Tranquilisants

Les tranquillisants sont une classe de médicaments qui combinaient initialement des médicaments conçus principalement pour traiter l'anxiété et les troubles du sommeil. L'absence d'un effet antipsychotique dans la gamme de l'activité psychopharmacologique, ainsi que la capacité à provoquer des troubles extrapyramidaux, ont servi de base pour leur isolement d'autres médicaments psychotropes. Selon la structure chimique, les tranquillisants sont principalement représentés par les dérivés des benzodiazépines, le glycérol, l'acide trihydroxybenzoïque; dérivés de l'azapiron et un certain nombre d'autres composés chimiques.

Le mécanisme d'action des dérivés des benzodiazépines

Le mécanisme d'action des benzodiazépines est devenu connu en 1977, quand ils étaient visibles et localisées dans les récepteurs de benzodiazépine du système nerveux central qui sont directement liés à la GABA - un des grands systèmes de neurotransmetteurs inhibiteur. Lorsque le GABA est combiné avec ses récepteurs, les tubules d'ions chlore sont ouverts et ils pénètrent dans le neurone, ce qui forme sa résistance à l'excitation. GABA est principalement active dans les régions du cerveau suivantes: neurones étoilées internuncial dans le cortex cérébral, les voies afférences striatum pallidum et substantia nigra, les cellules de Purkinje cérébelleuses. Les tranquillisants benzodiazépiniques possèdent une action GABAergique, c'est-à-dire stimuler la production de ce neurotransmetteur et faciliter la transmission du GABA-ergique aux niveaux pré et postsynaptique.

Les effets cliniques des dérivés des benzodiazépines

Les effets cliniques des benzodiazépines comprennent six major: anxiolytique ou tranquillisant, sédatif, un relaxant musculaire central, anticonvulsivant ou anticonvulsivant, hypnotique ou soporifiques et 2 vegetostabiliziruyuschy facultatif: timoanaleptichesky, anxiolytique. La sévérité des effets différents dans le spectre de l'activité psychotrope de divers dérivés de benzodiazépine varie, ce qui génère un profil individuel d'un médicament.

L'utilisation de dérivés de benzodiazépine est recommandée en cas de désadaptation causée par l'anxiété. Le but de ces médicaments n'est pas recommandé dans les cas où la gravité de l'anxiété est faible et ne va pas au-delà de la réponse normale à une situation stressante. En thérapie, l'anxiété situationnelle et aiguë, les médicaments de faible puissance avec une longue demi-vie sont préférés, ce qui réduit le risque de toxicomanie et les symptômes de sevrage, en particulier, le diazépam (pas plus de 30 mg / jour). La durée du cours est déterminée par le temps d'exposition au facteur de stress qui a contribué au développement de l'anxiété. Dans le traitement de l'anxiété dans les maladies somatiques, ces médicaments sont utilisés.

L'effet le plus prononcé des dérivés des benzodiazépines dans la thérapie des crises de panique est observé à condition qu'ils ne s'accompagnent pas de réactions persistantes d'évitement de la situation de la part des patients. L'apparition rapide de l'effet anxiolytique permet d'arrêter complètement l'attaque de panique ou de l'empêcher dans le cas de prendre le médicament immédiatement avant un événement significatif sur le plan de la situation. Compte tenu de l'incidence élevée des rechutes, la plupart des patients reçoivent un traitement combiné ou l'utilisation de plusieurs médicaments avec un changement séquentiel pendant le cours. Malgré la sécurité relativement élevée des médicaments à action prolongée, leur dose thérapeutique peut être si élevée qu'elle entraînera une sédation excessive. En présence de symptômes de dépression dans la structure du trouble panique en thérapie combinée, des antidépresseurs sont utilisés, préférant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine.

