Hépatite fulminante (maligne)

Hépatite fulminante - une forme particulière de l'hépatite clinique aiguë résultant d'une nécrose hépatique submassive ou massive induite par l'agent étiologique, et caractérisé par des symptômes cliniques et biochimiques complexes d'insuffisance hépatique progressive.

Malignant infection par le VHC est décrit par divers noms: nécrose aiguë du foie, du foie toxique, hepatodystrophy de nécrose hépatique massif ou submassive, atrophie jaune aiguë du foie et etc. Tous les titres existants ne peut être considéré comme une réussite totale car ils reflètent soit des changements morphologiques (nécrose hépatique). , ou ne couvrent pas du tout l'essence pathogénétique des changements dans le foie (dystrophie toxique du foie). Dans la littérature étrangère de se référer à ces formes du terme « hépatite fulminante », à savoir l'hépatite fulminante. En principe, cette terminologie est pas inacceptable, mais le terme « fulminante », ou « la foudre » semble trop fatale, surtout quand on considère que la maladie se termine souvent reprise au cours des dernières années.

Ne pas répondre à des cliniciens et des termes tels que « hepatodystrophy », « insuffisance hépatique », « encéphalopathie portail », « encéphalopathie hépatique », « gepatargiya » gepatonekroz « et al.

Selon la plupart des cliniciens, par exemple, l'hépatite virale, accompagnée d'une nécrose massive ou le foie submassive et une insuffisance hépatique progressive, proprement dite maligne, compte tenu de la gravité des symptômes cliniques et une mortalité élevée. La forme maligne ne peut pas être identifiée avec une forme sévère de la maladie. Ces deux états qualitativement différents - à la fois dans les manifestations cliniques (forme maligne des symptômes observés sont absents dans d'autres formes d'hépatite) et morphologique (massif, parfois totale, la nécrose hépatique se trouve uniquement sous forme maligne). En revanche, la forme maligne ne peut pas être identifiée avec le concept d '«insuffisance hépatique» ou de «coma hépatique». Le terme "forme maligne" désigne une forme clinique distincte d'hépatite virale, tandis que le concept d '"insuffisance hépatique" reflète une violation de la fonction hépatique. Il est admis de faire la distinction entre l'insuffisance hépatique des degrés I, II et III, ainsi que les formes compensées, sous-compensées et décompensées de l'hépatite maligne. Dans les cas où l'insuffisance hépatique s'accompagne de lésions du SNC, il est habituel de parler d'un coma hépatique. Par conséquent, le coma hépatique est une manifestation extrêmement sévère de l'insuffisance hépatique, son stade final.

La forme maligne ne peut pas être interprétée comme une complication de l'hépatite virale. Toujours S.P. Botkin a avancé la proposition que l'atrophie jaune aiguë s'inscrit dans le concept de "jaunisse catarrhale" comme la forme la plus sévère, unifiée avec lui dans l'étiologie et l'essence. Selon les idées modernes, dans tous les cas, même les plus faciles, d'hépatite virale, les cellules hépatiques meurent, c'est-à-dire qu'il y a «atrophie hépatique en miniature». Compte tenu de cela, la forme maligne devrait être considérée comme la forme la plus sévère de l'hépatite virale.

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Causes de l'hépatite maligne

Parmi les facteurs qui peuvent conduire au processus de développement dans le foie fulminante sécrètent des virus principalement hepatotropes - activateurs hépatite A, B, C, D et E, avec leur proportion dans la survenue d'une hépatite maligne est 60-70%.

Les virus herpétiques 1, 2, 4, 5 et 6 peuvent être isolés en tant qu'agents responsables de l'hépatite fulminante.

L'hépatite fulpillante peut se produire avec des dommages hépatiques toxiques dus à l'empoisonnement à l'alcool, aux champignons, aux poisons industriels, ainsi qu'aux médicaments (antidépresseurs, médicaments antituberculeux, paracétamol, etc.). Certaines maladies métaboliques "telles que la maladie de Wilson-Konovalov, la stéato-hépatite, deviennent dans certains cas la cause de l'hépatite fulminante. Il convient de noter que, selon divers auteurs, dans 20 à 40% des cas, l'étiologie de l'hépatite fulminante reste incertaine.

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Patomorphologie

En termes de gravité et de prévalence, la nécrose hépatique dans les formes d'hépatite malignes peut être massive ou soumise. Avec la nécrose massive, presque tout l'épithélium périt ou un bord insignifiant des cellules est laissé autour de la périphérie des lobules. Avec la nécrose soumise, la majorité des hépatocytes sont détruits. Principalement au centre des lobules.

La nécrose du foie peut être aiguë ou subaiguë. Avec l'hépatite virale, il est généralement observé au plus fort des manifestations cliniques, du 5ème au 14ème jour de la maladie. Moins souvent, une nécrose massive du foie se développe au début de la maladie, avant même l'apparition de la jaunisse (formes fulgurantes), ou tardivement - la 3-4ème semaine après le début de la maladie (formes subaiguës).

Lorsque l'examen anatomo-pathologique a révélé une nécrose aiguë du foie, une diminution de la masse presque deux fois, une capsule ridée de consistance molle est notée; le foie semble se brouiller sur la table, le tissu se déchire facilement. Sur une section, de vastes zones de couleur jaune ocre ou rouge foncé sont déterminées en imprégnant le tissu avec de la bile et en perturbant la circulation sanguine (muscat souligné). L'examen histologique révèle des champs étendus du stroma dévasté et endormi avec la préservation de seulement une petite marge de l'épithélium hépatique le long de la périphérie des lobes; les processus de régénération sont absents ou insignifiants. Le stroma et le réticulo-endothélium ne présentent généralement pas de nécrose. Les changements nécrotiques sont si grands que le médicament ressemble à une image de l'autolyse cadavérique complète du foie.

Une telle image est habituellement observée dans les cas d'issue létale du 6ème au 8ème jour de la maladie. A un âge ultérieur de la mort, le foie est également réduit en taille et flasque, mais sa consistance est un peu plus élastique et il est marqué par l'alternance de nombreux petits rouges qui coulent et de quelques taches jaunes bombées. Histologiquement déterminé de vastes champs de divers degrés de prévalence des changements dystrophiques dans le parenchyme hépatique avec une élimination progressive des débris cellulaires, jusqu'à la vidange complète du parenchyme.

Avec une nécrose subaiguë, le foie est généralement dense, sans diminution significative du poids de l'organe. Microscopiquement hétérogénéité observée des changements morphologiques dans les différentes régions de celui-ci en raison des lobes de mise en prise progressive dans le processus nécrotiques: en plus de la nécrose massive et submassivnsh dans certains lobules visible régénération active des hépatocytes survivant avec la localisation des cellules régénératrices de préférence s autour des voies portail, avec prolifération du tissu conjonctif et une déficience parenchyme architectonique . Les zones de régénération cellulaire il y a une sorte de atomisant l'obésité avec hépatocytes une augmentation de leur taille et de la persistance dans le centre du noyau. Les processus dans différentes parties du foie procèdent différemment. Dans le centre, particulièrement prigiljoush, les terrains près des grands récipients développent le procès pathologique les changements dans les sites périphériques de l'organe. En outre, le lobe gauche du foie est généralement plus affecté par la droite. Si la nécrose aiguë du foie est prolongée pendant une longue période (5-6 mois ou plus), alors l'image de la cirrhose post-nécrotique se développe.

Dans les formes malignes de l'hépatite, les changements dystrophiques se trouvent non seulement dans le foie, mais aussi dans les reins, la rate, le cerveau et d'autres organes. Chez les patients décédés d'un coma hépatique, les reins présentent divers degrés de graisse et de dystrophie protéique, allant jusqu'à la nécrose généralisée de l'épithélium rénal; dans la rate - chasse d'eau, et de l'hyperplasie de la pulpe réticulée myélose: dans le cerveau - modifications dégénératives graves de cellules nerveuses, les parois des vaisseaux gliales préférentiellement localisées dans le cortex, les régions sous-corticales du tronc cérébral et le cervelet. Dans certains cas, l'examen histologique du cerveau d'enfants morts du coma hépatique révèle des infiltrats périvasculaires cellulaires autour des ganglions de la base, dans la dure-mère molle et la substance sous-corticale blanche. Habituellement, il y a des troubles circulatoires, une stase, un œdème périvasculaire, des changements dystrophiques sévères dans la macroglie entraînant sa mort, ainsi que des microglies. Dans les cas de dystrophie subaiguë, les changements prolifératifs dans la macroglie sont enregistrés. Les changements morphologiques dans le cerveau sont généralement associés à des effets toxiques se développant en relation avec la dissolution rapide du tissu hépatique.

Pourquoi l'hépatite individuelle prend-elle un cours malin?

La question est très compliquée. Étant donné que l'hépatite fulminante presque exclusivement chez les jeunes enfants, et très souvent -. Prématurité âgés de 2-6 mois, on peut supposer que les facteurs déterminants sont des systèmes immunitaires inadéquats et une sensibilité particulière des processus métaboliques qui se produisent dans le parenchyme hépatique faible différenciée

Il faut tenir compte du fait qu'à l'âge d'un an, la croissance de l'enfant est particulièrement rapide et que la masse du foie augmente, ce qui détermine l'intensité des processus métaboliques et, par conséquent, leur vulnérabilité accrue.

Facteur affectant négativement le cours de l'hépatite virale, peut également être infectiosité élevée de l'agent pathogène. Il est important de souligner que tous les enfants qui sont morts d'une nécrose massive du foie ont reçu un diagnostic d'hépatite B ou d'hépatite B et D; l'infection chez eux s'est produite avec une transfusion intraveineuse de plasma ou de sang, parfois multiple, c'est-à-dire que l'infection était massive.

Paradoxal à première vue semble être l'absence de HBsAg dans le sérum des enfants atteints de formes malignes de l'hépatite. Parmi les 36 patients examinés avec une nécrose hépatique massive, HBsAg a été détecté chez 9 enfants. Et l'antigène chez ces patients a été déterminé seulement pour les premiers jours de la maladie; au cours des études ultérieures dans les périodes précomateuses et comateuses n'était plus déterminée. Ces données peuvent s'expliquer par la destruction totale du parenchyme hépatique, qui sert de substrat morphologique à la réplication virale.

Apparemment, l'hépatite fulminante due à une mauvaise synthèse HBsAg dans les hépatocytes et un apport insuffisant en profondeur endommagé dans son sang au lieu d'un excès d'antigène (comme cela est le cas avec la lumière et les formes modérées) il y a un excès d'anticorps appropriés (anti-NVe, anti-HBs et anti-HBV).

Ainsi, nos études nous ont permis d'approfondir notre compréhension de l'immunopathogenèse de l'hépatite virale. Ils nous ont permis dans une certaine mesure de croire que l'atteinte hyperimmune du foie infecté joue un rôle dans le développement de la forme maligne de la maladie. Il existe également des raisons de considérer l'effet du virus et de ses complexes avec les anticorps comme un facteur déterminant dans le développement d'une nécrose hépatique massive. Dans le mécanisme intime de l'interaction du virus avec les hépatocytes, les processus activés de la peroxydation lipidique et l'action des hydrolases lysosomales sont d'une grande importance.

L'hypothèse que nous proposons peut servir de base à la construction d'une thérapie pathogénique pour les formes sévères d'hépatite virale et devenir un point de départ pour une étude approfondie de la pathogenèse de la maladie.

Comment se développe l'hépatite maligne?

Le rôle des virus hépatotropes

La pathogenèse des formes malignes reste difficile et mal comprise. Tout d'abord, n'est pas facile de répondre à la question qui est au cœur de l'avalanche d'effondrement incontrôlé du parenchyme hépatique, ce qui est le rôle des virus et des facteurs d'agression auto-immunes, quels sont les mécanismes d'entraînement de cytolyse et autolyse.

Pour répondre à ces questions que nous avons essayé sur la base d'une étude approfondie de la persistance des virus hepatotropes, l'étude de la peroxydation lipidique, l'activité des hydrolases lysosomales, la fixation des anticorps spécifiques et autoanticorps aux tissus du foie.

