Hormone parathyroïdienne sanguine

La concentration de référence (norme) de l'hormone parathyroïdienne chez l'adulte est de 8-24 ng / l (RIA, PTH N-terminale); molécule de PTH intacte - 10-65 ng / l.

L'hormone parathyroïdienne - un polypeptide composé de 84 résidus d'acides aminés, est formée et sécrétée par les glandes parathyroïdes sous forme de prohormone de haut poids moléculaire. Progormone après la sortie des cellules subit une protéolyse avec la formation de l'hormone parathyroïdienne. La production, la sécrétion et le clivage hydrolytique de l'hormone parathyroïdienne régule la concentration de calcium dans le sang. Le réduire conduit à la stimulation de la synthèse et la libération de l'hormone, et l'abaissement provoque l'effet inverse. L'hormone parathyroïdienne augmente la concentration de calcium et de phosphate dans le sang. L'hormone parathyroïdienne agit sur les ostéoblastes, provoquant une augmentation de la déminéralisation du tissu osseux. Actif non seulement l'hormone elle-même, mais aussi son peptide amino-terminal (1-34 acides aminés). Il est formé par l'hydrolyse de l'hormone parathyroïdienne dans les hépatocytes et les reins en plus grande quantité, plus la concentration de calcium dans le sang est faible. Dans les ostéoclastes, les enzymes qui détruisent la substance osseuse intermédiaire sont activées, et dans les cellules des tubules proximaux des reins, la réabsorption inverse des phosphates est inhibée. L'absorption intestinale du calcium est augmentée.

Le calcium est l'un des éléments nécessaires à la vie des mammifères. Il participe à la performance d'un certain nombre de fonctions extracellulaires et intracellulaires importantes.

La concentration de calcium extracellulaire et intracellulaire de transport directionnel étroitement régulée à travers la membrane cellulaire et de la membrane d'organites intracellulaires. Ce transport sélectif conduit à une grande différence dans la concentration de calcium intracellulaire et extracellulaire (plus de 1000 fois). Une telle différence significative fait du calcium un messager intracellulaire pratique. Ainsi, l'augmentation temporaire du muscle squelettique de la concentration en calcium cytosolique conduit à son interaction avec les protéines liant le calcium - troponine C et la calmoduline, ce qui déclenche la contraction musculaire. Le processus d'excitation et de contraction des myocardiocytes et des muscles lisses est également dépendant du calcium. En outre, la concentration de calcium intracellulaire régule plusieurs autres processus cellulaires en activant la protéine kinase et des enzymes de phosphorylation. Le calcium est impliqué dans l'action et d'autres messagers cellulaires - adénosine monophosphate cyclique (AMPc) et inositol 1,4,5-triphosphate et médiatise ainsi la réponse cellulaire à une variété d'hormones, y compris epinefrii, glucagon, vazonressin, cholécystokinine.

Au total, le corps humain est d'environ 27 000 mmol (environ 1 kg) de calcium sous forme d'hydroxyapatite dans l'os et seulement 70 mmol de intracellulaire et le liquide extracellulaire. Calcium extracellulaire a présenté trois formes: syndiqués (ou associés à des protéines, notamment l'albumine) - environ 45 à 50%, ionisé (cations divalents) - environ 45%, et composé de complexes calcium-anions - environ 5%. Par conséquent, la concentration totale de calcium affecte de manière significative l'albumine du sang (pour la détermination de la concentration totale de calcium est toujours recommandé d'ajuster le taux en fonction de l'albumine sérique). Les effets physiologiques du calcium sont causés par le calcium ionisé (Ca ++).

La concentration de calcium ionisé dans le sang est maintenu dans une plage très étroite - 1,0 à 1,3 mmol / l en régulant le flux de Ca ++ dans et hors de l'ossature, et à travers l'épithélium des tubules rénaux et de l'intestin. En outre, comme indiqué sur le schéma, une concentration stable de Ca ++ dans le liquide extracellulaire peut être maintenue en dépit des quantités considérables de produits alimentaires, la mobilisation d'un os de calcium et filtré par les reins (par exemple à partir de 10 g de Ca ++ dans le filtrat rénal primaire réabsorbé dans le sang 9,8 g).