Dans le traitement du trouble d'anxiété généralisée, qui par diverses sources a un degré de comorbidité supérieur à un trouble dépressif majeur que d'autres troubles de l'anxiété, comme les symptômes cibles sont tels spécifique pour ce nosologies phénomènes cliniques de l'anxiété, la tension musculaire, de l'hyperactivité du système nerveux autonome et niveau accru d'éveil. Dans la plupart des cas, cette pathologie dérivés de benzodiazepine sont utilisés conjointement avec des antidépresseurs ISRS et double action (inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine un). En outre, comme un dérivé de benzodiazépine de monothérapie et l'utilisation de l'efficacité combinée et une plus grande sécurité pour le médicament prolongé avec une longue demi-vie. En revanche ,, lors de l'utilisation des médicaments puissants avec court T1 / 2 (par exemple, alprazolam) risque accru de la toxicomanie et la rechute de l'anxiété entre les réceptions. Il est conseillé d'utiliser 15-30 mg / jour de diazépam ou tout autre médicament à une dose équivalente. En règle générale, le traitement à long terme (6 mois et plus) est sûr et efficace chez la plupart des patients, bien que la dose doit être réduite en contrôlant l'apparition éventuelle de symptômes d'anxiété.

Les dérivés des benzodiazépines dans le traitement des phobies simples ne sont pas considérés comme des médicaments de choix dans tous les cas, excepté les attentes d'anxiété, lorsqu'il est possible d'utiliser le diazépam (10-30 mg / jour) pour contrer les stimuli phobiques. La base de traitement pour cette pathologie, devrait probablement être une psychothérapie orientée vers le comportement.

Dans le traitement des troubles obsessionnels compulsifs, les dérivés des benzodiazépines sont moins efficaces que les ISRS et les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine et de la norépinéphrine en association avec la psychothérapie.

Les troubles somatoformes, se produisant comme isolé du dysfonctionnement de divers organes sont soumis à un traitement que lorsque les benzodiazépines enregistrés influence directe de ces agents sur divers état pathologique composante végétative et algique. Et l'efficacité des dérivés des benzodiazépines est significativement plus élevée avec les principaux symptômes végétatifs qu'avec les symptômes algiques isolés.

Malgré l'utilisation clinique répandue des dérivés de benzodiazépine dans les états dépressifs, leur propre activité antidépressive est faible même dans les cas où l'anxiété est représentée de façon vivante dans le tableau clinique (troubles anxio-dépressifs). Chez ces patients, les dérivés des benzodiazépines ne doivent être utilisés que comme traitement concomitant pour augmenter l'activité des antidépresseurs. En d'autres termes, la thérapie de la dépression anxieuse commence avec l'utilisation d'antidépresseurs et pendant une période nécessaire pour le développement de leur effet thérapeutique, a également prescrit un cours de tranquillisants pendant 1-4 semaines. Une place distincte dans la thérapie des troubles dépressifs est occupée par les dissomés, résistants aux antidépresseurs. Dans de tels cas, l'administration à long terme de dérivés de benzodiazépine (diazépam, phénazépam à des doses thérapeutiques moyennes) est indiquée.

Au phénomènes hyperthymia et benzodiazépine peu profonds d'affectation de manie réduction concomitante contribue l'effet des troubles maniaques insomnicheskih, l'irritabilité, la colère et les sensations d'inconfort du corps.

Dans le traitement de la schizophrénie tranquillisants sont utilisés dans les complexes effets psychotropes comme adjuvant des moyens de soulagement de l'anxiété et à la réduction des manifestations psychotiques akathisie neuroleptique.

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Pharmacocinétique des dérivés des benzodiazépines

La plupart des benzodiazépines sont complètement absorbées par voie orale, et la concentration maximale dans le plasma sanguin de ces composés se produit en quelques heures. La conversion métabolique des dérivés des benzodiazépines se produit dans le foie sous l'action des cytochromes P450 (CUR) ZA4, ZA7 et CYP2S19. La plupart des médicaments de ce groupe (alprazolam, diazépam, médazépam, chlordiazépoxide) forment des métabolites actifs, ce qui augmente significativement leur demi-vie. Les composés qui ne forment pas de métabolites actifs (oxazépam, lorazépam) se lient immédiatement à l'acide glucuronique et sont rapidement éliminés du corps, ce qui explique leur bien meilleure tolérabilité et réduit le risque d'interactions médicamenteuses. Pendant la demi-vie, les dérivés des benzodiazépines sont divisés en médicaments à action prolongée (T1 / 2 de plus de 20 heures): chlordiazépoxide, diazépam et médazépam; action rapide (T1 / 2 moins de 5 heures); durée moyenne d'action (T1 / 2 de 5 à 20 heures); le lorazépam, le bromazépam, l'oxazépam et d'autres.