En lzolyatah le VHB, obtenu à partir de patients atteints de forme fulminante de l'hépatite B, beaucoup plus souvent que chez les patients atteints variante bénigne de la maladie sont détectés par des mutations multiples et uniques dans les régions RRE-Core et Core du P-gène, ainsi que dans le gène de la polymerase. En outre, à haute fréquence avec l'hépatite fulminante dans le génome du VHB marqué violation flagrante de la région synthétique rre-82.

Il y a des preuves d'une détection prédominante chez les patients atteints d'hépatite B fulminante d'une souche mutante de HBVe-moins.

Dans l'émergence de la forme maligne dans l'hépatite virale aiguë, en plus des souches mutantes de pathogènes, une grande importance est donnée à l'infection mixte. Par exemple, la co-infection par le virus de l'hépatite B et D, ainsi que l'hépatite D superinfekniya au porteur du VHB chronique ou l'hépatite chronique peut être une fréquence élevée provoque la formation de formes fulminantes de l'hépatite.

Comme les études l'ont montré, avec la co-infection par l'hépatite B et D, la forme légère de la maladie a été enregistrée chez 14%, modérée chez 18, sévère chez 30 et maligne chez 52% des patients.

La surinfection de l'hépatite D dans les porteurs chroniques du virus HBV sous forme fulminante a été établie dans 42% des cas.

Hépatologues Réputées, l'hépatite fulminante se développe principalement dans l'hépatite B et D, mais il y a présence sporadique des formes malignes de la communication et de l'hépatite C. Pourtant, bol avec génome du VHC fulminante de l'hépatite détectée simultanément par le virus de l'hépatite B

Les hépatites A et E entériques peuvent se développer relativement rarement sous la forme fulminante.

Avec le virus de l'hépatite E, une forte incidence d'hépatite fulminante est associée chez les femmes enceintes dans les régions d'hépatite E endémique, atteignant 20 à 40%.

L'hépatite A en termes de développement possible de la forme maligne est la plus dangereuse pour les personnes âgées.

Le mécanisme de nécrose aiguë ou subaiguë ou submassive hépatique massive est une des plus difficiles et moins bien compris en hépatologie. La plupart des hépatologues apparence moderne de nécrose hépatique massif associée au syndrome cytolytique, qui est comprise comme l'ensemble de tous les changements dans les hépatocytes reflétant histologique, les troubles biochimiques et humorale dans le foie résultant en réponse aux dommages aux cellules du foie facteurs agressifs (preimushestvenno de virus hepatotropes).

Dans ce cartable, on tente de présenter la pathogenèse de la nécrose hépatique à partir de l'étude de la peroxydation lipidique, du rôle des protéases lysosomales, du statut immunologique et des processus auto-immuns.

Oxydation des lipides par les peroxydes et syndrome de cytolyse

Il est connu que le premier et le premier signe de diverses lésions cellulaires sont des changements dans les membranes cellulaires, et parmi les causes qui provoquent ces troubles, l'un des premiers endroits est l'oxydation des lipides par les peroxydes.

L'oxydation du peroxyde se produit dans n'importe quelle cellule et dans diverses structures membranaires. Ce processus est d'une chaîne, de nature radicalaire dans des conditions pathologiques. Dans des conditions physiologiques, cela ne se produit pas, car il existe un système complet qui régule la peroxydation. De façon permanente à faible niveau de processus endogène normalement régi principalement des antioxydants de tissus (tocophérol, glucocorticoïdes, etc.)., L'existence d'peroxydase glugation se décompose hydroperoxydes lipidiques sans formation de cellules radicaux libres strictement structure ordonnée. Cependant, dans différentes conditions pathologiques, lorsque l'effet de retenue d'antioxydants diminue ou modifie l'organisation structurelle de la peroxydation des cellules peut accélérer de façon spectaculaire, l'acquisition de « explosif » dangereux.

Pour l'étude de la peroxydation lipidique, une méthode cinétique a été utilisée pour mesurer la chimioluminescence du sérum sanguin, c'est-à-dire une luminescence ultra-faible initiée par des ions ferreux. De l'avis de Yu.A. Vladimirov et al. (1969), cette émission est due à la recombinaison des radicaux peroxydes, et par conséquent son intensité caractérise la vitesse du processus de peroxydation lipidique. Ce dernier a également été évalué en fonction de la quantité du produit final, le dialdéhyde malonique (MDA). Le spectre lipidique du sérum sanguin a été examiné par Chromatographie en couche mince sur un gel fixe dans Yu.A. Boryshkova et al (1966); Yu.E. Veltisheva ssoavt. (1974). Cette technique permet d'identifier les phospholipides, le cholestérol libre, les mono-, di- et triglycérides des esters de cholestérol, ainsi que la NLC. Avec une simple addition, vous pouvez calculer le taux de cholestérol total et de lipides totaux, et aussi dériver le facteur d'estérification du cholestérol.

Il s'est avéré que dans la période aiguë de l'hépatite virale dans le sérum sanguin, le nombre de taux de peroxydation lipidique significativement augmentés augmente brusquement et la luminescence superweak du sérum sanguin augmente. Le degré de gravité des troubles révélés dépend directement de la gravité de la maladie.

Des niveaux élevés de peroxydation lipidique sont également observés au cours du développement de l'hépatodystrophie, dans la période de réduction aiguë de la taille du foie. Avec le développement du coma hépatique, ces indicateurs chez certains patients montrent une tendance à la baisse. Dans la période de coma hépatique intensité de chimiluminescence profonde a fortement diminué (de 3 fois par rapport à celle précoma) et le contenu MDA après une baisse à nouveau augmenté, approchant les valeurs marquées dans les formes sévères, d'abord de la nécrose du foie. Ces changements dans la phase terminale de la nécrose hépatique sont liés, apparemment, à la désintégration complète et à la dévastation du parenchyme de cet organe. Les processus de peroxydation lipidique dans l'hépatite virale s'intensifient dans le contexte de changements significatifs dans le spectre lipidique du sérum sanguin. Dans la phase aiguë de la maladie dans toutes les formes augmente les triglycérides, les phospholipides, les acides gras non estérifiés, la bêta-lipoprotéines, cholestérol tout en réduisant le taux d'estérification du cholestérol.

Le degré d'expression de ces troubles, ainsi que les paramètres de la peroxydation, sont directement liés à la gravité de la maladie. Si la forme légère de triglycérides, phospholipides, mono- et diglitteridov, sans cholestérol et de lipides totaux est augmenté de 44-62%, puis avec des formes modérées et sévères - par 70-135% par rapport à la norme. Augmente encore plus significativement le contenu de PEGC. Avec une forme légère, leur quantité dépasse la normale de 2,8 fois, et dans le cas d'une forme sévère, de 4,3 fois. Une relation différente caractérise la dynamique des esters de cholestérol; avec une forme légère, leur contenu est dans la norme, avec un grave - en dessous de la norme de 40,2%. Le niveau de cholestérol total ne correspond pas à la gravité de la maladie. Dans toutes les formes, il augmente de 16-21%, principalement en raison de la croissance de la fraction libre, dont la teneur en forme légère augmente 1,6 fois, et sous forme sévère - 2,2 fois contre la norme. Le coefficient d'estérification du cholestérol diminue d'autant plus la forme de la maladie est lourde.

Avec le développement de la nécrose hépatique massif contenu fortement réduit des esters de cholestérol bêta-lipoprotéines et triglycérides tandis qu'une diminution modérée dans d'autres fractions lipidiques, outre les phospholipides et PEZHK dont le contenu avec le développement de l'augmentation de coma hépatique encore plus.

Lorsque l'on compare la peroxydation des lipides à partir du spectre des lipides sériques dans le cours de la maladie indiquée corrélation directe entre l'intensité de la peroxydation lipidique, d'une part, et le contenu NEFA des mono- et diglycérides, les phospholipides, les triglycérides, - d'autre part, alors les performances du réseau de ces fractions lipidiques plus l'intensité du sérum sanguin est élevée et plus la teneur en MDA est élevée.

Pour les facteurs qui améliorent les processus de peroxydation lipidique, de nombreux auteurs attribuent les phénomènes de l'hypoxie.

Sous hypoxie, une perturbation partielle de la structure de la membrane se produit, le fer réduit s'accumule, et les conditions sont créées pour augmenter la peroxydation lipidique.

Des études ont montré la présence d'hypoxie chez les patients atteints d'hépatite virale. La nature de l'hypoxie n'est pas définitivement établie. Il est suggéré que le développement d'une hypoxie circulaire avec des troubles circulatoires locaux dans le foie et l'hypoxie tissulaire est associé à une chute de l'activité des processus d'oxydoréduction. M.V. Melk a établi une relation directe entre le degré d'intoxication et la sévérité de l'hypoxie.

Les phénomènes d'hypoxie, d'accumulation de fer, d'acides gras insaturés et de modifications marquées du spectre lipidique créent les conditions nécessaires à l'amélioration de la peroxydation lipidique dans l'hépatite virale.

Non moins important dans l'amélioration de la peroxydation lipidique peut être une violation des systèmes antioxydants - les absorbeurs du processus. Dans des conditions physiologiques, les antioxydants réduisent l'intensité de la peroxydation lipidique. Certains chercheurs associent des propriétés antioxydantes avec certaines substances, par exemple avec le tocophérol, les hormones stéroïdiennes. D'autres croient que les propriétés antioxydantes sont inhérentes à la somme des composants lipidiques, dont l'influence mutuelle conduit à un changement des propriétés antioxydantes.

Il a été démontré que les substances riches en groupes sulfhydryle (SH) peuvent atténuer l'effet nocif des produits de peroxydation lipidique. Cependant, ce mécanisme de neutralisation des peroxydes toxiques ne peut pas se produire dans l'hépatite virale, puisque la teneur en groupes sulfhydryle dans cette maladie est fortement réduite. Un niveau particulièrement bas de groupes SH dans le sérum sanguin est observé avec une nécrose massive du foie avec un résultat létal. En conséquence, l'augmentation de la peroxydation lipidique et l'accumulation de peroxydes toxiques qui endommagent les membranes cellulaires dans l'hépatite virale sont associées à une diminution de l'activité des systèmes antioxydants.

Ainsi, nos études ont révélé d'importantes perturbations dans le métabolisme des lipides dans l'hépatite virale, dont l'essence est d'augmenter la teneur NEFA sérum, mono-, di- et triglycérides et cholestérol, l'amélioration de la peroxydation des lipides. Ces troubles sont proportionnels à la gravité du processus pathologique dans le foie. On croit que, par suite de la pénétration du virus dans les cellules épithéliales du foie et de son interaction ultérieure avec des cellules substrats pose chaîne des réactions radicalaires agissant comme initiateurs de la peroxydation lipidique - composant essentiel des membranes cellulaires. Les groupes hydroxyle résultants provoquent l'apparition de "trous" dans la barrière hydrophobe de la membrane biologique. Tout d'abord, la perméabilité des membranes pour les ions d'hydrogène, de potassium, de sodium et de calcium augmente. Les cellules perdent des substances biologiquement actives, y compris des enzymes. Le potentiel biologique des chutes d'hépatocytes. Les protéinases lysosomales sont activées, ce qui peut devenir le stade final de la mort du parenchyme hépatique.

Les enzymes protéolytiques lysosomales et le syndrome d'autolyse

Les lysosomes contiennent plus de 60 enzymes hydrolytiques (y compris les cathepsines A, B, D, C) capables de cliver les composés biologiquement actifs de toutes les classes principales et ainsi de servir de cause à la mort cellulaire. Cependant, aujourd'hui, l'idée de lysosomes domine comme un «sac» contenant tout ce qui est nécessaire à la vie cellulaire.

