Microangiopathie thrombotique: causes et pathogenèse

Les raisons microangiopathie thrombotique varié. Allouer formes infectieuses du syndrome hémolytique et urémique et non associé à une infection, sporadique. La plupart des cas de syndrome hémolytique et urémique infectieuse (90% chez les enfants et 50% chez les adultes) est un Prodromou intestinal - associé typique de diarrhée ou de syndrome hémolytique et urémique postdiareyny. L'agent causal le plus commun dans ce type de syndrome hémolytique et urémique est E. coli, produisant la vérotoxine (connu comme une toxine encore et Shiga-like pour ses similarités structurelles et fonctionnelles à une toxine Shigella dysenteriae de type I provoque également le syndrome urémique hémolytique). Près de 90% des patients souffrant de diarrhée + syndrome hémolytique et urémique dans les pays économiquement développés isolé E. Coli serotype 0157: H, toutefois connu encore au moins 10 serotypes de l'agent pathogène associé au développement de microangiopathie thrombotique. Dans les pays en développement, ainsi que le E. Coli pathogène est souvent de Shigella dysenteriae I de type.

Le syndrome hémolytique-urémique post-diarrhéique est la cause la plus fréquente d'insuffisance rénale aiguë chez les enfants. L'incidence de la diarrhée + syndrome hémolytique-urémique est en moyenne de 1,5-2,1 cas pour 100 000 enfants par an avec une fréquence maximale chez les enfants de moins de 5 ans (6/100 000 par an). Chez les adultes âgés de 20 à 49 ans, l'incidence est réduite à 1/100 000, atteignant un minimum de 0,5 / 100 000 chez les personnes de plus de 50 ans. Le syndrome hémolytique-urémique postdiarrhéique est très répandu dans le monde entier, et parfois ses épidémies sont épidémiques, se manifestant le plus souvent dans les institutions pour enfants et les maisons de retraite. La morbidité est caractérisée par des fluctuations saisonnières, son pic tombe sur les mois d'été. Le réservoir naturel des agents pathogènes de la diarrhée + syndrome hémolytique-urémique est le bétail. La contamination bactérienne des aliments, en particulier de la viande et du lait, ainsi que de l'eau, peut conduire au développement d'une colite hémorragique, compliquée par le syndrome hémolytique et urémique dans 5 à 10% des cas. Les cas les plus fréquents sont les enfants de 9 mois à 4 ans, avec une probabilité égale de garçons et de filles.

10% du syndrome hémolytique-urémique chez les enfants et plus de 50% chez les adultes se produisent sans prodrome diarrhéique (dit atypique, non associé à la diarrhée, D-HUS). Bien qu'il puisse être la nature infectieuse (développement après avoir subi des infections virales, les infections causées par le pneumocoque, la production de neuraminidase, le SIDA), le plus souvent cette forme de syndrome hémolytique et urémique ne sont pas associés à une infection dans certains cas. La plupart des cas de D-HUS sont idiopathiques, certains sont héréditaires.

Le purpura thrombocytopénique thrombotique est beaucoup moins fréquent que le syndrome hémolytique et urémique (0,1-0,37 pour 100 000), surtout chez les femmes adultes. L'incidence maximale tombe sur la 3-4ème décennie de la vie. Purpura thrombotique thrombocytopénique peut se développer de novo, sans facteurs précédents (purpura thrombotique thrombocytopénique idiopathique ou classique), mais il existe une forme familiale de la maladie. Chez la plupart des patients atteints de cette forme, la maladie devient chronique récurrente, avec des exacerbations fréquentes.

Avec le syndrome hémolytique et urémique et le purpura thrombocytopénique thrombotique émettre formes secondaires de microangiopathie thrombotique. Symptôme, similaire dans la morphologie et les caractéristiques cliniques avec SHU / TTP, peut se développer chez les femmes pendant la grossesse et après l'accouchement, l'hypertension maligne et les maladies systémiques - le lupus érythémateux systémique et la sclérose systémique, le SIDA. A la fin du XX siècle, son aspect est devenu également associée à un syndrome des antiphospholipides. Le développement peut microangiopathie thrombotique chez les patients atteints de tumeurs malignes (dans 50% des cas où révèlent adénocarcinome métastatique de l'estomac, au moins - le cancer du côlon, le cancer du sein, le cancer du poumon cellulaire), chez les receveurs de greffes de moelle osseuse, le cœur, le foie et les reins. Récemment, de plus en plus souvent microangiopathie thrombotique décrivent dans l'application des médicaments, la liste est en constante expansion. Le plus souvent le développement de SHU / TTP résultat contraceptifs oraux, les médicaments anticancéreux (mitomycine, bléomycine, cisplatine), les inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine, tacrolimus), la ticlopidine, le clopidogrel, l'interféron alpha, quinine.