Caractérisation des tranquillisants des dérivés des benzodiazépines

Symptôme	Dérivés de benzodiazépine de courte durée	Dérivés de benzodiazépine de longue durée
Puissance	Élevé	Faible
Fréquence de réception pendant la journée	4 fois par jour (toutes les 4-6 heures)	2 ou 1 fois par jour
L'apparition de l'anxiété dans les intervalles du fardeau entre les réceptions	Fréquent	Rare
Cumulation	Minimal ou absent	Caractéristique de la plupart des médicaments
Assis	Manquant ou légèrement prononcé	Sévérité modérée à modérée
Reprise de l'état d'alarme	Très souvent	Rarement
Le risque de formation de dépendance	Élevé	Mineur
Le moment de l'apparition des signes de retrait	1-3 jours	4-7 jours
Durée du syndrome de sevrage	2-5 jours	8-15 jours
Sévérité du syndrome de sevrage	Expressif	Sévérité modérée à modérée
Le début de l'action paradoxale	Fréquent	Rare
Formation d'amnésie antérograde	Très souvent	Rarement
Injection intramusculaire	Absorption rapide	Absorption lente
Risque de complications avec l'administration intraveineuse	Mineur	Haut avec injection par jet
La présence de métabolites actifs	Non ou minimal	Un grand nombre

Classification des tranquillisants

Les principaux groupes de tranquillisants, répartis selon le mécanisme de leur action, sont donnés dans le tableau.

Classification des tranquillisants par le mécanisme d'action (Voronina Seredenin SV, 2002)

Mécanisme d'action	Les représentants de
Anxiolytiques traditionnels
Agonistes directs du complexe récepteur GABA-benzodiazépine	Dérivés de benzodiazépine: avec la prédominance de l'action anxiolytique réelle (chlordiazépoxide, diazepam, phenazepam, oxazepam, lorazepam, etc.); avec une prédominance de somnifères (nitrazépam, flunitrazépam); avec prédominance de l'action anticonvulsivante (clonazépam)
Préparations de différents mécanismes d'action	Préparations de différentes structures: mébicar, méprobamate, benactysine, benzoclidine, etc.
Nouveaux anxiolytiques
Agonistes partiels du récepteur GABA-benzodiazépine, substances à tropisme différent des sous-unités du récepteur des benzodiazépines et du récepteur GABA	Abercarnil, imidazolidines (allyd, zolidem), imidazobenzodiazépines (imidazénil, bratazénil, flumazénil), divalone, gidazépam
Régulateurs endogènes (modulateurs) du complexe récepteur GABA-benzodiazépine	Fragments endozepinov (en particulier, DBI - inhibiteur de liaison diazepam, diazepam inhibiteur de liaison) des dérivés de bêta-karbolna (ambokarb, karbatsetam) nicotinamide et des analogues de ceux-ci

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Anxiolytiques de la série nonbenzodiazepine

En dépit du fait que les dérivés des benzodiazépines occupent une position d'excellence dans le degré d'étude et la largeur d'utilisation, d'autres anxiolytiques sont également utilisés dans la pratique médicale.

Afobazol (INN: morfoinoetiltioetoksibenzimidazol) - préparation pharmacologique intérieur du groupe anxiolytiques, première série de nebendiazepinovogo anxiolytique sélectif du monde. Afobazol privé d'effets secondaires des dérivés de benzodiazépine: hypnosédiase, effet miorelaksiruyuschego, troubles de la mémoire, etc.