La protéolyse intracellulaire joue un rôle important dans les réactions d'immunité, de synthèse et de désintégration de substances physiologiquement actives. Il est montré, par exemple, la participation des hydrolases acides dans la formation des isoformes de certaines enzymes, ainsi que des substances hormonales de nature protéique (thyroxine, insuline, etc.). Les réactions se produisant dans les lysosomes dans des conditions physiologiques peuvent être caractérisées comme une autolyse limitée, qui fait partie intégrante du processus continu de renouvellement cellulaire. De nombreuses données ont été obtenues sur le rôle des lysosomes et des enzymes lysosomales dans l'accélération des processus de délitescence et de lyse des cellules fonctionnellement inadaptées. L'énergie et le matériau plastique libérés en même temps est utilisé dans la construction de nouvelles structures cellulaires. Ainsi, les lysosomes «ouvrent la voie» à la régénération intracellulaire, libérant la cellule des produits de désintégration. L'isolement structural des hydrolases acides à l'intérieur des lysosomes est d'une grande importance biologique, car il fournit une protection physiologique des protéines intracellulaires contre l'effet destructeur de leurs propres enzymes. Une protection supplémentaire est la présence dans la cellule d'inhibiteurs de la protéolyse. Actuellement, les inhibiteurs des cathepsines B, C, D et d'autres enzymes protéolytiques sont connus.

Un grand rôle peut être joué par le pH du milieu, la concentration d'ions de calcium et de sodium. Hydrolases lysosomales particulièrement facilement activées par modification du pH à côté acide, étant donné que dans un environnement acide, non seulement sont activées hydrolase, mais il favorise la dénaturation et des substrats protéiques, facilitant ainsi leurs enzymes de division lysosomes. L'état des membranes lysosomiales est particulièrement important pour l'activation des hydrolases lysosomales. Avec une perméabilité accrue de ce dernier ou en cas de rupture, il est particulièrement facile de mettre en contact les enzymes avec des substrats. Dans ce cas, les hydrolases acides peuvent diffuser dans le cytoplasme et provoquer une désintégration hydrolytique des cellules. On peut supposer que des conditions similaires sont créées dans l'hépatite virale, en particulier dans les cas accompagnés d'une nécrose massive du foie

Des études ont révélé des changements très importants dans le système et antiproteoliticheskoy activité protéolytique de sérum de sang dans l'hépatite virale chez les enfants. L'essence de ces changements est que la phase aiguë de la maladie marquée augmentation régulière de la RNAse acide, la leucine aminopeptidase, la cathepsine D, C, et dans une moindre mesure - la cathepsine B. Dans ce cas, l'activité de l'inhibiteur - a2-macroglobuline - tendance prononcée détecte la réduction.

Les changements notés sont plus prononcés dans les formes sévères de la maladie que dans les poumons. En diminuant les manifestations cliniques de la maladie du foie et le rétablissement de la capacité fonctionnelle de l'activité d'enzymes lysosomales activité diminue avec l'augmentation a2-macroglobuline, l'approche des valeurs normales au cours de la période de convalescence, mais seulement dans les formes bénignes de la maladie.

Une augmentation de l'activité des enzymes lysosomales indique une forte augmentation de la perméabilité des membranes des lysosomes - les "réserves" d'enzymes protéolytiques. Des conditions sont créées pour l'action destructrice des enzymes sur le parenchyme du foie affecté par le virus. Toutefois, dans les cas qui se produisent sans nécrose massive, l'action destructrice des hydrolases lysosomales organisation cellulaire structurelle conservée limitée et manquent apparemment des conditions environnementales optimales (pH, concentration de K +, Ca2 +, Na2 +, etc.), et l'effet restrictif des systèmes inhibitrices .

Lorsque la nécrose volumineux et submassive en raison de processus dégénératifs de profondeur dans l'inhibiteur de la synthèse du parenchyme du foie en particulier fortement réduite de lysosomales proteinases - a2-macroglobuline et le décalage marqué du pH du côté acide, il existe des conditions optimales pour l'activation et la libération des hydrolases lysosomales vacuoles acides. La phase finale de leur action peut être l'autolyse du parenchyme hépatique.

Dans les premiers stades d'une période necrobiosis « cellule vivante » - « cellule morte » autoliticheekih processus intensification se produit en raison d'augmenter « attaqué » enzymes de protéines, et en conséquence d'augmenter l'activité des enzymes protéolytiques. Lors d'une profonde necrobiosis (principalement dans la période « cellule morte » - « cellule nécrotique ») l'activité enzymatique protéolytique diminue en raison de leur décomposition en outre considérablement réduit la possibilité d'exposition aux protéines protéases, comme cela se produit des protéines de la coagulation et peut produire stable , composés peu solubles. Il est évident que dans l'hépatite virale entre les processus necrobiosis, la coagulation et la protéolyse, il existe des interactions complexes. La nécrobiose et la protéolyse dans les cellules semblent se développer simultanément, se renforçant mutuellement. Dans ce cas, les enzymes protéolytiques sont susceptibles de changer l'état physique et chimique des structures cellulaires, ce qui provoque leur dégénérescence, ce qui, à son tour, améliore la protéolyse. Une krut fermée est créée - l'hépatocyte devient une "victime" de ses propres systèmes protéolytiques.

Des conclusions importantes découlent de l'analyse des résultats de la détermination de l'activité des protéinases du sang de type trypsine,

Avec l'hépatite virale dans une période aiguë de la maladie, l'activité des protéinases de type trypsine est inférieure à la normale, et en cas de maladie grave, elle n'est pas du tout déterminée. Diminution de l'activité de proteases analogues à la trypsine peut être expliquée notamment par une forte augmentation de la teneur en sérum de leur inhibiteur - un 1-antitrypsine, dont l'activité dans les formes légères dépasse la norme de 0,5-2 fois, tandis que lourd - à 2-3.

Comme stihanija manifestations cliniques de l'hépatite virale et des tests fonctionnels hépatiques activité de normalisation de la protéine inhibiteur de trypsine Az diminue, alors que l'activité enzymatique proteolitichesygh sérum augmente, approchant la normale. Normalisation complète des protéases analogues à la trypsine se produit à 15-20 e jour de la maladie, quelle que soit la gravité, et leur inhibiteur - 25-30 ème jour de la maladie, et seulement dans les formes légères.

Chez les patients atteints d'hépatite fulminante dans la période précomateuse et surtout comateuse, l'activité des protéases de type trypsine commence à augmenter de façon spectaculaire, tandis que l'activité inhibitrice diminue rapidement.

Augmentation de l'activité de a1-antitrypsine avec un cours favorable de l'hépatite virale, nous avons tendance à considérer comme une réaction de défense visant à la suppression de l'activité des protéases analogues à la trypsine -. Trypsine, kallicréine, plasmine, etc. Cette position est confirmée par les faibles taux de protéases sériques dans les formes légères, modérées et sévères non accompagnés nécrose du foie.

Une autre image est observée chez les patients avec une nécrose du foie massif, le développement de coma hépatique et la mort subséquente. Dans ces cas, une forte baisse de l'activité de l'inhibiteur est accompagnée d'au moins une forte augmentation de l'activité de la protéase trypsine de sang crée des conditions optimales pour leur action pathologique. Il est connu que l'augmentation de l'activité des proteases de type trypsine conduit à une formation accrue de précurseur - des substances bioactives kinines (bradykinine, kalidina) qui augmentent de façon spectaculaire la perméabilité vasculaire, la pression artérielle, et la production d'urine, la cause du syndrome de la douleur, d'étouffement et palpitations. Il y a tout lieu de croire que dans la pathogénie de coma hépatique, en particulier dans la genèse du syndrome hémorragique dans kinines de l'hépatite virale, activée par des enzymes protéolytiques de sang, jouent un rôle important. Ainsi, en augmentant la perméabilité de la membrane lysosomale dans le sérum de l'hépatite virale aiguë augmente considérablement l'activité des tissus des proteases acides - RNAse. Leucine aminopeptidase (LAP), les cathepsines B et C. Dans une évolution favorable de l'action destructrice de l'hépatite virale de proteinases organisation structurelle conservée limitée de hépatocytes produit suffisante et 1-antitrypsine et a2-macroglobuline, et éventuellement une absence de conditions environnementales optimales (pH, concentration d'ions, et autre).

Quand une manière maligne en raison des processus destructeurs profonds dans le parenchyme du foie, des troubles de l'organisation des structures subcellulaires, forte réduction des inhibiteurs de protéolyse sont des conditions optimales pour la libération des hydrolases lysosomales vacuoles acides et leurs effets néfastes sur des substrats de protéines dans les hépatocytes. Ceci est dans une certaine mesure contribuer au changement de pH du côté acide, l'accumulation d'ions sodium et de calcium dans les hépatocytes. Lysosomales hydrolases phase finale d'action chez les patients atteints d'hépatite fulminante devient parenchyme hépatique autolyse avec l'effondrement de ses propres protéines en substances plus simples - acides aminés et de peptides. Cliniquement, il manifeste une diminution de la taille du foie et de la masse du parenchyme hépatique, l'augmentation rapide des symptômes d'intoxication, le développement du coma hépatique. La réduction de l'activité des enzymes lysosomales à zéro après une forte réduction de la taille du foie dans une période de coma hépatique profond se réfère à la destruction complète de l'hépatocyte de l'appareil lysosomal suivie par la cessation de son activité fonctionnelle.

C'est la principale signification pathogénique des hydrolases lysosomales dans l'hépatite virale accompagnée d'une nécrose hépatique massive ou soumise.

Le rôle de l'immunité cellulaire dans la pathogenèse de la nécrose massive du foie

Les réponses immunitaires cellulaires sont connues pour déterminer la nature de l'évolution de l'hépatite virale. Il est suggéré que la destruction du virus résultant des cellules du foie et de l'ajustement de celle-ci sur la synthèse des protéines virales ayant une réaction auto-immune contre les cellules du foie, le processus pathologique développe une hypersensibilité du type à retard avec une prédominance des réactions auto-immunes cellulaires. L'essence de ce dernier réside dans le fait que, du fait de l'interaction du virus et des hépatocytes, des antigènes induits par le virus apparaissent à la surface de ce dernier; Les cellules T qui reconnaissent ces nouveaux déterminants détruisent les hépatocytes infectés. Le virus est libéré des cellules et, à son tour, infecte d'autres hépatocytes. En conséquence, les cellules hépatiques sont libérées du virus au prix de leur propre mort. En outre, à la suite de la stimulation des cellules T par des hépatocytes endommagés, l'activation des cellules B réagissant aux antigènes de surface des hépatocytes, y compris la lipoprotéine spécifique du foie, se produit. Il y a une synthèse d'anticorps contre cette macrolipoprotéine, qui est considérée comme un composant normal des membranes des hépatocytes intacts. Ces anticorps, atteignant le foie, se lient à la surface des hépatocytes. Puisque le mécanisme le plus probable conduisant à la nécrose est la fixation du complément, l'activation des cellules K est également supposée. Selon ce concept, le processus pathologique dans les formes sévères de l'hépatite virale est causée non pas tant la réplication et l'effet cytotoxique du virus, mais plutôt une réaction des cellules immunitaires à des déterminants antigéniques.

H.M. Wexler et al. La fonction cytotoxique des lymphocytes sur le modèle des hépatocytes en régénération d'un explant en culture de tissu hépatique de biopsie de patients atteints d'hépatite B a été étudiée (1973). Les études ont permis de détecter l'effet cytotoxique distinct des lymphocytes sur les cellules hépatiques chez 55% des patients atteints d'hépatite virale aiguë et chez 67% des patients cirrhotiques. Parallèlement à cela, le sérum sanguin, riche en HBsAg, et la préparation de HBsAg purifiée stimulé la prolifération des cellules de biopsie des cultures de tissus du foie et des voies biliaires.

Sur la base des résultats de ces études, hépatologues ont commencé à croire le plus important, sinon décisif, facteur dans le développement d'une nécrose massive de l'activité du foie et les cellules mmunokompetentnyh à des épitopes immunogènes du virus. Par conséquent, l'hépatite virale, y compris ses formes sévères, peut être considérée comme une maladie immunologique provoquée par la réaction de cellules immunocompétentes. Il faut supposer que chez les patients présentant une nécrose hépatique massive dans les hépatocytes, les particules virales actives à prédominance active prédominent. Selon ce point de vue, le mécanisme principal du développement de la nécrose hépatique est la cytolyse immunitaire, qui provoque la mort de la masse du parenchyme hépatique. Étant donné que les signes à la sensibilisation spécifique pour la lipoprotéine de foie trouvée dans la majorité des patients atteints d'hépatite, a été vu un mécanisme de sensibilisation à l'antigène des membranes des cellules du foie comme un processus auto-immune majeure qui est commun à toutes les variétés de maladies, et surtout, il devient une cause de dommages au foie prolongé.