Pathogenèse de la microangiopathie thrombotique

La microangiopathie thrombotique est une affection commune à de nombreuses maladies avec divers mécanismes pathogéniques. Cependant, indépendamment du fait que la microangiopathie thrombotique se développe principalement ou de façon secondaire, le lien central dans la pathogenèse est l'atteinte de l'endothélium vasculaire dans les organes cibles, principalement dans les reins. Les mécanismes déclencheurs de l'activation des cellules endothéliales sont différents: les exotoxines et les endotoxines bactériennes dans les formes typiques du syndrome hémolytique-urémique, l'effet des anticorps ou des complexes immuns dans les maladies systémiques, les médicaments.

La pathogénie postdiareynogo plus bien étudiée du syndrome hémolytique et urémique. Dans cette forme de la maladie, l'agent causal de ce qui dans la plupart des cas , est le E. Coli sérotype 0157: H7, les lésions endotheliales des microvaisseaux dans le rein induit vérotoxine. Vérotoxine se compose de sous - unité A ayant un effet cytotoxique, et 5 sous - unités B, qui se lient à des récepteurs glycolipidiques spécifiques de la membrane cellulaire, ce qui permet la pénétration dans la cellule A. Après la sous - unité A intériorisation de sous - unité inhibe la synthèse des protéines, conduisant à la mort cellulaire. Récepteurs pour vérotoxines déterminées membranes endothéliales microvasculaires, y compris les capillaires du glomérule, principalement dans l' enfance. Avec l' âge, leur nombre diminue, ce qui explique l'incidence prédominante des enfants atteints du syndrome hémolytique et urémique. Lorsqu'il est ingéré par des souches d'aliments contaminés ou verotoksinprodutsiruyuschie de l' eau de E. Coli se lient à des récepteurs spécifiques sur la muqueuse du côlon, de produire des exo- et endotoxines, se multiplient et provoquent des dégâts et la mort cellulaire, conduisant au développement d' une colite, souvent hémorragique. Se lancer dans la circulation systémique, vérotoxines causant des dommages d'organes, qui se manifeste dans la plupart des cas , les symptômes cliniques du syndrome hémolytique et urémique, au moins - purpura thrombotique thrombocytopénique.

Lipopolysaccharide bactérien (endotoxine) peut agir de manière synergique avec la vérotoxine, ce qui aggrave les cellules endothéliales de dommages causés par l'induction de la synthèse locale de cytokines pro-inflammatoires - le facteur de nécrose tumorale a (TNF-a) interleykina1r (IL-ip). À son tour, l'augmentation de la production de TNF-alpha améliore les dommages endothéliaux, stimuler l'activation des neutrophiles dans la partie endommagée du vaisseau, suivie par la libération de médiateurs toxiques pour la paroi vasculaire. Effet synergique de vérotoxines et endotoxines bactériennes contre la prise locale rénale TNF synthèse, comme l'a démontré dans une expérience, explique en partie la gravité de la maladie rénale dans un typique syndrome hémolytique et urémique.

Un élément clé de la pathogenèse de purpura thrombotique thrombocytopénique maintenant considérer la présence dans le sang de super multimères du facteur von Willebrand (f. V.), qui est une libération massive de cellules endothéliales dans microangiopathie thrombotique est considéré comme un mécanisme important pour l'agrégation plaquettaire a augmenté, comme ces multimères extra-large de manière plus efficace que les classiques récepteurs se lient à la membrane des plaquettes, ce qui conduit à une formation de thrombus dans le système microvasculaire rapide. Multimères super-grands. B. Déterminé dans la circulation des patients atteints de purpura thrombopénique thrombotique et disparaissent après la récupération est probablement due au fait que leur quantité excessive au cours de la maladie aiguë dépasse la capacité de la protéolyse. La persistance de multimères supergrands. B. à purpura thrombocytopénique thrombotique associée à une carence de protéases les clivant. Les cas familiaux de cette maladie est un défaut héréditaire et permanente, avec des formes acquises thrombotique thrombocytopénique purpura - transitoire en raison de la présence d'anticorps inhibiteurs.