Afobazol possède une action anxiolytique avec un composant d'activation, ne sont pas accompagnés d'effets gipnosedativny (effet sédatif afobazola détecté à la dose de 40-50 fois supérieure à la DE50 pour l'effet anxiolytique). Le médicament manque de propriétés myorelaxantes, un effet négatif sur la mémoire et les indicateurs d'attention; aucune dépendance médicamenteuse n'est formée et le syndrome de sevrage ne se développe pas. La réduction ou l'élimination de l'anxiété (inquiétude, d'appréhension, de peur, irritabilité), la tension (fearfulness, tearfulness, l'anxiété, l'incapacité à se détendre, l'insomnie, la peur) et, par conséquent, somatiques (musculaire, sensorielle, cardiovasculaire, respiratoire, gastro-intestinal symptômes), autonome (sécheresse de la bouche, de la transpiration, vertiges) et violations cognitive (difficultés de concentration, troubles de la mémoire) observés après 5-7 jours de traitement afobazole. L'effet maximal arrive à la fin des 4 semaines de traitement et reste dans la période post-thérapeutique en moyenne 1-2 semaines.

Le médicament est indiqué pour une utilisation dans la thérapie des troubles névrotiques. Particulièrement approprié est le rendez-vous d'afobazol aux personnes avec des traits de personnalité principalement asthéniques sous forme de suspicion anxieuse, d'incertitude, de vulnérabilité accrue et de labilité émotionnelle, une tendance à des réactions émotives-stressantes.

L'Afobazol est non toxique (DL50 chez le rat est de 1,1 g avec DE50 - 0,001 g). La demi-vie afobazola ingestion de 0,82 h, la concentration maximale moyenne (Cmax) - 0,130 ± 0,073 pg / ml, le temps moyen de séjour du médicament dans l'organisme (MRT) - 1,60 ± 0,86ch. L'Afobazol est intensément distribué sur les organes bien vascularisés. Appliquer à l'intérieur après avoir mangé. Les doses unitaires optimales du médicament - 10 mgs, la ration journalière - 30 mgs, distribués sur 3 réceptions pendant le jour. La durée de l'utilisation du médicament est de 2-4 semaines. Si nécessaire, la dose du médicament peut être augmentée à 60 mg / jour.

Benzoclidine inhibe l'activité des neurones corticaux et la formation réticulaire du tronc cérébral, réduit l'excitabilité du centre vasomoteur, améliore la circulation cérébrale. Ce médicament est utilisé pour traiter les troubles anxieux, y compris les états anxio-dépressifs (particulièrement non prononcés et associés à une insuffisance circulatoire cérébrale). De plus, la benzoclidine est prescrite aux patients âgés atteints d'athérosclérose avec troubles cérébraux, hypertension artérielle, tachycardie paroxystique.

L'hydroxxine est un bloqueur des récepteurs M-cholinergiques centraux et des récepteurs H1. La sédation exprimée et l'action anxiolytique modérée sont associées à l'inhibition de l'activité de certaines structures sous-corticales du système nerveux central. Pour l'hydroxysine est caractérisée par un développement assez rapide de l'action anxiolytique (au cours de la première semaine de traitement), l'absence d'effet amnestinal. Contrairement aux benzodiazépines avec une utilisation prolongée d'hydroxyzine ne provoque pas de dépendance et de dépendance, il n'y a aucun signe de syndrome de sevrage et de recul.

Benactyzine - diphénylméthane dérivé, effet anxiolytique du médicament a provoqué un blocage réversible des récepteurs M-cholinergiques centraux. En rapport avec l'influence prononcée sur les structures cholinoréactives centrales, la benactysine est référée au groupe des cholinolytiques centraux. Effets sur le système nerveux central manifeste effet cliniquement calmant, l'inhibition des effets convulsifs et toxiques des anticholinestérasiques et des agents cholinomimétiques, l'effet amélioré de barbituriques et autres hypnotiques, les analgésiques et autres. À l'heure actuelle, en raison de la présence d'anxiolytiques efficaces, ainsi qu'en raison des effets secondaires indésirables associés à l'action d'atropine (xérostomie, une tachycardie, une mydriase et al.), benactyzine pratiquement appliqué comme anxiolytique.