Cependant, malgré ces données, de nombreux hépatologues font preuve de retenue dans l'interprétation des résultats obtenus en ce qui concerne la cytotoxicité. Le fait est que le phénomène de cytotoxicité des lymphocytes est un processus universellement répandu et n'a pas besoin d'être considéré comme un lien majeur dans la pathogenèse de la maladie. Nous devons également tenir compte du fait que chez les patients décédés avec une évolution fulminante de la nécrose massive du foie au moment de la dissection et de l'examen morphologique, l'infiltration lymphocytaire massive ne peut être détectée; En même temps, des champs solides d'épithélium hépatique nécrosé sont révélés sans les phénomènes de résorption et d'agression lymphomonocytaire.

Les résultats ont montré que , dans la phase aiguë de l' hépatite B est détecté comme un antigène de surface du sang et de l' antigène HBs-e, par rapport à l'enveloppe intérieure du virus. La circulation de l'E-antigène est de courte durée (pendant les 2 premières semaines de la maladie), et plus tard des anticorps - anti-HBE. En général, les composants du système électronique, c'est-à-dire HBeAg et anti-HBe, ont été trouvés dans 33,3% des cas examinés. La circulation de l'HBsAg dans le sang était plus longue (en moyenne 31 jours); tandis que les titres HBsAg chez les patients ayant une forme modérée à sévère étaient plus élevés que chez les patients ayant une forme légère. Les anticorps contre HBsAg n'ont pas été détectés. Dans la variante maligne de l' hépatite B dans la majorité interrogées par e-système au début de la maladie a marqué l'apparition dans le sang ainsi que NVeAg et HBsAg, mais comme les antigènes Precoma et le virus de coma dans le sang ne détecte plus. Sur le fond de faire circuler les composants viraux dans la dynamique de l' hépatite observé des changements dans les rapports quantitatifs des sous - populations de lymphocytes. Ainsi, au cours des première et deuxième décennies de la maladie, c'est-à-dire au plus fort de la maladie, le taux d'E-ROC dans toutes les formes de la maladie est significativement réduit en termes de pourcentage et de valeur absolue. Dans la quatrième décennie avec formes légères à modérées du nombre de E-ROCK augmente à sa valeur normale, dans une maladie grave contenu ROCK-E dans cette période est toujours pas normale, ce qui constitue 47,5 ± 6,2% (1354,9 ± 175,3 Cl / mm ³ ). La teneur en cellules B augmente significativement au milieu de l'hépatite seulement sous des formes bénignes et fluctue dans les limites normales pour les formes modérées à sévères. En période de convalescence précoce des patients avec des augmentations sévères de teneur en cellules B à 525,4 ± 98,9 cellules / mm ³ contre 383,9 + 33,2 cellules / mm ³ à la hauteur de la maladie (p <0,05 Dans générale, la dynamique du contenu des cellules B , caractérisé par le cours cyclique de la maladie dans de petites variations par rapport à la dynamique chez les enfants en bonne santé. Le contenu des lymphocytes sans récepteur T et les lymphocytes B (cellules nulles), la hauteur de l' hépatite dépasse la norme de plus de 2 En période de convalescence précoce, le taux de cellules nulles reste significativement plus élevé avec des formes légères et sévères de la maladie.

La teneur en lymphocytes T, qui jouent un rôle régulateur dans la relation entre les cellules T-T, les cellules T et B (cellules TM et TG), dépend peu de la gravité de la maladie. Typique était une diminution du nombre de cellules TM dans les formes légères et moyennes-lourdes, une moyenne de 1,5 fois contre la norme, qui était de 22,7 + 3,1% (norme 36,8 ± 1,2%). La fraction de cellules TG reste inchangée au cours de la maladie: le taux à la hauteur de la maladie est de 10,8 ± 1,8% (norme 10,7 + 0,8%).

La réponse des lymphocytes au stimulateur mitogène universel de la PHA chez les patients avec un cycle cyclique aigu de l'hépatite B reste proche de la normale; le nombre de lymphocytes T matures est de 57,2 ± 3,6% au pic de la maladie à une norme de 62,0 ± 2%.

La réactivité spécifique des cellules T à la stimulation de HBsAg augmente avec la récupération: l'incidence des résultats RTML positifs augmente de 42% dans les deux premières semaines de la maladie à 60% à la semaine 4. La valeur moyenne de l'indice de migration est de 0,75 ± 0,05 (norme 0,99 + 0,03), de sorte qu'une sensibilisation spécifique à l'antigène de surface de l'hépatite B est détectée chez 86% des patients. À l'examen de suivi au 3ème-9ème mois après l'hépatite B aiguë, l'inhibition de la migration des leucocytes au cours de la stimulation in vitro de HBsAg persiste dans la moitié des convalescents.

Par rapport à des formes bénignes de la maladie des formes malignes de médiation cellulaire et l'immunité humorale chez les patients ont un certain nombre de traits distinctifs. Ainsi, le contenu de E-ROCK. Très faible précoma. Caractérisé par une diminution constante de la période de coma est presque deux fois plus faible que la normale, tandis que le nombre de cellules B à 2 fois plus élevé que la normale. La teneur quantitative des sous-populations d'actif E-ROCK et ROK stable E varie peu dans la dynamique de la maladie et par rapport à la quantité chez les patients en bonne santé. En parallèle une diminution du nombre des cellules T de cellules nulles a augmenté de 3 fois par rapport au standard. Dans l'hépatite maligne dans une période de nécrose hépatique massive et en particulier le coma hépatique a indiqué l'incapacité totale transformation blastique des lymphocytes sous l'influence de la phytohémagglutinine, endotoxine Staphylococcus et HBsAg leur Déficience fonctionnelle, on peut conclure que l'hépatite virale, en particulier sous forme maligne, a un lymphocytes dommage rugueux.

Les données présentées témoignent de troubles significatifs dans le lien cellulaire de l'immunité chez les patients atteints d'hépatite virale accompagnée d'une nécrose massive du foie. La nature des violations révélées reste floue. Ils peuvent indiquer une déficience de l'immunité cellulaire chez les patients présentant des formes malignes de l'hépatite virale, mais plus probable que ces changements résultent de la destruction des cellules immunitaires du sang périphérique sont des métabolites toxiques. A cet égard, la question se pose: comment les lymphocytes modifiés dégénératives avec des membranes anormales ne sont pas capables de faire sauter la transformation et la migration, avec une telle forte diminution de leur quantité ont un effet dévastateur sur le parenchyme hépatique, jusqu'à ce que sa nécrose complète et la lyse. C'est pourquoi l'hypothèse de l'agression auto-immune impliquant des cellules immunocompétentes nécessite une étude plus approfondie.

Le rôle des auto-anticorps dans la pathogenèse de la nécrose hépatique dans l'hépatite virale

Les idées modernes sur la nature auto-immune des lésions hépatiques sont basées sur la détection très fréquente d'anticorps anti-corps dans l'hépatite virale. Beaucoup d'auteurs croient que les auto-anticorps sont plus souvent trouvés dans les formes sévères de la maladie.

Cependant, la simple détection d'anticorps anti-organes circulant dans le sang ne détermine pas encore leur rôle réel dans la pathogenèse de la maladie. Les méthodes d'étude des changements immunomorphologiques directement dans le tissu hépatique sont plus prometteuses à cet égard. Dans l'un des premiers travaux sur l'examen immunopathochimique du tissu hépatique dans l'hépatite, des anticorps fluorescents marqués au colorant contre la y-globuline humaine ont été utilisés. Il a été montré qu'avec l'hépatite virale aiguë dans le tissu hépatique, on trouve constamment des cellules contenant de la y-globuline, situées principalement dans les voies portales et les sinusoïdes à l'intérieur des lobules. Selon F, Paronetto (1970), les cellules qui synthétisent les y-globulines ne sont pas apparentées au virus; leur nombre est lié au degré de destruction du tissu hépatique. Les résultats de ces études ont été largement confirmés par des études récentes utilisant des sérums monovalents marqués contenant des anticorps contre IgA, IgG, IgM.

Pour établir le développement auto-agression de rôle nécrose hépatique massive des enfants menée histochimie et des études de immuno- tissu 12 enfants morts de foie avec des symptômes de coma hépatique (de ceux-ci, 8 avaient une nécrose hépatique massive dans 2 - nécrose submassive, dans 2 - hépatite cholestatique géant subaiguë actif ). En plus des méthodes classiques d'étude morphologique et histochimique utilisé une variante directe de Koons.

Les facteurs d'immunité humorale (immunoglobulines et auto-anticorps) ont été étudiés chez 153 patients atteints d'hépatite virale. La forme sévère de la maladie était dans 12, modéré - dans 48, doux - dans 80; 13 enfants ont été atteints d'hépatite virale avec une forme effacée ou anémie.

La détermination des anticorps anti-organes circulants a été effectuée de manière répétée au cours de la maladie. Dans les mêmes sérums, les taux d'IgA et d'IgM ont été examinés.

Les anticorps d'organe au foie et les muscles intestinaux lisses ont été déterminés dans la réaction de PGA, selon Boyden, la teneur des immunoglobulines - par la méthode de diffusion radiale simple dans l'agar. Le traitement statistique des résultats a été réalisé en utilisant un système multicanal pour des réactions sérologiques simples et multiples, en prenant en compte les résultats négatifs.

La méthode de traitement statistique utilisée par nous est basée sur la distribution logarithmiquement normale des titres d'anticorps; Les numéros de série des dilutions dans la rangée de tubes sont distribués selon la loi normale. La moyenne sur la série a été réalisée après avoir établi la position du tube avec l'évaluation de la réaction de 2+ dans chaque rangée et en tenant compte des résultats négatifs, grâce auxquels tout le matériel a participé au traitement.

La fiabilité de la différence entre la hauteur des titres d'anticorps dans différents groupes de patients a été calculée par le test de Student. La corrélation entre les titres des anticorps anti-tumoraux et la teneur en immunoglobulines dans le lactosérum a été déterminée sur un ordinateur par le programme standard.

Les résultats des études ont montré que chez les personnes en bonne santé, les anticorps anti-organes dans un titre de 1:16 et plus sont rarement trouvés; Dans 2 sur 20 examinés, des anticorps dirigés contre le tissu hépatique ont été détectés, dans 2 à des tissus rénaux et dans 1 à lisser les muscles de l'intestin. Parmi les patients ayant des anticorps de l'hépatite virale à des tissus du foie dans un titre de diagnostic (01:16) et plus ont été trouvés dans 101 (66%) des 153 au répondant de tissu rénal - dans 13 (21,7%) de 60, et de l'intestin muscle lisse - dans 39 (26,4%) des 144 dossiers examinés. Les anticorps dirigés contre les tissus du foie chez les patients atteints de formes modérées et légères de la maladie ont rencontré peu près la même fréquence (36 sur 48 et 52 80, respectivement) chez des patients souffrant de graves - significativement moins souvent (en 4 sur 12).

Avec le flux cyclique de l'hépatite virale, la courbe des titres des anticorps pro-hépatiques dans les formes légères et modérées de la maladie avait une augmentation marquée de la période des manifestations cliniques et biochimiques de la maladie. La courbe des titres des anticorps musculaires lisses a répété la courbe précédente, mais à un niveau inférieur. La figure montre qu'avec une sévérité croissante de la maladie, les titres des anticorps organiques diminuent significativement, les titres d'anticorps les plus bas étant dans une forme sévère d'hépatite virale. Chez les patients ayant une forme maligne, les titres d'anticorps dirigés contre le tissu hépatique étaient particulièrement bas, et aucun auto-anticorps n'a été détecté pendant la période de coma hépatique profond.