La conséquence d'une lésion endothéliale, quelle que soit la cause, il est la perte de thromborésistance naturelle, qui prend en charge une grande variété de substances biologiquement actives produites cellules endotheliales intactes (thrombomoduline, un activateur tissulaire du plasminogène, la prostacycline, l'oxyde nitrique). Leur action empêche l'agrégation des plaquettes et la formation de caillots de fibrine. Endothélium activé, en revanche, produit des neurotransmetteurs qui ont marqué effet procoagulant et proagregantnym: facteur de von Willebrand, l'inhibiteur d'activateur du plasminogène, le facteur tissulaire. En réponse à des lésions de l'endothélium vasculaire chez microangiopathie thrombotique, en plus de f la libération excessive. B. Se produit de réduction de l'oxyde nitrique et de prostacycline, est un puissant anti-plaquettaire, ce qui contribue également à la formation thrombus. En outre l'amplification de la fonction plaquettaire dans la pathogenèse de lien important thrombotique de microangiopathie a coagulation violation de plasma et de la fibrinolyse. Pour cela se traduit par augmentation de l'expression à la surface du facteur tissulaire de cellules endotheliales, suivie d'une activation locale de la coagulation se produit au niveau de sites de lésions endothéliales avec formation améliorée et le dépôt de fibrine. Processus fibrine facilite également un inhibiteur de la production de facteur tissulaire réduit - la protéine endogène anticoagulant appartenant à la famille des sérine protéases. En outre, la microangiopathie thrombotique est caractérisée par l'inhibition de la fibrinolyse locale dans les zones dommages microvasculaires dues à des produits d'amplification de l'inhibiteur d'activateur du plasminogène. Ainsi, la lésion de l'endothélium vasculaire avec microangiopathie thrombotique conduit à un déséquilibre prononcé entre les mécanismes anti et pro-coagulants avec la prévalence de cette dernière, que les extrémités renforcées thrombus dans la microvascularisation de divers organes, mais surtout les reins et du système nerveux central.

La pathogenèse de D-HUS est moins bien comprise. La plupart de ses cas sont associés à une exposition à des médicaments ou à d'autres facteurs entraînant des lésions endothéliales ou une thrombose microvasculaire accrue. Dans les formes familiales de la maladie, un faible taux de la composante C3 complémentaire est détecté dans le plasma sanguin, ce qui est une conséquence de la déficience du facteur H-protéine régulant la voie alternative d'activation du complément. La cause de ce défaut sont de nombreuses mutations dans le gène du facteur H. En raison de la perte de l'effet régulateur du facteur H, une activation constante du complément se produit, conduisant à des dommages à l'endothélium et à la microthrombogenèse.

Les principaux symptômes du SHU / TTP: thrombocytopénie, anémie hémolytique, insuffisance rénale - sont directement liés à la thrombose intrasopharyngée. La thrombocytopénie est une conséquence de l'activation plaquettaire à la consommation ultérieure de l'endothélium vasculaire des parties endommagées, l'anémie hémolytique - dommages érythrocytes au contact de thrombi remplissage du système microvasculaire. La fonction rénale altérée est associée à leur lésion ischémique, en raison d'une diminution de la perfusion due à l'occlusion thrombotique des vaisseaux intrarénaux.

Pathomorphologie de la microangiopathie thrombotique

Indépendamment de la cause et des mécanismes pathogéniques sous-jacents, le schéma morphologique de toutes les formes de microangiopathie thrombotique est le même. La pathologie rénale vasculaire, caractéristique de la microangiopathie thrombotique, est caractérisée par des lésions de l'endothélium et de la thrombose des vaisseaux de petit calibre, des lésions primaires des artérioles et une ischémie glomérulaire. Les principales caractéristiques morphologiques de la microangiopathie thrombotique sont l'œdème des cellules endothéliales avec leur détachement de la membrane basale, l'expansion de l'espace sous-endothélial avec l'accumulation dans celui-ci d'un matériau de type membrane nouvellement formé. La microangiopathie thrombotique est un type particulier de lésion vasculaire dans laquelle la thrombose et la nécrose des artères rénales et des artérioles ne s'accompagnent pas d'une infiltration cellulaire de la paroi vasculaire.