Homéostasie du calcium est un mécanisme équilibré et à plusieurs composants hautement complexe, le fonctionnement de base qui sont des récepteurs de calcium sur les membranes cellulaires qui reconnaissent des fluctuations minimales des niveaux de calcium et de déclencher des mécanismes de contrôle cellulaire (par exemple la réduction de calcium conduit à une sécrétion accrue de l'hormone parathyroïdienne et une diminution de la sécrétion de calcitonine), et des organes effecteurs et tissus (os, les reins, les intestins), répondre aux hormones kaltsiytropnye par un changement correspondant dans le transport de Ca ++.

Le métabolisme du calcium est en étroite corrélation avec le métabolisme du phosphore (principalement de phosphate - -RO4), ainsi que leurs concentrations sanguines sont inversement proportionnels. Cette relation est particulièrement pertinente pour les composés de phosphate de calcium inorganiques, qui présentent un danger immédiat pour l'organisme en raison de leur insolubilité dans le sang. Ainsi, le produit de la concentration totale de calcium et de phosphate dans le sang total est pris en charge dans une plage très stricte ne dépassant pas une vitesse de 4 (mesuré en mmol / l), étant donné que la valeur de cet indice supérieur à 5 commence la précipitation active des sels de phosphate de calcium, ce qui provoque des lésions vasculaires (et développement rapide de l'athérosclérose), la calcification des tissus mous et le blocage des petites artères.

Les principaux médiateurs hormonaux de l'homéostasie du calcium sont l'hormone parathyroïdienne, la vitamine D et la calcitonine.

L'hormone parathyroïdienne, produite par les cellules sécrétoires des glandes parathyroïdes, joue un rôle central dans l'homéostasie calcique. Ses actions coordonnées sur les os, les reins et les intestins entraînent une augmentation du transport du calcium vers le liquide extracellulaire et une augmentation de la concentration de calcium dans le sang.

L'hormone parathyroïdienne est une protéine de 84 acides aminés d'une masse de 9500 Da, codée par un gène situé sur le bras court du 11e chromosome. Il est formé comme une hormone pré-pro-parathyroïdienne de 115 acides aminés, qui tombe dans le réticulum endoplasmique, perd le site de 25 acides aminés. La pro-grammatone intermédiaire est transportée vers l'appareil de Golgi, où un fragment N-terminal hexapeptidique est clivé et la molécule finale de l'hormone est formée. L'hormone parathyroïdienne a une demi-vie extrêmement courte dans le sang circulant (2-3 min), à la suite de laquelle elle est clivée dans les fragments C-terminaux et N-terminaux. Seul le fragment N-terminal (1-34 résidus d'acides aminés) conserve son activité physiologique. Le régulateur direct de la synthèse et de la sécrétion de l'hormone parathyroïdienne est la concentration de Ca ++ dans le sang. L'hormone parathyroïdienne se lie à des récepteurs spécifiques des cellules cibles: cellules rénales et osseuses, fibroblastes. Les chondrocytes, les vaisseaux myocytaires, les cellules graisseuses et les trophoblastes placentaires.

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Effet de l'hormone parathyroïdienne sur les reins

Le néphron distal disposé en tant que récepteurs de la PTH et des récepteurs du calcium, ce qui permet Ca extracellulaire ++ pour fournir non seulement l'directe (par l'intermédiaire des récepteurs de calcium), mais également un effet indirect (par modulation du niveau de la PTH dans le sang) sur l'homéostasie du calcium du composant rénale. Médiateur d'action intracellulaire des actes d'hormone parathyroïdienne de c-AMP, qui excrétion est un marqueur biochimique de l'activité des glandes parathyroïdes. Les effets de l'hormone parathyroïdienne comprennent:

