Les changements macroscopiques dans la maladie d'Alzheimer comprennent une atrophie cérébrale diffuse avec une diminution du volume des circonvolutions et un élargissement des sillons. Avec l'examen pathohistologique, les patients atteints de la maladie d'Alzheimer sont diagnostiqués avec des plaques séniles, des glomérules neurofibrillaires et une diminution du nombre de neurones. Des changements similaires sont possibles et avec le vieillissement normal du cerveau, mais pour la maladie d'Alzheimer, ils sont caractérisés par leur expression quantitative et leur localisation, qui ont une signification diagnostique.

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Systèmes cholinergiques

La maladie d'Alzheimer dans le cerveau perturbe le fonctionnement des systèmes cholinergiques. Une corrélation négative a été trouvée entre l'activité définie à titre posthume de l'acétylcholinestérase (l'enzyme responsable de la synthèse de l'acétylcholine) et la sévérité de la démence, déterminée en utilisant des échelles spéciales peu avant la mort. La maladie d'Alzheimer a marqué la mort sélective des neurones cholinergiques. Tant chez les animaux de laboratoire que chez l'homme, un effet négatif des agents anticholinergiques sur la réalisation de tests évaluant la mémoire a été révélé. Dans le même temps, l'utilisation d'agents qui améliorent l'activité cholinergique a conduit à une amélioration des performances des tests chez les animaux de laboratoire et les personnes ayant des changements structurels dans le cerveau ou exposés à des médicaments anticholinergiques. Le rôle de l'affaiblissement de l'activité des systèmes cholinergiques dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer est confirmé par les résultats positifs des essais cliniques d'inhibiteurs de la cholinestérase, une enzyme qui provoque une dégradation métabolique de l'acétylcholine.

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Systèmes adrénergiques

Les changements neurochimiques dans la maladie d'Alzheimer sont complexes. Les changements dans l'activité cholinergique peuvent être potentialisés par le dysfonctionnement d'autres systèmes de neurotransmetteurs. La clonidine, étant un agoniste des récepteurs alpha 2-adrénergiques présynaptiques, est capable de perturber la fonction du cortex frontal. Les antagonistes alpha-2-adrénergiques (par exemple, l'idazoxane) augmentent la libération de norépinéphrine en bloquant les récepteurs présynaptiques. Des études animales ont montré que les inhibiteurs de la cholinestérase augmentent la capacité d'apprentissage, et le blocage des récepteurs alpha 2-adrénergiques présynaptiques peut potentialiser cet effet. Ainsi, une augmentation de la capacité d'apprentissage des animaux de laboratoire a été observée, à laquelle a été administrée une dose sous-seuil d'inhibiteurs de l'acétylcholinestérase en combinaison avec des antagonistes alpha2-adrénergiques. Des études cliniques de cette association de médicaments sont actuellement en cours.

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Les mécanismes de la mort neuronale

Acides aminés excitants

Les acides aminés excitateurs (VAL) peuvent jouer un rôle important dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer. Il a été établi que l'apoptose (mort cellulaire programmée) peut être le résultat d'une activité accrue des systèmes cérébraux glutamatergiques. Des concentrations élevées de glutamate et d'aspartate sont détectées dans les projections de l'hippocampe, cortico-corticales et cortico-striatales. L'activation des récepteurs du glutamate conduit à une potentialisation à long terme, qui peut sous-tendre la formation de traces de mémoire. L'hyperstimulation de ces récepteurs peut provoquer un effet neurotoxique. Trois types de récepteurs BAA ionotropes ont été identifiés: NMDA, AMPA et acétate. Les récepteurs NMDA qui jouent un rôle important dans la mémoire et les processus d'apprentissage peuvent être stimulés par le glutamate et l'aspartate, tandis que le NMDA lui-même est un analogue chimique de l'acide glutamique. L'effet de la stimulation par le glutamate du récepteur NMDA est modulé de façon allostérique par des sites récepteurs interagissant avec la polyamine et la glycine. Le canal calcique associé au récepteur NMDA est bloqué par les ions magnésium d'une manière dépendante du potentiel. Les antagonistes des récepteurs NMDA, qui agissent seulement après l'activation des récepteurs, ont également un site de liaison dans le canal ionique. Les animaux de laboratoire présentent des propriétés neuroprotectrices des antagonistes des récepteurs NMDA et AMPA.

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Stress oxydatif

L'oxydation avec la formation de radicaux libres peut être responsable, au moins en partie, de dommages aux neurones dans la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives. Il est suggéré que l'effet toxique de B-amyloïde dans la maladie d'Alzheimer est médiée par les radicaux libres. « Cleaners » de radicaux libres et d'autres médicaments qui inhibent l'oxydation des dommages neuronaux (par exemple, immunodépresseurs qui inhibent les facteurs de transcription impliqués dans le processus neurodégénératif) à l'avenir peuvent jouer un rôle dans le traitement de la maladie d'Alzheimer.