L'image histologique du syndrome hémolytique-urémique dépend de sa forme et de l'âge des patients. Il y a 2 types principaux de pathologie qui peuvent être croisés. D + HUS chez les enfants de moins de 2 ans se caractérise principalement par des lésions glomérulaires. Dans la phase précoce de la maladie, les thrombus prédominent dans les capillaires glomérulaires sans ou avec un minimum de dommages aux artérioles. Après quelques mois, dans la plupart des glomérules, les changements disparaissent pratiquement, mais certains glomérules sont sclérosés. Dans les cas les plus sévères, une nécrose corticale focale est notée. La nécrose corticale diffuse, décrite en 1955 par S. Gasser, est maintenant extrêmement rare.

Chez les enfants plus âgés, les adultes et atypique syndrome hémolytique et urémique développe principalement des lésions de type artérioles avec le site le plus commun de processus microangiopathique dans les artérioles afférences. Dans les lésions aiguës des artérioles, on observe un œdème et une prolifération des cellules myointimales entraînant un rétrécissement ou une oblitération de la lumière du vaisseau. La nécrose segmentaire de la paroi vasculaire ou la thrombose des artérioles avec dépôt dans des endroits endommagés par la fibrine est possible. Procédé chronique caractérisée par l'accumulation dans la paroi vasculaire des fibres de collagène et d'étirement hyperplasie des cellules miointimalnyh acquisition disposition concentrique originale ressemblant à « oignon-peel », ce qui provoque une occlusion fibrotique de la lumière du vaisseau. Ces changements conduisent à une ischémie glomérulaire secondaire avec effondrement des glomérules, qui se manifeste par la rétraction des boucles capillaires, l'épaississement et le froissement de la paroi capillaire. Avec l'oblitération complète de la lumière artériolaire, une nécrose glomérulaire se développe. Des lésions ischémiques sévères des glomérules peuvent entraîner une nécrose corticale focale. Les signes morphologiques de l'ischémie glomérulaire, en général, sont combinés chez les patients avec le syndrome hémolytique-urémique atypique avec la thrombose des capillaires glomérulaires. Dans le type de lésion artériolaire, des modifications se développent également dans les artères artérielles et interlobaires.

Purpura thrombocytopénique thrombotique est caractérisée par la défaite du lit microcirculatoire de non seulement les reins, mais aussi le cerveau, le cœur, le pancréas, les surrénales. Les changements morphologiques dans les reins avec un purpura thrombocytopénique thrombotique sont similaires à ceux des lésions de type artériolaire dans le syndrome hémolytique-urémique.

Dans toutes les formes de microangiopathie thrombotique, lésion glomérulaire est focale dans la nature, donc, affecte généralement que certains segments de la glomérules. Les caractéristiques importantes de microangiopathie thrombotique sont épaississement turbosoufflantes et membranes basales glomérulaires qui peuvent simuler la peinture mésangiocapillaire glomérulonéphrite. Mezangiolizis et la dilatation anévrismale des capillaires et des artérioles de glomérules noté dans les biopsies rénales du petit nombre de patients atteints de microangiopathie thrombotique. Examen immunohistochimique pour toutes sortes de microangiopathie thrombotique identifie les dépôts de fibrine dans les capillaires et les artérioles de glomérules, avec des dépôts d'IgG thrombotique thrombocytopénique purpura peut être détecté, lorsque le syndrome hémolytique et urémique - IgM et C3 le long de la paroi du capillaire. Après avoir subi des formes aiguës de microangiopathie thrombotique peuvent se développer glomérulosclérose segmentaire et focale, qui est habituellement détectée chez des patients présentant une hypertension persistante.

Classification des microangiopathies thrombotiques

I. Formes primaires

• Syndrome hémolytique-urémique
  • Typique
  • Atypique
  • Héréditaire
• Purpura thrombocytopénique thrombotique
  • Sharp
  • Chronique récurrente
  • Héréditaire

II. Formes secondaires associées à: la grossesse et l'accouchement (pré-éclampsie-éclampsie, syndrome HELLP)

• hypertension maligne
• maladies systémiques (lupus érythémateux disséminé, sclérodermie systémique)
• syndrome des antiphospholipides
• tumeurs malignes
• la transplantation d'organes et de tissus
• Infection par le VIH
• traitement médicamenteux
• autres maladies et affections (pancréatite, glomérulonéphrite,
• pontage aortocoronaire, valves cardiaques artificielles)

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