Les représentants III - génération anxiolytiques. Buspirone succinate de oksimetiletilpiridina (de meksidol), etc. Anxiolyse mexidol lié à son effet de modulation sur la membrane, y compris le complexe récepteur de GABA, et l'amélioration évidente dans la transmission synaptique.

Buspirone est un agoniste partiel des récepteurs de la sérotonine et a une forte affinité pour les récepteurs de la sérotonine 5-HT1a. Le mécanisme d'action n'est pas entièrement compris. Il est connu que la buspirone réduit la synthèse et la libération de la sérotonine, l'activité des neurones sérotoninergiques, y compris dans le noyau dorsal de la suture. En outre, il bloque sélectivement (antagoniste) les récepteurs D2-dopamine pré et post-synaptiques (affinité modérée) et augmente la vitesse d'excitation des neurones dopaminergiques dans le mésencéphale. Certaines données suggèrent que la buspirone a un effet sur d'autres systèmes de neurotransmetteurs. Efficace dans le traitement des états anxieux-dépressifs mixtes, des troubles paniques, etc. L'effet anxiolytique se développe progressivement, se manifeste après 7-14 jours et atteint un maximum après 4 semaines. Contrairement aux benzodiazépines, la buspirone n'a pas d'effet sédatif, un effet négatif sur les fonctions psychomotrices, ne provoque pas de tolérance, de toxicomanie et de symptômes de sevrage, ne potentialise pas les effets de l'alcool.

En plus des médicaments appartenant au groupe des anxiolytiques, à des degrés divers, ont des médicaments d'action anxiolytique d'autres groupes pharmacologiques: les uns, le TNF-bloquants (propranolol, okspreno- lol, acébutolol, le timolol et al.), Les agonistes de A-adrénergiques (clonidine). Par exemple, le propranolol est efficace dans le traitement des états d'anxiété associés au système nerveux sympathique hyperréactivité et est accompagnée de symptômes somatiques graves et autonomiques, clonidine a la capacité de réduire somatovegetativnye manifestations du syndrome de sevrage de la dépendance aux opiacés.

Actuellement, une recherche intensive de nouveaux médicaments ayant un effet anxiolytique et en même temps plus sûr et efficace que les médicaments existants se poursuit. Le dépistage des dérivés des benzodiazépines vise à identifier les médicaments agissant le plus sélectivement avec l'effet anxiolytique le plus prononcé avec un minimum d'effets secondaires. Des recherches sont également menées parmi les substances qui affectent la transmission sérotoninergique, les antagonistes des acides aminés excitateurs (glutamate, aspartate), etc.

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Les effets secondaires des tranquillisants

Au stade précoce de la thérapie, le plus important est l'effet sédatif, qui disparaît lui-même en quelques semaines au fur et à mesure que l'action anxiolytique se développe. En outre, lors de l'utilisation de doses standard de médicaments en raison de la sensibilité individuelle, la confusion, l'ataxie, l'agitation, l'exaltation, l'hypotension transitoire, le vertige et les troubles gastro-intestinaux peuvent se produire.

La désinhibition mentale est l'effet secondaire le plus grave des dérivés des benzodiazépines, caractérisé par l'hostilité, la dysphorie et la perte de contrôle sur ses propres actions. Dans leur développement, le rôle principal de l'alcool dans l'utilisation conjointe avec des dérivés de benzodiazepine a été prouvé. L'incidence de ces troubles est inférieure à 1%.

Des violations des fonctions cognitives sont notées chez les patients prenant des doses thérapeutiques minimales à long terme de dérivés de benzodiazépines. La qualité des activités visuelles et spatiales est réduite et l'attention est réduite. En règle générale, les patients eux-mêmes ne le ressentent pas.

Surdosage avec des tranquillisants

Les cas de décès en cas de surdosage ne sont pas décrits. Même avec l'injection de fortes doses, la convalescence se produit rapidement et sans conséquences graves. Avec l'utilisation combinée de fortes doses avec des médicaments qui dépriment le système nerveux central, d'autres groupes, la sévérité de l'intoxication dépend plus du type et de la quantité de concomitante que de la concentration de dérivés de benzodiazépines dans le sang.