Lorsque le taux d'immunoglobulines dans le sérum sanguin a été examiné simultanément, les résultats suivants ont été obtenus.

Dans les formes sévères de la maladie à une hauteur de manifestations cliniques observées augmentation modérée (1,5-1,8 fois par rapport à la norme) concentration des immunoglobulines de toutes les classes, le contenu IgM égal à 1,72 ± 0,15 g / l « - 13, 87 ± 0,77 g / l, IgA - 1,35 ± 0,12 g / l. Dans la période de convalescence précoce, le niveau d'IgM était statistiquement significatif. Une concentration accrue d'IgA et d'IgG a persisté.

Chez les patients présentant une forme maligne au cours de la période de coma hépatique profond, la teneur en immunoglobulines tend à diminuer et est en moyenne de 1,58 contre 2,25 g / l pendant la période de précoma- tose.

Les résultats de l'analyse des titres d'anticorps de corrélation protivopechenochnyh d'immunoglobuline et a permis d'établir une relation corrélative élevée entre l'anticorps IgM et hépatique (coefficients de corrélation de 0,9 et 0,8).

Depuis l'hépatite virale détectée autoanticorps (protivotkanevye, des anticorps à des composants cellulaires, les facteurs rhumatoïdes, et d'autres.), La piscine commune d'immunoglobuline peut être un anticorps pour accueillir des tissus et des cellules. Il est également connu que lors de l'hépatite virale aiguë produit des anticorps pour les muscles lisses sont des anticorps IgM, mais il est possible qu'un niveau inférieur d'IgM chez les patients atteints d'hépatite B en raison de la faible teneur en anticorps sériques protivoorgannyh. Chez les patients présentant sous forme maligne dans laquelle autoanticorps ne sont pas détectés ou déterminés à faibles titres, avec le développement de contenu profond coma hépatique diminué.

Ainsi, les données des études confirment la possibilité de réactions auto-immunes dans l'hépatite virale chez les enfants. L'implication des auto-anticorps dans la pathogenèse de la nécrose hépatique est indirectement confirmée par une diminution du titre des auto-anticorps circulants dans les formes plus sévères de la maladie, en particulier chez les patients ayant une forme maligne. Apparemment, la profondeur des lésions hépatiques dans l'hépatite virale est corrélée avec le degré de fixation des anticorps sur l'organe. Des tigres plus élevés d'anticorps hépatiques et musculaires lisses dans des formes bénignes d'hépatite virale peuvent refléter un faible degré de fixation.

Des études réalisées en utilisant la méthode des anticorps fluorescents indiquent également l'inclusion du foie dans l'hépatite virale dans le processus immunopathologique. Tous les patients qui sont morts d'une nécrose hépatique massive et submasivnogo dans les ganglions du foie, de la rate et des ganglions lymphatiques ont été détectés immunoglobuline - contenu cellulaire. Ces cellules ont été localisés à la fois seuls ou en groupes dans les hépatocytes survivants et dans les cellules du foie dévastées par les zones de germediarnoy centrale et yn dolyut caractéristique que les cellules contenant des IgA, IgG et IgM étaient approximativement égales. Des groupes d'hépatocytes lumineux avec des immunoglobulines fixées à leur surface ont également été identifiés.

Sur la base des données de la littérature indiquent que le foie dans la période post-natale dans des conditions normales ne participe pas à immunogenèse et il ne contient pas de cellules plasmatiques et non immunoglobulines produites peut être considéré que lorsqu'une forme maligne du foie inclus dans le processus immunopathologique et que les groupes de luminescence spécifiques hépatocytes, apparemment, en raison de la formation de complexes antigène-anticorps. On sait que le complément ou certains de ses composants lors de la fixation sur la cause complexe antigène-anticorps une série de processus pathologiques qui contribuent à une nécrose (coagulation sanguine intravasculaire, l'agrégation des leucocytes, en violation de l'intégrité des membranes et la libération ultérieure des enzymes hydrolytiques lysosomes, la libération d'histamine et al.) Non La possibilité d'un effet dommageable direct des anticorps fixés sur les hépatocytes est également exclue.

Ainsi, une étude approfondie des processus immunologiques chez les patients atteints d'hépatite virale suggère que, en réponse à plusieurs antigènes résultant de la décomposition autolytique, les anticorps protivoorgannye accumulent dans le sérum sanguin des patients qui sont susceptibles d'IgM. Etant donné que le titre d'anticorps protivoorgannyh diminue avec l'augmentation de la gravité de la maladie, et des tranches de foie anti-IgM monovalent traité, Ig-IgA et les sérums de fluorescence détectée complexes antigène-anticorps, on peut supposer que l'hépatite virale autoanticorps de fixation dans le tissu hépatique. Ce processus est particulièrement intense dans les formes sévères de la maladie. Les autoantigels fixés sont capables d'approfondir le processus pathologique dans le foie. Ce probablement organe et manifeste rôle des anticorps dans la pathogenèse de la nécrose du foie dans l'hépatite virale.

Hypothèse de la pathogenèse de la nécrose hépatique massive dans l'hépatite virale

Les résultats d'une étude complète de la peroxydation lipidique, marqueur, hydrolases lysosomales en liaison avec leurs inhibiteurs, les changements de statut immunitaire et auto-immunes présentant permettent pathogenèse de la nécrose du foie suit.

Virus de l'hépatite tropisme due aux cellules épithéliales du foie pénétrer dans les hépatocytes, où l'interaction avec des macromolécules biologiques (éventuellement avec des composants de la membrane du réticulum endoplasmique, capable de participer à des processus de détoxification, par analogie avec d'autres agents nuisibles, comme il a été représenté par rapport au tétrachlorure carbone, les radicaux libres sont formés qui agissent comme initiateurs peroxydation des lipides de la membrane cellulaire. Dans l'oxydation de gâchette une forte augmentation si lipides conduit à des changements dans l'organisation structurelle des composants lipidiques des membranes due à des groupes de la formation, ce qui provoque l'apparition de « trous » dans la barrière hydrophobe des membranes biologiques et donc d'augmenter leur perméabilité. Il devient mouvement possible de substances biologiquement actives par le gradient de concentration. Etant donné que la concentration de l'enzyme dans les cellules des dizaines ou même des milliers de fois de courbure plus grand que dans l'espace extracellulaire, l'augmentation de l'activité enzymatique d'un sérum cytoplasmique, mit hondrialnoy, et d'autres localisation lysosomale, ce qui indique indirectement la diminution de leur concentration dans les structures intracellulaires et, par conséquent, à des transformations chimiques de traitement réduits bioénergétique. La substitution des ions sodium de potassium et de calcium intracellulaire augmente rupture de la phosphorylation oxydative et favorise l'acidose intracellulaire (accumulation d'ions H).

Le milieu réactionnel modifié dans les hépatocytes et la perturbation de l'organisation structurelle des membranes intracellulaires conduisent à l'activation et vacuoles lysosomales de sortie hydrolases acides (PHK-ase, l'ADN-ase, et cathepsines al.). Ceci est, dans une certaine mesure, facilité par une diminution de l'activité des inhibiteurs de la proteinase-a2-macroglobuline et de l'a1-antitrypsine. L'action des enzymes protéolytiques conduit finalement à la désintégration des cellules hépatiques avec libération de composants protéiques. Ils peuvent agir comme autoantigènes et, avec le virus hépatotrope, stimuler la formation d'anticorps anti-hépatiques spécifiques capables d'attaquer le parenchyme hépatique. Cela peut être la dernière étape de l'apparition de changements irréversibles dans le parenchyme hépatique. La question de la sensibilisation des lymphocytes T et B et de leur participation à la pathogenèse de la nécrose massive du foie nécessite un complément d'étude.

Les produits de la peroxydation lipidique, qui contrôlent, comme cela a été prouvé, la perméabilité des membranes cellulaires, déclenchent le processus pathologique. Les résultats des études ont montré une nette augmentation des processus de peroxydation depuis les premiers jours de la maladie jusqu'à l'hépatite virale.

Une hypothèse sur le rôle de la peroxydation lipidique et de la mort cellulaire a été avancée et corroborée par Yu. A. Vladimirov et A.I. Archakov (1972). Selon cette hypothèse, dans des conditions d'alimentation en oxygène suffisante tout type de lésions des tissus à une certaine étape implique l'oxydation radicalaire en chaîne des lipides, et il endommage la cellule en raison de la perturbation grave de la perméabilité des membranes cellulaires et l'inactivation des enzymes et des processus essentiels. Parmi les conséquences de la formation excessive de peroxydes lipidiques, selon les auteurs, l'essence peut être l'accumulation de Ca2 + dans la cellule, désolidarisation début de la phosphorylation oxydative et l'activation des hydrolases lysosomales.

Des études ont montré que dans l'hépatite virale, une forte augmentation de l'activité des hydrolases acides est observée et le mouvement des électrolytes le long du gradient de concentration est régulièrement noté.

Dans l'hypothèse proposée de la pathogenèse de la nécrose hépatique comme une cause directe de la mort des hépatocytes dans les premiers stades de la maladie, des réactions isolées de phosphorylation oxydative agissent. Ce processus implique la participation d'hydrolases lysosomales et est susceptible d'être limité au stade initial avec la désintégration autolytique des hépatocytes individuels et la libération de complexes antigéniques. Cependant, à l'avenir, le processus devient avalanche. Il y a plusieurs raisons à ce mécanisme de développement du processus.

Premièrement, l'oxydation des lipides par les peroxydes a, de par sa nature, un caractère d'avalanche en chaîne, de sorte qu'à la hauteur de la maladie, une quantité suffisante de produits de peroxyde toxiques s'accumule. Ils provoquent la polymérisation des protéines, détruisent les groupes sulfhydryle des enzymes, perturbent l'organisation structurelle des membranes cellulaires, ce qui conduit finalement à une dissociation totale de la phosphorylation oxydative. D'autre part, à la hauteur de la maladie dans une activité particulièrement élevée des hydrolases lysosomales: leur effet pathologique est facilité par la désorganisation structurale des cellules et une forte baisse de l'activité des inhibiteurs de la protéolyse. Et, finalement, dans le sang à cette période, des titres suffisamment élevés d'anticorps anti-hépatiques, qui endommagent le parenchyme hépatique, s'accumulent.

L'émergence d'une nécrose du foie massif précède la production intensive du virus, comme en témoigne la présence de HBsAg et HBeAg dans le sang aux premiers stades du développement des formes malignes de l'hépatite. Dans le même temps diminue régulièrement nombre de lymphocytes T dans l'augmentation apparente de la teneur en cellules B et observée dans le flux d'éjection de sang de concentrations élevées d'immunoglobulines, principalement IgM. Ces données sont bien corrélées avec les données que de nombreux patients ayant cours maligne de l'hépatite B est supérieure anti-HBg-IgM, alors qu'avec un cours favorable de la maladie anti-HBe dans la période aiguë se trouvent très rarement.

Détection insuffisantes et transitoires des antigènes du VHB dans le sang dans l'hépatite fulminante est difficile d'expliquer la rupture brutale de leurs produits; Très probablement, ils sont produits en abondance, mais sont dans le sang et le foie bloqué par un excès d'anticorps, comme indiqué par la détection des complexes de HBsAg-anti-HBs dans la goutte de sang des titres humorale d'auto-anticorps et fixation des immunoglobulines sur hépatocytes sont mortes de la nécrose du foie massif. On peut supposer qu'en raison de infekta d'infestation massive (habituellement les patients recevant des transfusions de sang et les composants sanguins) dans le corps il y a une réponse immunitaire à haute résistance de type réponse IgM, qui est peu affectée par l'influence des lymphocytes T et conduit à un blocage du virus dans situ, et par conséquent, à la mort de la cellule infectée. Comme il y a une invasion massive du virus se produit et la destruction massive de cause du tissu épithélial montré dans les mécanismes Scheme.