Calcium

Le calcium est un médiateur chimique qui joue un rôle essentiel dans le fonctionnement des neurones. De plus, les dommages aux neurones peuvent être causés par une violation de l'homéostasie du calcium. Dans des études menées chez des animaux de laboratoire et chez l'homme, il a été démontré que la nimodipine (mais pas les autres inhibiteurs calciques) est capable d'améliorer la mémoire et l'apprentissage.

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Inflammation

Sur la participation des mécanismes inflammatoires dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer données épidémiologiques indiquent la détection de facteurs inflammatoires dans les zones de neurodégénérescence, ainsi que les données obtenues in vitro et chez les animaux de laboratoire. Il a été établi que la maladie d'Alzheimer est moins fréquente chez les patients recevant des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens à long terme (AINS), ainsi que la participation à l'arthrite rhumatoïde. Une étude prospective à Baltimore (USA) a constaté un risque de développer la maladie d'Alzheimer chez les personnes moins qui prennent des AINS pendant plus de 2 ans, par rapport au groupe témoin du même âge, et les AINS plus ils ont pris, plus le risque de maladie. En outre, des paires surprenantes de jumeaux présentant un risque de maladie d'Alzheimer, l'utilisation des AINS ont réduit le risque de développer la maladie et retardé son développement.

Parce que marqueurs de l'inflammation dans les domaines de la neurodégénérescence dans la maladie d'Alzheimer ont révélé les interleukines IL-I et IL-6, la microglie activée, Clq (composants précoces de la cascade du complément), ainsi que des réactifs de phase aiguë. Des études sur des cultures tissulaires in vitro et sur des animaux de laboratoire confirment le concept selon lequel les facteurs inflammatoires peuvent participer à la pathogenèse de l'asthme. Par exemple, un modèle de souris transgénique, il a été montré que l'augmentation de la production d'IL-6 est associée au développement de la neurodégénérescence et la toxicité P-amyloïde est renforcée par Clq, qui interagit avec elle et favorise son agrégation. Dans différentes cultures cellulaires, l'IL-2 augmente la production de la protéine précurseur amyloïde et renforce l'effet toxique de la P-amyloïde 1-42.

Métabolisme de la protéine amyloïde

Selon l'hypothèse de la cascade amyloïde proposée par Selkoe, la formation d'amyloïdes est l'étape initiatrice de la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer. Les plaques neuritiques contenant de l'amyloïde sont présentes dans la maladie d'Alzheimer dans les régions du cerveau qui participent aux processus de la mémoire, et la densité de ces plaques est proportionnelle à la gravité de la déficience cognitive. De plus, les mutations génétiques sous-jacentes à la maladie d'Alzheimer sont associées à une augmentation de la production et des dépôts amyloïdes. De plus, chez les patients atteints du syndrome de Down qui arrivent à 50 ans, la maladie d'Alzheimer à un âge précoce se trouvent dans les dépôts amyloïdes du cerveau - bien avant le développement d'autres caractéristiques de changements pathologiques de la maladie d'Alzheimer. In vitro, le bêta-amyloïde endommage les neurones, active la microglie et les processus inflammatoires, et le blocage de la formation de l'amyloïde P empêche les effets toxiques. Chez les souris transgéniques transplantées avec le gène de la protéine précurseur amyloïde humaine mutante, de nombreux signes pathomorphologiques de la maladie d'Alzheimer se développent. Du point de vue pharmacologique, le stade initial de la cascade amyloïde est une cible potentielle pour l'intervention thérapeutique dans la maladie d'Alzheimer.

Métabolisme de la protéine tau

Les glomérules neurofibrillaires sont un autre marqueur pathogistologique caractéristique de la maladie d'Alzheimer, mais ils sont également présents dans un certain nombre d'autres maladies neurodégénératives. Les glomérules sont constitués de filaments appariés formés à la suite de l'agrégation pathologique de la protéine tau. Généralement, ils se trouvent dans les axones. La phosphorylation pathologique de la protéine tau peut perturber la stabilité du système microtubulaire et participer à la formation des glomérules. La protéine tau phosphorylée est détectée dans l'hippocampe, le cortex pariétal et frontal, c'est-à-dire dans les zones affectées par la maladie d'Alzheimer. Les moyens qui affectent le métabolisme de la protéine tau peuvent protéger les neurones de la destruction associée à la formation de glomérules.

Génétique et biologie moléculaire

Le développement de certains cas de maladie d'Alzheimer est associé à des mutations dans les gènes codant pour la préséniline-1, la préséniline-2 et la protéine précurseur amyloïde. D'autres génotypes, par exemple, APOE-e4, sont associés à un risque accru de maladie d'Alzheimer. Il y a trois allèle de gène de l'apolipoprotéine E (APOE), localisés sur le chromosome 19: APOE-e2 et APOE-es et APOE-e4. Allèle APOE-e4 avec une fréquence accrue est détectée chez les personnes âgées placées dans les institutions de soins. Dans certaines études, la présence de l'allèle APOE-e4 chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer à début tardif était associée à un risque accru de développer la maladie, âge à la mort et un cours plus grave de la maladie, mais d'autres chercheurs, ces résultats ont pas été confirmées.