Lors de la nomination des dérivés de benzodiazépine, une attention particulière est accordée aux caractéristiques de la personnalité et le profil comportemental du patient, ce qui évite l'abus de ces médicaments.

Caractéristiques des personnes prenant des tranquillisants à base de benzodiazéline pour le traitement et l'utilisation de ces médicaments à des fins non médicales

Personnes prenant des dérivés de benzodiazépines à des fins thérapeutiques	Personnes prenant des dérivés de benzodiazépine à des fins toxicologiques
Plus souvent les femmes de 50 ans et plus	Plus souvent des hommes âgés de 20 à 35 ans
Les dérivés de benzodiazépine sont administrés selon la prescription et sous la surveillance du médecin pour une maladie particulière	Accepter les dérivés de benzodiazépine prescrits par le médecin ou sans ordonnance, mais pas pour une maladie spécifique, mais indépendamment prescrire des médicaments à des fins de stimulation artificielle
Habituellement , accepter que des doses prescrites e acceptées uniquement les benzodiazépine	Dépasser les doses recommandées Habituellement, plusieurs drogues sont maltraitées, tandis que les dérivés de benzodiazépines sont pris en combinaison avec de l'alcool, des narcotiques, etc.
La tolérance n'est généralement pas formée	Typiquement, la tolérance est rapidement formée, et les patients ont tendance à augmenter la dose pour obtenir l'effet désiré
Benzodiazépines sédatives accablées prennent rarement diazépam à une dose supérieure à 40 mg / jour (ou d' autres médicaments et les doses ekvialentnye) Le risque de retrait exprimé négligeable des préparations d'admission ne provoque pas de problèmes physiques ou sociaux importants cherchent pas des recettes illégales	Chercher à potentialiser l'effet sédatif des benzodiazépines prennent souvent diazépam à une dose de 80-120 mg / jour ou plus souvent un syndrome de sevrage prononcé médicaments entraîne des problèmes addicting de santé dans le domaine social prennent souvent les formulations et les recettes pour les illégalement

Le syndrome de sevrage

Tous les dérivés des benzodiazépines peuvent, à des degrés variables, provoquer des symptômes de sevrage. Il est un état pathologique se produit généralement sous la forme de divers troubles digestifs, hyperhidrose, tremblements, convulsions, tachycardie, somnolence, vertiges, céphalées, hyperacousie, irritabilité.

Dans un certain nombre de cas, avec une forte suppression de la thérapie, l'apparition de symptômes graves tels que la dépression prononcée et prolongée, les conditions psychotiques en développement aiguë, les hallucinations, opisthotonus. Choréoathétose, myoclonus. états délirants avec inclusions catatoniques, etc.

Le syndrome de sevrage se développe rarement si le cours du traitement avec les dérivés benzodiazepin n'excède pas 3-4 semaines. Parmi les phénomènes d'annulation, on peut citer la symptomatologie dite interdosée ou les symptômes d'une percée - la reprise des symptômes entre les dérivés des benzodiazépines (adapté de l'American Psychiatric Association, 1990). Lors de l'arrêt du traitement par des dérivés de benzodiazépines, il est important de suivre les directives de base suivantes.

• Développer un schéma clair d'utilisation thérapeutique du médicament afin d'éviter d'en abuser.
• Considérer correctement le ratio des avantages et des points de traitement négatifs possibles.
• Réduire progressivement la dose, surveiller attentivement l'apparition de symptômes de sevrage possibles.
• Résoudre la question du traitement alternatif (psychothérapie, thérapie comportementale ou usage de drogue).
• Il est nécessaire de maintenir un esprit de coopération avec le patient afin de renforcer la conformité.

La recommandation générale de réduire la dose quotidienne de dérivés des benzodiazépines pour exclure l'apparition du syndrome de sevrage est la possibilité d'une réduction assez rapide de 50% de l'apport des patients; cependant, la diminution subséquente devrait être plus lente (de 10 à 20% de la nouvelle dose tous les 4-5 jours).