La baisse de nombre de cellules T, en particulier chez les patients dans le coma et la parésie capacité fonctionnelle des lymphocytes (rosettes à RBTL toast et RTML, aucun subpotgulyatsiyah de redistribution des lymphocytes T, et la perméabilité accrue des membranes de lymphocytes deviennent des phénomènes secondaires en raison des effets toxiques sur les cellules métabolites immunocompétentes et les radicaux incomplets du métabolisme intermédiaire.

En conclusion, il convient de souligner que l'hypothèse ci-dessus de la pathogénie des formes graves de la maladie peut être étendue à des cas d'hépatite virale avec un cours favorable, restent disposent seulement que tous les maillons de la pathogénie ainsi réalisé un niveau qualitativement différent. Contrairement à la forme maligne, avec un cours favorable de la peroxydation lipidique de l'hépatite virale amplifié n'est pas si importante: l'activation des hydrolases acide conduit seulement à une autolyse limitée à la libération complexe antigénique non pertinent donc sans auto-agression massif. Cela est, tous les maillons de la pathogenèse à une issue favorable sont menées dans le cadre de l'organisation structurelle en cours du parenchyme hépatique et l'adéquation des systèmes de protection, et ce processus ne dispose pas d'une telle force destructrice, comme dans l'hépatite fulminante.

Les symptômes de l'hépatite maligne

Les symptômes cliniques de la forme maligne de l'hépatite dépendent de la prévalence de la nécrose massive du foie, le taux de leur développement, le stade du processus pathologique. Pour distinguer la période initiale de la période de maladie, ou de précurseurs, le temps de la nécrose du foie massif (ce qui correspond généralement à un précoma d'état), et la période de fonctions de décompensation hépatique rapidement progressive coma manifeste cliniquement et le coma I II.

La maladie commence souvent brusquement - la température du corps s'élève à 38-39 ° C, il y a léthargie, adynamie, parfois somnolence, suivie d'épisodes d'anxiété ou d'excitation motrice. Les troubles dyspeptiques sont exprimés: nausées, vomissements (souvent répétés), parfois diarrhée. Cependant, tous ces symptômes n'apparaissent pas le premier jour de la maladie. Parmi les patients que nous avons observés, le début aigu était de près de 70%, les vomissements répétés ont été notés dans la moitié, l'anxiété avec des accès de somnolence - dans 40% des cas, la diarrhée - chez 15% des patients. Dans certains cas, les symptômes d'intoxication étaient absents au début, et l'apparition de la jaunisse était considérée comme le début de la maladie. La durée de la période pré-ictère avec forme maligne est faible: jusqu'à 3 jours - dans 50%, jusqu'à 5 jours - dans 75% des patients.

Avec l'apparition de la jaunisse, l'état des patients se détériore rapidement: les symptômes d'intoxication augmentent, les vomissements deviennent fréquents et avec un mélange de sang. La jaunisse s'accompagne d'un syndrome hémorragique rapidement évolutif, la taille du foie diminue et des symptômes d'insuffisance cardio-vasculaire apparaissent.

Troubles neuropsychiatriques. Le signe clinique principal et le plus précoce de la forme maligne en développement chez les jeunes enfants est l'agitation psychomotrice, dans laquelle il y a une forte préoccupation, des pleurs non provoqués, des cris. Les attaques durent des heures, se produisent généralement la nuit. L'enfant se précipite, demande ses mains, cherche la poitrine de la mère, essaie de la sucer avec avidité, mais aussitôt, avec un cri, refuse sa poitrine, frappe, tourne la tête. La cause de cette excitation est probablement la défaite des centres sous-corticaux, manifestée dans les premiers stades de la maladie par la désinhibition des ganglions sous-corticaux et basaux. Comme le développement et l'aggravation de l'insuffisance hépatique et le développement du coma hépatique, un processus de freinage se développe, se propager aux nœuds sous-corticaux, le tronc cérébral et le cortex cérébral.

La fréquence des symptômes cliniques à différentes périodes de la forme maligne de l'hépatite virale (%)

Symptôme clinique	Période
	Apparition de la maladie	Dépassement	Coma
Léthargie	100	100	100
Affaiblissement de l'appétit, Anshexia	42.2	100	100
Vomissements répétés ou répétés	44,4	66,6	97,7
Vomissements avec un mélange de sang	17,7	66,6	86,6
Anxiété	64,4	86,6	95,5
Inversion de sommeil	26,6	42.2	64,4
Crier	26,6	44,4	66,6
Syndrome convulsif	22,22	53,3	84,6
Augmentation de la température corporelle	48,8	31,3	46,6
Tachycardie	45,4	81,5	85,2
Respiration toxique	13 3	55,5	86,6
Éruptions hémorragiques	40	62,2	66,6
Pulvérisation de tissus	17,7	33,3	41.5
Ballonnements	26,6	64,4	91,5
Ascites	-	4,4	8.8
Odeur de foie	-	28,8	40,0
Symptôme de l'hypocondre vide	-	6.8	60,4
Anuria	-	_	31,1
Melena	-	-	15.5
Oedème pulmonaire	-	-	13.5

Chez les enfants plus âgés et les adultes, parmi les symptômes indiquant une atteinte du SNC, il faut noter l'instabilité de la psyché, l'irritabilité, la désorientation dans le temps et l'espace. Les enfants plus âgés peuvent se plaindre d'épisodes de nostalgie, de creux de mémoire, de troubles de l'écriture. Une progression ultérieure de ces symptômes peut s'accompagner d'une psychose aiguë et d'un état délirant avec excitation motrice, délire, hallucinations. Au stade final de la maladie, on observe un état d'éveil et des convulsions.

Selon les recherches, les enfants des premiers mois de la vie, des changements dans le système nerveux central caractérisée par l'apparition de symptômes tels que l'anxiété, vociférations, de la somnolence, le menton tremblant, les crises tonico-cloniques, et dans la diminution des cas avancés des réflexes tendineux, troubles de la conscience et souvent - l'émergence de différents réflexes pathologiques (proboscis, symptôme de Babinsky, arrêt de clonus).

Caractéristique pour la forme maligne chez les adultes du «tremblement de battement», que de nombreux auteurs attachent à l'essentiel pour le diagnostic de coma hépatique imminent, chez les jeunes enfants n'est pas observée. Ils ont habituellement des contractions chaotiques involontaires des doigts, moins souvent des brosses. Beaucoup de ces symptômes, indiquant la défaite du système nerveux central, apparaissent même avant l'apparition de l'état précomique, mais le plus souvent et le plus complètement se produisent dans la période comateuse.

Le vomissement est un signe caractéristique d'une forme maligne de l'hépatite. Si dans les formes virulentes de l'hépatite virale le vomissement se passe dans la période pré-zheltushnom, puis chez les patients avec la forme maligne, il se répète, tout au long de la maladie. Chez les jeunes enfants, en plus de cela, il y a fréquemment des régurgitations fréquentes. Au début de la maladie, les vomissements se produisent généralement après l'ingestion de nourriture, d'eau ou de médicaments, puis apparaissent spontanément, prennent souvent la couleur du marc de café. Le mélange de sang dans les masses vomies est observé seulement chez les patients avec une forme maligne. Ce symptôme indique la survenue de troubles sévères dans le système de coagulation sanguine. Un mélange de sang peut initialement être insignifiant, une couleur brun foncé est notée seulement dans les parties individuelles du vomissement, de sorte que ce symptôme important n'est parfois pas enregistré. Avec une hémorragie gastrique et intestinale abondante, se manifestant habituellement au plus fort des manifestations cliniques de forme maligne, les taches de vomissement deviennent plus intenses et acquièrent une couleur brun foncé. Apparaissent également des selles de goudron sombres. Parmi les enfants que nous avons observés, des vomissements répétés ont été notés en tout, des vomissements avec un mélange de sang - dans 77% des selles goudronneuses (melena) - dans 15% des cas.

En outre, il y avait des saignements nasaux, des hémorragies mineures et même des ecchymoses sur la peau du cou, du tronc, moins souvent sur les membres.

Il peut y avoir des hémorragies dans la membrane muqueuse de la cavité oropharyngée et des saignements utérins. Au cœur du syndrome hémorragique se trouvent une violation aiguë de la synthèse dans le foie des facteurs de coagulation et des dommages toxiques aux vaisseaux sanguins. Une grande importance est attachée à la coagulopathie de la consommation (coagulation intravasculaire), dans le contexte d'une activité accrue des facteurs de procoagulation. On croit que le procédé est mis principalement coagulopathie céphaline, est libéré de virus et nécrotiques hépatocytes peut-être une influence sur les cellules endothéliales et les plaquettes.

Le syndrome hémorragique peut être considéré comme un signe typique d'une forme maligne de l'hépatite B. Selon la recherche, une éruption hémorragique sur les muqueuses peau et visibles étaient présents dans 66,6% des patients et ont été trouvés dans tous les cas avec le résultat juridique de l'étude morphologique des hémorragies dans les organes internes: souvent - sous la plèvre, dans l'épicarde, la substance du cerveau, des poumons, du foie, de l'estomac et de l'intestin, au moins - dans le rein, la rate, le thymus, et parfois dans les glandes surrénales, le pancréas, le muscle cardiaque et le mésentère.

L'odeur hépatique (foetor Peach) peut également être considérée comme un signe pathognomonique d'une forme maligne de la maladie. Habituellement, il ressemble à l'odeur du foie cru frais. Il est préférable d'attraper quand le patient respire, mais à peu près la même odeur que l'urine, le vomi, le linge contaminé. On suppose que ce signe est dû à une violation du métabolisme de la méthionine, à la suite de quoi le méthylmercaptan s'accumulant dans le sang donne une odeur caractéristique. L'apparition d'une odeur indique presque toujours une atteinte hépatique sévère, mais elle ne se produit pas dans tous les cas de formes malignes d'hépatite. Ce symptôme n'est observé que chez un tiers des patients.

La fièvre survient généralement à la fin des formes malignes, mais apparaît parfois au moment de la réduction aiguë de la taille du foie, ce qui permet de penser à la relation entre l'élévation de la température corporelle et la désintégration du parenchyme hépatique. Chez nos patients atteints de maladie maligne, la fièvre a été notée dans 46,6% des cas. La température corporelle a atteint 40 ° C et plus. Dans la période terminale, la fièvre était persistante et ne répondait pas aux agents antipyrétiques. Nous pouvons supposer que l'hyperthermie chez ces patients était le résultat de graves dommages à la région diencéphalique avec une violation de la fonction du centre de thermorégulation.

Chez certains patients, la maladie peut survenir à la température normale du corps. Parfois, l'apparition de la fièvre est associée à la stratification de la maladie intercurrente - maladie respiratoire aiguë, pneumonie, etc.

De par sa nature, la fièvre sous forme maligne n'a pas de caractéristiques spécifiques. Le plus souvent, la température du corps augmente progressivement ou pas à pas. Il y a des cas dans lesquels il atteint rapidement des valeurs élevées.

Le syndrome douloureux peut être attribué aux premiers signes d'une maladie maligne en développement. Les adultes se plaignent généralement d'une douleur sourde et douloureuse dans l'hypochondre droit. Parfois, il y a des douleurs aiguës qui peuvent dans certains cas ressembler à une attaque de lithiase biliaire ou d'appendicite aiguë. L'apparition de la douleur chez les jeunes enfants est avant tout une preuve d'anxiété aiguë et de cris périodiques, en essayant de palper le foie, il y a une anxiété motrice et un cri augmente.

Les causes de la douleur, très probablement, sont la nécrose et la désintégration autolytique du parenchyme hépatique. Moins important, apparemment, est la défaite des voies biliaires, de la capsule et du pancréas.