1. une augmentation de la réabsorption de Ca ++ dans les tubules distaux (en même temps, avec une libération excessive d'hormone parathyroïdienne, l'excrétion de Ca ++ dans l'urine augmente en raison d'une augmentation de la filtration du calcium due à l'hypercalcémie);
2. augmentation de l'excrétion de phosphate (agissant sur les tubules proximaux et distaux, l'hormone parathyroïdienne inhibe le transport de phosphate Na-dépendant);
3. augmentation de l'excrétion de bicarbonate en raison de son inhibition de la réabsorption dans le tubule proximal, ce qui conduit à l'alcalinisation urinaire (et si une sécrétion excessive de PTH - une acidose tubulaire forme particulière en raison du retrait intense de l'anion alcalin tubulaire);
4. augmentation de la clairance de l'eau libre et, par conséquent, du volume d'urine;
5. augmenter l'activité de la vitamine D-la-hydroxylase, synthétisant la forme active de la vitamine D3, qui catalyse le mécanisme d'absorption du calcium dans l'intestin, affectant ainsi la composante digestive du métabolisme du calcium.

En conséquence, avec ce qui précède décrit dans l'hyperparathyroïdie primaire due à une action excessive de PTH ses effets rénaux sont manifestes comme l'hypercalciurie, l'hypophosphatémie, l'acidose hyperchlorémique, la polyurie, la polydipsie et une excrétion accrue de la fraction d'AMPc rénale.

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Effet de l'hormone parathyroïdienne sur l'os

L'hormone parathyroïdienne okazyaet la fois des effets anaboliques et cataboliques dans le tissu osseux, qui peuvent être séparés en tant que phase initiale de l'action (mobilisation ++ Ca à partir des os pour rétablir rapidement l'équilibre avec le fluide extracellulaire) et une phase tardive au cours de laquelle l'enzyme est stimulée synthèse de l'os (tels que enzymes lysosomales), favorisant la résorption osseuse et le remodelage. L'os de PTH point d'application primaire sont ostéoblastes, ostéoclastes puisque, apparemment, ont des récepteurs de PTH. Sous l'action des ostéoblastes d'hormone parathyroïdienne produire une variété de médiateurs, parmi lesquels une place particulière est occupée par le facteur de différenciation interleukine-6 et ostéoclastes cytokines pro-inflammatoires, a un effet puissant stimulant sur la différenciation et la prolifération des ostéoclastes. Les ostéoblastes peuvent également inhiber la fonction des ostéoclastes en produisant de l'ostéoprotégérine. Ainsi, la résorption osseuse par les ostéoclastes est médiée indirectement par les ostéoblastes. Cela augmente la libération de phosphatase alcaline et l'excrétion urinaire de l'hydroxyproline, un marqueur de la destruction de la matrice osseuse.

L'unique à double action de l'hormone parathyroïdienne sur l'os a été découvert dans les années 30-s du XX siècle, quand il était possible d'établir non seulement résorbable, mais aussi son effet anabolisant sur tissu osseux. Cependant, seulement 50 ans plus tard, sur la base d'études expérimentales avec l'hormone parathyroïdienne recombinante, on a appris que l'influence constante prolongée de l'hormone parathyroïdienne excès a une action osteorezorbtivnoe et le pouls écoulement intermittent de celui-ci dans le sang stimule le remodelage osseux [87]. À ce jour, seule la préparation de l'hormone parathyroïdienne synthétique (tériparatide) a un effet curatif sur l'ostéoporose (et ne suspend pas seulement sa progression) parmi la FDA approuvée aux États-Unis.

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L'effet de l'hormone parathyroïdienne sur l'intestin

L'hormone Prat n'a pas d'effet direct sur l'absorption gastro-intestinale du calcium. Ces effets sont médiés par la régulation de la synthèse de la vitamine D active (l, 25 (OH) 2D3) dans les reins.

Autres effets de l'hormone parathyroïdienne

Dans des expériences in vitro, d'autres effets de l'hormone parathyroïdienne ont été découverts, dont le rôle physiologique n'est pas encore totalement compris. Ainsi, la possibilité de changer le flux sanguin dans les vaisseaux intestinaux, d'améliorer la lipolyse dans les adipocytes, d'augmenter la gluconéogenèse dans le foie et les reins a été élucidée.