La réduction aiguë de la taille du foie est l'un des signes les plus caractéristiques d'une forme maligne en développement. Chez le défunt, une diminution du poids de l'organe est de 1,5-2 ou même 3 fois. Il est important de prêter attention au taux de réduction de la taille du foie et à sa consistance. Aux premiers stades du développement de la maladie, le foie est encore généralement agrandi, mais il devient moins dense, même dans la pâte, en consistance. En outre, une diminution rapide du foie commence, et son taux reflète la dynamique du développement de la nécrose massive du parenchyme hépatique, de sa désintégration et de son autolyse. Dans les cas ostroprotekayuschih forme maligne de la taille du foie est généralement réduit assez rapidement, littéralement dans les 12-24 heures, avec le tonnerre creux pendant la maladie - progressivement, saccadé, chaque réduction subséquente du corps est accompagnée d'une augmentation des symptômes d'intoxication. Parfois, dans la maladie aiguë, la diminution de la taille du foie n'est pas si rapide - dans les 2-3 jours; dans certains cas avec écoulement de la foudre, il est impossible de détecter ce processus, car déjà à l'admission les dimensions du foie sont petites (son bord est palpable à l'arc costal et a une consistance testiculaire). La réduction de la taille du foie est habituellement notée dans les cas de coma hépatique dans l'hépatite chronique. Cette circonstance doit être prise en compte dans le diagnostic des formes malignes.

La jaunisse dans l'apparition de la forme maligne de la maladie augmente rapidement et atteint un maximum dans la période comateuse. Cependant, des formes malignes se produisent également avec un ictérisme relativement mal exprimé. Habituellement, cela se produit avec l'évolution rapide de la maladie, quand la nécrose massive se produit dans la période initiale, pré-jaunissement de la maladie, mais parfois une jaunisse légère peut se produire dans les formes subaiguës et malignes. Cependant, chez de tels patients au tout début de la maladie, la jaunisse est clairement prononcée, puis, avant l'apparition du coma, commence à diminuer et, dans la période comateuse, peut être déjà faible. Dans de rares cas, avec des formes malignes, la nature récurrente de l'ictère peut également être notée.

Évaluant l'ictère comme un indicateur de gravité, il faut souligner que chez les enfants de la première année de vie, la teneur moyenne en bilirubine dans le sang sous forme maligne est significativement moindre que chez les enfants plus âgés atteints de formes similaires de la maladie. Ainsi, selon nos données, chez les jeunes enfants cet indicateur était à la hauteur de la forme maligne dans les limites de 137-222 μmol / l, alors que chez les enfants plus âgés il était supérieur à 250 μmol / l avec les mêmes formes.

Des changements dans le système cardiovasculaire sont observés chez tous les patients atteints d'une maladie maligne. Habituellement, ils se caractérisent par l'apparition d'une tachycardie et une diminution de la pression artérielle - moins souvent systolique, plus souvent diastolique. Dans le coma, il peut y avoir une chute de l'activité cardiovasculaire par le type d'effondrement. Au plus fort des manifestations cliniques, il y a parfois une perturbation du rythme du pouls sous forme d'extrasystole en association avec la tachycardie. On pense que l'apparition prématurée du tonus II en raison de la vidange accélérée du cœur ("pic à frapper") est typique pour les formes malignes. Ce phénomène apparaît à la suite de violations flagrantes du processus contractile dans le muscle cardiaque.

Avec la progression de la forme maligne dans son stade terminal, les changements dans le système cardiovasculaire s'accompagnent souvent d'une insuffisance cardiopulmonaire, comme en témoigne la pâleur croissante, la cyanose, l'œdème pulmonaire.

Les changements dans le système cardio-vasculaire chez les patients atteints de formes malignes, d'une part, peuvent s'expliquer par un effet extracardiaque en relation avec. La défaite du système nerveux central (cerveau moyen et oblong), ainsi que le système nerveux autonome; et de l'autre - avec le développement de l'insuffisance hépatique gepatokardialnogo syndrome soi-disant en raison de troubles métaboliques du myocarde (l'insuffisance cardiaque dynamique d'énergie provoquée par la violation du métabolisme ATP).

Cependant, quel que soit le mécanisme de l'atteinte cardiovasculaire en pratique, il est important de savoir que l'apparition de la tachycardie dans l'hépatite virale est un signe pronostic défavorable.

Les modifications électrocardiographiques de la forme maligne sont exprimées par l'aplatissement et l'abaissement de l'onde T, l'élongation du QT intégré et souvent par l'omission de l'intervalle ST.

Les changements pathologiques dans le coeur sont caractérisés par la dilatation de ses cavités et des processus dystrophiques grossiers dans le myocarde.

Les changements dans le côté des organes respiratoires chez les patients atteints de forme maligne consistent en l'apparition de la dyspnée (respiration bruyante toxique); À mesure que le coma s'aggrave, la respiration devient intermittente, comme Kussmaul ou Cheyne-Stokes. Au stade terminal, la respiration peut être fortement réduite. Apparaît et progresse rapidement l'œdème pulmonaire. Chez ces patients, un grand nombre de tailles différentes taraudés râles humides, de la bouche et du liquide mousseuse alloué de nez, parfois mélangés avec du sang (œdème pulmonaire hémorragique).

Pour le diagnostic, il est particulièrement important que les changements de la partie des organes respiratoires chez les patients présentant une forme maligne sous la forme d'une dyspnée toxique apparaissent souvent aux premiers stades du développement de la nécrose du foie.

Des changements dans les reins sont observés chez tous les patients ayant une forme maligne. La quantité quotidienne d'urine excrétée est considérablement réduite dès les premiers stades de la maladie, ce qui est d'importance diagnostique. Parfois avec la progression du processus peut se produire anurie. Dans ces cas, la maladie, en règle générale, a un mauvais pronostic. Et, inversement, une augmentation de la diurèse, en particulier de la polyurie, peut être considérée comme un signe pronostic favorable, une crise particulière, après laquelle commence la guérison progressive.

Avec une diminution de la diurèse, la forme maligne peut s'accompagner d'une augmentation modérée de la teneur en azote résiduel avec une diminution simultanée de l'inuline et de la créatinine, de la progression de l'hyponatrémie et de l'hypokaliémie. Plasmotok rénal diminué et, en particulier, filtration glomérulaire. Ces changements peuvent être interprétés comme un syndrome hépatorénal. Une grande importance dans la violation de l'état fonctionnel des reins est donnée à la régulation hormonale, en particulier le système rénine-angiotensine-aldostérone. Selon la recherche, chez les patients avec une forme maligne, la synthèse, le clivage et l'inactivation de certaines hormones sont gravement atteints.

Du côté du cortex surrénal, on note une orientation prononcée en faveur des prominéralocorticoïdes avec des signes d'hyperaldostéronisme. L'accumulation dans le sang de l'aldostérone entraîne un retard du sodium et du potassium, ce qui entraîne une augmentation de la réabsorption de l'eau dans les reins, ce qui provoque sa rétention dans le corps. Cliniquement, cela se manifeste par la pastosité des tissus et même ascite. Cependant, syndrome œdémateux-ascitique, nous avons observé seulement dans le cours subaigu de la forme maligne. Dans les cas d'évolution aiguë de la maladie, la dysfonction rénale était également prononcée, mais il n'y avait pas de syndrome œdémateux-ascitique.

Il faut supposer que les violations de la fonction rénale chez les patients atteints de formes malignes sont dues à de nombreux facteurs. Parmi eux, une place importante appartient aux changements morphologiques dans la nochek parenchymateuse, qui a apparemment provoqué à la fois des réactions immunologiques initiées par un virus, et les effets toxiques de nombreux produits du métabolisme perturbé. Troubles importants et fonctionnels (surtout extrarénaux) associés à l'accumulation dans le sang de l'aldostérone et de l'hormone antidiurétique de l'hypophyse. Un rôle important est joué par l'acidose métabolique et les perturbations de l'équilibre hydro-électrolytique, ainsi que par l'hypoprotéinémie qui progresse rapidement.

Ainsi, les patients sous forme maligne des symptômes cliniques les plus constants - agitation vomissements répétés mélangés avec du sang, tachycardie, souffle toxique, ballonnements, a marqué le syndrome hémorragique, la fièvre et la réduction de la diurèse important de souligner que des symptômes tels que le type vomissements marc de café, inversion du sommeil, le syndrome convulsif, une hyperthermie, une tachycardie, foie odeur de l'haleine toxique, la réduction de la taille du foie ne sont observées que dans les formes malignes de la maladie. Suite à ces symptômes ou simultanément avec eux vient le blackout de la conscience avec une image clinique caractéristique du coma hépatique.

Diagnostic de l'hépatite maligne

Pour le diagnostic précoce de la forme maligne, le taux d'accumulation de jaunisse et le taux sérique de bilirubine sont importants. Sous forme maligne, la concentration de bilirubine dans le sang augmente très rapidement et atteint ses valeurs maximales dès le 3 ou 5 jours après l'apparition de la jaunisse. L'augmentation rapide des taux sériques de bilirubine non conjuguée revêt une importance particulière. En conséquence, le rapport de la bilirubine libre à la teneur en fraction conjuguée approche l'unité, et parfois plus d'un, alors que chez les patients souffrant de graves sans le développement d'une nécrose du foie massif, ce chiffre est toujours inférieur à l'unité. Cependant, sa valeur n'a de valeur pronostique que dans les cas de teneur élevée en bilirubine totale dans le sérum sanguin; et la sévérité du tableau clinique doit être prise en compte.

Pour les formes malignes caractéristiques de la dissociation de la bilirubine-enzymatique - avec des niveaux élevés de bilirubine sérique il y a une diminution de l'activité cytoplasmique, mitochondrial, et d'autres enzymes lysosomales. Ce processus est associé à la désintégration du parenchyme hépatique, et par conséquent, en déterminant l'activité des enzymes avec différentes subkletochnoylokalizatsiey, peut être réglée non seulement l'emplacement de la structure primaire de la lésion des hépatocytes, mais également l'étape au cours de laquelle les cellules fonctionnent troubles deviennent irréversibles.

Selon les études, l'activité de tous cytoplasmique, mitochondrial et enzymes lysosomales est le plus tôt dans les formes malignes de la maladie à l'avenir, avec la croissance des symptômes toxiques et de réduire la taille du foie, leur activité diminue rapidement. L'activité de la dynamique chute significativement différente dans les groupes d'enzymes, ce qui reflète l'état des différentes structures sous-cellulaires. L'essence de cette différence est que l'activité des enzymes lysosomales comme la réduction de la taille du foie en particulier tombe rapidement dans une période de coma hépatique profonde généralement pas détectée, alors que l'activité des enzymes mitochondriaux et cytoplasmiques diminue lentement, et même immédiatement avant le sérum de mort déterminé augmentation de l'activité de ces enzymes. Nos données suggèrent que la mort des hépatocytes sous formes malignes, se produit en raison de l'épuisement des systèmes d'enzymes lysosomales, et plus tard système enzymatique mitochondrial complètement désorganisée, la capacité fonctionnelle plus longue préservée de la matrice cytoplasmique.

Indices hautement informatifs et lipidogrammes. Chez les patients présentant une forme maligne, la teneur en bêta-lipoprotéines, triglycérides, cholestérol libre et lié à l'ester est fortement réduite. Le taux d'estérification du cholestérol diminue. En particulier lipoptroteidy important bêta dont le contenu commence à décliner dès les toutes premières étapes d'une nécrose hépatique massive lorsque les manifestations cliniques et les paramètres biochimiques normaux n'ont pas encore le degré de gravité particulière de la maladie du foie.

Une valeur auxiliaire pour le diagnostic des formes malignes de l'hépatite peut avoir des changements dans le sang périphérique. Aux formes malignes déjà aux stades précoces il y a souvent une anémie modérée du caractère microcyptique, on trace la tendance précise de la réduction de la quantité de l'hémoglobine et les globulins. Du côté du sang blanc se marque plus souvent la leucocytose, plus prononcée dans la période precomatoz; caractérisée par une neutrophilie avec un déplacement de la tête (parfois vers les jeunes formes et les myélocytes), une lymphopénie et une éosinopénie; En règle générale, la VS est réduite.

Pour le diagnostic précoce des formes malignes, la détection d'anticorps libres contre l'antigène de surface, anti-HBs, est également importante. Selon la recherche, les anti-HBs ont souvent été détectés dès les premiers stades des formes malignes, tandis que dans les maladies bénignes, ils ont été détectés au plus tôt deux ou trois mois après le début de l'hépatite.