La vitamine D3, déjà mentionnée ci-dessus, est le second agent humorale fort dans le système de régulation de l'homéostasie du calcium. Son action puissante unidirectionnelle, ce qui provoque une augmentation de l'absorption du calcium dans l'intestin et l'augmentation de la concentration de Ca ++ dans le sang, justifie le nom de cet autre facteur - la biosynthèse des hormones D. La vitamine D est un processus complexe en plusieurs étapes. Dans le sang humain, environ 30 métabolites, dérivés ou précurseurs de la forme 1,25 (OH) 2-dihydroxylée la plus active d'une hormone peuvent être localisés simultanément. La première étape est la synthèse de l'hydroxylation à l'atome de carbone du cycle en styrène de vitamine D en position 25, qui est soit alimenté avec des aliments (ergocalciférol) ou produite dans la peau sous l'influence de rayons ultraviolets (cholécalciférol). Au deuxième stade, la molécule est ré-hydroxylée en position 1a avec une enzyme spécifique des tubules rénaux proximaux - la vitamine D-la-hydroxylase. Parmi les nombreux dérivés de vitamine D et isoformes, trois seulement ont prononcé l'activité métabolique - 24,25 (OH) 2D3, l, 24,25 (OH) 3D3 et l, 25 (OH) 2D3, mais seulement celui-ci agit unidirectionnellement et 100 fois plus forte que la d'autres variantes de la vitamine. Agissant sur des récepteurs spécifiques du noyau entérocytaire, la vitamine Dg stimule la synthèse d'une protéine de transport qui transporte le calcium et le phosphate à travers les membranes cellulaires dans le sang. Les concentrations de rétroaction négative de la 1,25 (OH) 2 vitamine D g et l'activité Ia-hydroxylase fournit autorégulation ne pas admettre l'excès de vitamine D4 active.

Il existe également un effet ostéorhétif modéré de la vitamine D, qui se manifeste exclusivement en présence d'hormone parathyroïdienne. La vitamine Dg exerce également un effet réversible dose-dépendant retardateur sur la synthèse de l'hormone parathyroïdienne par les glandes parathyroïdes.

La calcitonine est la troisième composante majeure de la régulation hormonale du métabolisme du calcium, mais son effet est beaucoup plus faible que les deux agents précédents. La calcitonine est une protéine de 32 acides aminés qui est sécrétée par les cellules C parafolliculaires de la thyroïde en réponse à une augmentation de la concentration de Ca ++ extracellulaire. Son effet hypocalcémique est obtenu par l'inhibition de l'activité des ostéoclastes et une augmentation de l'excrétion de calcium dans l'urine. Jusqu'à présent, le rôle physiologique de la calcitonine chez l'homme n'a pas été entièrement établi, car son effet sur le métabolisme du calcium est insignifiant et se chevauche par d'autres mécanismes. L'absence complète de calcitonine après thyroïdectomie totale ne s'accompagne pas d'anomalies physiologiques et ne nécessite pas de traitement de substitution. Un excès significatif de cette hormone, par exemple, chez les patients atteints d'un cancer de la thyroïde médullaire, ne conduit pas à des violations significatives de l'homéostasie calcique.

Régulation de la sécrétion de l'hormone parathyroïdienne normale

Le régulateur principal du taux de sécrétion de l'hormone parathyroïdienne est le calcium extracellulaire. Même une légère diminution de la concentration de Ca ++ dans le sang provoque une augmentation instantanée de la sécrétion de l'hormone parathyroïdienne. Ce processus dépend de la gravité et de la durée de l'hypocalcémie. La diminution primaire à court terme de la concentration de Ca ++ entraîne la libération de l'hormone parathyroïdienne accumulée dans les granules de sécrétion au cours des premières secondes. Après 15-30 minutes de la durée de l'hypocalcémie, la vraie synthèse de l'hormone parathyroïdienne augmente également. Si le stimulus continue à agir, on observe une augmentation modérée de la concentration de l'ARN matriciel de l'hormone parathyroïdienne pendant les 3-12 premières heures (chez le rat). L'hypocalcémie prolongée stimule l'hypertrophie et la prolifération des cellules parathyroïdiennes, qui peuvent être détectées en quelques jours ou semaines.

Le calcium agit sur les glandes parathyroïdes (et d'autres organes effecteurs) par l'intermédiaire de récepteurs de calcium spécifiques. Pour la première fois il a suggéré l'existence de structures similaires de Brown en 1991, et plus tard le récepteur a été isolé, cloné, ses fonctions et sa distribution ont été étudiées. C'est le premier des récepteurs trouvés chez une personne qui reconnaît directement l'ion, plutôt qu'une molécule organique.

Le récepteur humain Ca ++ est codé par un gène sur le chromosome 3ql3-21 et comprend 1078 acides aminés. La molécule de protéine réceptrice consiste en un grand segment extracellulaire N-terminal, un noyau central (membrane) et une courte queue intracytoplasmique C-terminale.

La découverte du récepteur a permis d'expliquer l'origine de l'hypercalcémie familiale hypocalciurique (plus de 30 mutations différentes du gène récepteur chez les porteurs de cette maladie ont été retrouvées). L'activation des mutations du récepteur Ca ++ menant à l'hypoparathyroïdie familiale a également été établie récemment.

Ca ++ - récepteur est largement exprimé dans le corps, et non seulement sur les organes impliqués dans le métabolisme du calcium (glande parathyroïde, les reins, les cellules C-thyroïde, des os), mais aussi dans d'autres organes (hypophyse, placenta, kératinocytes, mammaires glandes, cellules sécrétant de la gastrine).

Récemment, un autre récepteur de calcium membranaire situé sur des cellules parathyroïdes, le placenta, des tubules rénaux proximaux a été découvert, dont le rôle nécessite encore une étude plus approfondie du récepteur du calcium.

Parmi les autres modulateurs de la sécrétion de l'hormone parathyroïdienne, il faut citer le magnésium. Le magnésium ionisé a un effet sur la sécrétion de l'hormone parathyroïdienne, similaire à l'action du calcium, mais beaucoup moins prononcé. Un taux élevé de Mg ++ dans le sang (pouvant survenir avec une insuffisance rénale) entraîne une oppression de la sécrétion de l'hormone parathyroïdienne. En même temps, il provoque la sécrétion hypomagnésémie pas augmenter l'hormone parathyroïdienne comme on pouvait s'y attendre à une réduction de son paradoxal que, de toute évidence due à l'inhibition de la synthèse intracellulaire de PTH avec une carence en ions magnésium.

La vitamine D, comme déjà mentionné, affecte également directement la synthèse de l'hormone parathyroïdienne grâce à des mécanismes de transcription génétique. En outre, le 1,25- (OH) D supprime la sécrétion de l'hormone parathyroïdienne avec un faible taux sérique de calcium et augmente la dégradation intracellulaire de sa molécule.

D'autres hormones humaines ont un certain effet modulateur sur la synthèse et la sécrétion de l'hormone parathyroïdienne. Ainsi, les catécholamines, agissant principalement à travers les récepteurs 6-adrénergiques, améliorent la sécrétion de l'hormone parathyroïdienne. Ceci est particulièrement prononcé dans l'hypocalcémie. Les antagonistes des récepteurs 6-adrénergiques réduisent normalement la concentration de l'hormone parathyroïdienne dans le sang, mais avec l'hyperparathyroïdie, cet effet est minime en raison d'un changement dans la sensibilité des cellules parathyroïdiennes.

Les glucocorticoïdes, les œstrogènes et la progestérone stimulent la sécrétion de l'hormone parathyroïdienne. En outre, les œstrogènes peuvent moduler la sensibilité des cellules parathyroïdiennes à Ca ++, affecter la stimulation de la transcription du gène de l'hormone parathyroïdienne et sa synthèse.

La sécrétion de l'hormone parathyroïdienne est également régulée par le rythme de sa libération dans le sang. Ainsi, en plus de la sécrétion tonique stable, une décharge d'impulsion a été établie, occupant un total de 25% du volume total. En cas d'hypocalcémie aiguë ou d'hypercalcémie, le premier répond à la composante pulsée de la sécrétion, puis, après les 30 premières minutes, la sécrétion tonique réagit également.