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Traitement des formes malignes de l'hépatite virale et du coma hépatique

Les patients atteints d'hépatite fulminante et de coma hépatique doivent être traités dans l'unité de soins intensifs de la clinique des maladies infectieuses ou dans un centre spécialisé en hépatologie.

Dans le régime alimentaire des patients, la teneur en protéines est significativement limitée - jusqu'à 0,5 g / kg par jour, suivie d'une augmentation à mesure que la condition s'améliore à 1,5 g / kg. Avec le développement du coma hépatique, les protéines et les graisses sont complètement exclues de l'alimentation. Après que le patient quitte l'état comateux, la teneur en protéines dans les régimes est progressivement augmentée à 20 g, et en outre à 40-50 g, principalement en raison de produits laitiers. La valeur énergétique d'un régime quotidien est de 900 à 1200 kcal. Jus de fruits et de légumes, bouillon de rose sauvage, gelée, gelée, miel, soupes de mucus, fromage cottage essuyé, beurre non salé crémeux sont recommandés. Nourrir le patient toutes les 2 heures; la nourriture est donnée dans un genre râpé.

Le jour fournissant les besoins énergétiques du corps pour le coma est l'administration parentérale d'une solution de glucose à 10%. Tout en maintenant l'acte de déglutition, on prescrit au patient une solution de glucose à 20-40%, des jus de fruits et de légumes à boire.

Pour la nutrition entérale, des formulations contenant de l'arginine, des nucléotides puriques, des acides gras oméga-3 sont utilisés. La nutrition entérale contribue à la préservation de la barrière protectrice de la muqueuse intestinale, qui empêche la translocation des microbes pathogènes dans le lit vasculaire.

La décontamination de l'intestin est réalisée. A cet effet, les patients ne lavements élevés de nettoyage, lavage gastrique et répétées administrées par voie entérale :. Antibactériens, pénicillines semi-synthétiques aminoglycosides, le métronidazole etc. Décontamination de l'intestin de l'hépatite fulminante patients réduit l'incidence des complications infekggionnyh à 20%.

Il n'y a pas de thérapie étiologique pour l'hépatite virale fulminante. L'utilisation de préparations recombinantes d'interféron alpha dans l'immunopathogenèse du shibu de la nécrose hépatique aiguë et massive est inefficace.

La désintoxication est en premier lieu dans le traitement des patients atteints d'encéphalopathie hépatique et de coma. Dans ce cas, l'administration parenterale de solutions à faible concentration de solutions de glucose et de cristalloïdes polyioniques est combinée. Combinaisons efficaces d'hémodésion, de solution de glucose et de solutions cristalloïdes polyioniques. Compte tenu de l'émergence à une nécrose massive aiguë des troubles de la microcirculation du foie, créant ainsi les conditions pour le développement de la « boue » érythrocytes thrombose subséquente et diffusé améliorer l'autolyse dans le traitement des patients atteints de coma hépatique sont ajoutés par introduction d'une solution de faible dskstrana moléculaire - reopodiglyukina. Selon AA Mikhaylenko et V.I. Pokrovsky (1997), inclus dans le programme de traitement des patients atteints de coma hépatique a contribué sortie reopodiglyukina du coma 4 5 patients ont été traités, contre 3 de 14 ans, n'a pas reçu le médicament.

La lutte contre l'œdème cérébral est réalisée par injection intraveineuse de 20% de solution de mannitol - son rendez-vous chez les patients atteints de coma hépatique a augmenté la proportion de patients survivants de 5,9 à 47,1%.

Compte tenu des troubles de l'eau-électrogrolite en cas d'insuffisance fulminante, il est nécessaire de contrôler le taux de potassium et de corriger l'hypokaliémie.

Il faut se rappeler que le traitement par perfusion chez les patients présentant une forme maligne de l'hépatite doit être effectuée sous le contrôle strict de la diurèse, étant donné que l'introduction excessive de liquide devient l'une des causes de l'oedème cérébral, qui se produit lorsque l'insuffisance hépatique de komatogennoy.

En liaison avec la chute de la fonction de détoxification du foie, il doit être compensé par des médicaments. L'un d'eux est le reamberin de drogue domestique. Cette perfusion intraveineuse est une solution d'infusion détoxifiante isotonique équilibrée à base d'acide succinique. Il a des effets antihypoxiques et antioxydants. Reamberin active le système antioxydant des enzymes et inhibe les processus de peroxydation des lipides dans les organes ischémiques, fournissant un effet stabilisateur de la membrane sur les cellules du cerveau, du foie et des reins; en outre, il a un effet diurétique modéré.

L'un des moments discutables de la thérapie intensive pour les conditions comateuses est l'utilisation de glucocorticoïdes. Depuis la publication de l'ouvrage de H Ducci et k. Catz en 1952, la nomination des glucocorticoïdes dans l'insuffisance hépatique comatogène est devenue obligatoire. De nombreux chercheurs notent un risque élevé d'effets secondaires des glucocorticoïdes - la stimulation du catabolisme des protéines avec la croissance de l'azotémie, le développement de complications septiques et les ulcères gastro-intestinaux.

K. Mayer (2000) croit que les glucocorticoïdes dans l'hépatite fulminante sont contre-indiqués.

Selon les observations cliniques, en pédiatrie, la prise de glucocorticoïdes chez les patients atteints d'hépatite virale maligne, notamment avant le développement du coma, donne un résultat positif et contribue à la survie des patients. Il est recommandé de suivre un traitement hormonal court (7-10 jours), la dose maximale de glucocorticoïdes étant prescrite pendant 1 à 2 jours, suivie d'une réduction significative de la dose du médicament pendant 4 à 7 jours.

Compte tenu du rôle pathogénique des enzymes protéolytiques dans le développement de l'hépatite fulminante autolyse au cours du traitement dans les formes malignes de l'hépatite virale comprennent les inhibiteurs de protéolyse: aprotinine (trasilol, gordoks, contrycal) dans le schéma posologique, adapté à l'âge.

L'une des méthodes de traitement du coma hépatique est l'anesthésie du système nerveux central, basée sur l'utilisation de l'oxybutyrate de sodium. Ce médicament supprime non seulement l'agitation psychomotrice, mais ralentit également le taux de progression du coma. Au cœur de la protection anesthésique du système nerveux central, il est probable qu'un anesthésique brise le cercle vicieux des impulsions pathologiques du centre vers la périphérie, qui se développe avec une insuffisance hépatique comatogène.

Dans les états comateux, l'hémostase est corrigée avec l'héparine, le fibrinogène, l'acide aminocaproïque, ainsi que la transfusion de plasma fraîchement congelé. Le mécanisme de l'action thérapeutique du plasma est associé à l'effet de la désintoxication, la correction de la déficience des protéines plasmatiques, ce qui contribue à la fourniture du transport, la fonction oncotique du sang et la normalisation des procès métaboliques. Vous pouvez également utiliser des solutions concentrées d'albumine et de protéines (un complexe de toutes les fractions protéiques du plasma). Par leur effet hémodynamique, ils dépassent le plasma natif, ce qui rend leur utilisation préférable dans la correction des troubles hémodynamiques, des oedèmes cérébraux, des oedèmes pulmonaires.

Des méthodes extracorporelles de désintoxication, telles que la dialyse et l'hémoperfusion des sorbants (hémosorption), ont été utilisées pour traiter les patients atteints d'insuffisance hépatique fulminante. Ces méthodes réduisent considérablement la manifestation de l'encéphalopathie dans les maladies chroniques du foie, mais elles sont inefficaces chez les patients atteints d'hépatite fulminante.

Application d'une haute plasmaphérèse de volume avec remplacement de 1 litre / heure plasma pendant 3 jours améliore les paramètres hémodynamiques et le débit sanguin cérébral, pour réduire les symptômes de l'encéphalopathie, le taux de bilirubine sérique et normaliser le temps de prothrombine chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique fulminante. Cependant, il n'y a pas de réduction de la mortalité.

Foie artificiel avec hépatite maligne

En tant que foie artificiel, des cellules d'hépatoblastome humain et des hépatocytes de porc sont utilisés. Le plasma ou le sang d'un patient atteint d'insuffisance hépatique fulminante est passé à travers un réseau de capillaires capillaires minces perméables placé dans une chambre contenant une culture d'hépatocytes. Le but de l'utilisation d'un foie artificiel est de créer des conditions pour restaurer les fonctions du foie du patient ou le remplacer lors de la préparation d'une greffe d'organe de donneur.

L'utilisation du foie artificiel a commencé récemment, et de nombreux aspects techniques et paramètres doivent être mis au point. Il est rapporté que lors de l'utilisation d'un système avec des hépatocytes de porc chez les patients atteints d'insuffisance hépatique fulminante, il y a une diminution de la pression intracrânienne et le stade de l'encéphalopathie.

Il est à déterminer si un foie artificiel peut être utilisé pour restaurer la fonction hépatique du patient ou ce ne sera qu'une méthode palliative qui permettra de préparer et de conduire une transplantation hépatique.

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Transplantation hépatique avec hépatite fulminante

La transplantation hépatique est réalisée chez des patients atteints d'hépatite fulminante avec un coma en développement qui n'a pas répondu au traitement thérapeutique. Le but de la transplantation est le remplacement temporaire des fonctions hépatiques du patient pendant la période de régénération et de régénération des organes.

La première opération de greffe du foie a été réalisée par T. Starzl en 1963. Actuellement, une transplantation hépatique est régulièrement pratiquée dans de nombreux centres médicaux spécialisés à l'étranger et dans notre pays.

Pratiquement dans tous les cas, on parle de transplantation orthotopique, c'est-à-dire de transplantation hépatique du donneur sur le site du foie éloigné du receveur.

La transplantation hépatique hétérotopique, dans laquelle le foie du donneur est placé dans la fosse iléale gauche en tant qu'organe supplémentaire, est actuellement utilisée seulement dans certains centres pour traiter l'insuffisance hépatique fulminante.

Développé des indications pour la transplantation hépatique, contre-indications, critères d'urgence de l'opération, critères de sélection des donneurs pour le foie. Une fois la transplantation hépatique terminée, le patient entre dans le service de transplantation chirurgicale, où le séjour moyen dans la période postopératoire non compliquée est de trois semaines. Après la sortie du service de chirurgie, le patient passe à une observation ambulatoire du thérapeute en hépatologie.

La base de la thérapie dans la période post-transplantation est immunosuppression adéquate, ce qui empêche le rejet du foie transplanté.

Selon S.V. Gaultier et al. (2007), plus de 200 opérations de ce type ont été réalisées depuis la première transplantation hépatique en Russie (14 février 1990), dont 123 enfants âgés de 6 mois à 17 ans. Plusieurs opérations de transplantation hépatique ont été réalisées de toute urgence chez des patients atteints d'hépatite virale fulminante. Les auteurs notent un taux de survie élevé des patients après transplantation hépatique, atteignant 96,8%.

Il convient de souligner que la transplantation hépatique est une intervention chirurgicale extensive techniquement complexe, qui est la seule possibilité réelle de sauver la vie d'un patient atteint d'insuffisance hépatique fulminante en l'absence de réponse du patient à des mesures thérapeutiques.

L'utilisation de préparations hépatoprotectrices contenant des phospholipides semble prometteuse dans le traitement complexe des patients atteints d'hépatite virale maligne. Il est nécessaire que ces médicaments ont une biodisponibilité élevée, c'est-à-dire qu'ils ont été préparés sur la base de la nanotechnologie. Un exemple d'un tel médicament est le nanophospholip, créé dans le laboratoire des nanomatériaux de l'Institut de recherche en chimie biomédicale. V.N. Orekhovich. Dans les molécules de phospholipides sont nanofosfolipe dans les granulés les plus petits de 20 nm, tandis que tous les analogues de médicaments existants (par exemple, Essentiale) Macrodimension consistent en des particules qui sont de plusieurs ordres de grandeur. On peut considérer pathogéniquement justifié la nomination d'un nanophospholip comme «colle membranaire» pour renforcer les membranes cellulaires et prévenir l'endotoxémie au niveau cellulaire dans l'hépatite fulminante.