Zidovudine

La zidovudine est un médicament antiviral à action directe. Elle appartient au groupe des inhibiteurs nucléotidiques et nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Les indications Zidovudina

Indiqué pour une thérapie combinée avec d’autres médicaments antirétroviraux utilisés dans le traitement du VIH chez les adultes et les enfants.

Il est également utilisé en cas de test VIH positif chez une femme enceinte (à 14 semaines et plus) – afin de prévenir la transmission de la pathologie au fœtus, et d’assurer la prévention primaire de la maladie chez le nouveau-né.

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Formulaire de décharge

Disponible en gélules de 100 ou 250 mg. La plaquette contient 10 gélules. L'emballage contient 10 plaquettes (volume de la gélule: 100 mg) ou 4 plaquettes (volume de la gélule: 250 mg).

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Pharmacodynamique

La zidovudine est un inhibiteur sélectif des processus de réplication de l’ADN viral.

Après avoir pénétré dans la cellule (infectée ou non endommagée), avec la participation d'éléments tels que la thymidylate kinase et la thymidine kinase, ainsi que la kinase non spécifique, le processus de phosphorylation se produit, à la suite duquel des composés mono-, ainsi que di- et triphosphates sont formés.

Le triphosphate de zidovudine est un substrat de la transcriptase inverse virale. Il influence indirectement la formation de l'ADN viral au sein de la matrice du transporteur d'ADN de la zidovudine. Sa structure est similaire à celle du triphosphate de thymidine; il est son concurrent pour la synthèse de l'enzyme. Ce composant est intégré à la chaîne du provirus de l'ADN viral, bloquant ainsi sa croissance. Il augmente également le nombre de lymphocytes T4 et renforce la réponse immunitaire de l'organisme aux processus infectieux.

Les propriétés inhibitrices de la zidovudine contre la transcriptase inverse du VIH sont environ 100 à 300 fois supérieures à ses propriétés inhibitrices contre l’ADN polymérase humaine.

Des tests in vitro ont démontré que l’utilisation d’une combinaison de 3 médicaments analogues de nucléosides ou de 2 analogues de nucléosides avec un inhibiteur de protéase est plus efficace pour supprimer les propriétés cytopathiques induites par le VIH que la monothérapie ou une combinaison de 2 médicaments.

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Pharmacocinétique

Le principe actif est bien absorbé par le tube digestif, avec une biodisponibilité de 60 à 70 %. Après la prise d'une gélule de 5 mg/kg toutes les 4 heures, le pic plasmatique est de 1,9 μg/l. Il faut 0,5 à 1,5 heure pour atteindre la concentration sérique maximale.

La substance traverse la barrière hémato-encéphalique et sa concentration moyenne dans le liquide céphalorachidien représente environ 24 % de la concentration plasmatique. Elle traverse également le placenta et est observée dans le sang fœtal et le liquide amniotique. Sa synthèse avec les protéines est de 30 à 38 %.

Le processus de conjugaison avec l'acide glucuronique se produit dans le foie. Le principal produit de dégradation est la 5-glucuronyl azidothymidine, excrétée par les reins et dépourvue de propriétés antivirales. La zidovudine est excrétée par les reins: 30 % de la substance est excrétée sous forme inchangée, et 50 à 80 % sont excrétés sous forme de glucuronides.

La demi-vie du principe actif sérique, sous réserve d'une fonction rénale normale, est d'environ 1 heure (chez l'adulte) et de 1,4 à 2,9 heures en cas d'insuffisance rénale (avec une valeur de CC inférieure à 30 ml/minute). Chez les enfants de 2 semaines à 13 ans, cette demi-vie est d'environ 1 à 1,8 heure, et chez les adolescents de 13 à 14 ans, d'environ 3 heures. Chez les nouveau-nés dont la mère a pris le médicament, cette durée est d'environ 13 heures.

Le médicament ne s'accumule pas dans l'organisme. Chez les personnes souffrant d'insuffisance hépatique ou de cirrhose, une accumulation peut être observée en raison d'une diminution de l'intensité de la synthèse de l'acide glucuronique. Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, des produits de dégradation (conjugués à l'acide glucuronique) peuvent s'accumuler, ce qui augmente le risque d'effet toxique.

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Dosage et administration

Le traitement doit être supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement du VIH.

Les enfants de plus de 30 kg, ainsi que les adultes, doivent prendre 500 à 600 mg (en 2 prises) de ce médicament par jour. Ce médicament doit être associé à d'autres antirétroviraux.

Pour garantir l'utilisation de la dose complète du médicament, il est nécessaire d'avaler la capsule entière, sans la croquer ni l'ouvrir. Si le patient ne peut pas avaler la capsule entière, il peut l'ouvrir et mélanger son contenu à de la nourriture ou à un liquide (cette portion doit être consommée immédiatement après ouverture de la capsule).

Pour les enfants pesant entre 21 et 30 kg, la posologie est de 200 mg deux fois par jour (également en association avec d'autres médicaments antirétroviraux).

Pour les enfants pesant entre 14 et 21 kg, la dose est de 100 mg le matin, puis de 200 mg avant le coucher.

Pour les enfants pesant entre 8 et 14 kg, 100 mg du médicament sont prescrits deux fois par jour.

Pour les enfants pesant moins de 8 kg et incapables d'avaler une capsule entière, le médicament est prescrit sous forme de solution buvable.

Pour prévenir la transmission du virus de la mère au fœtus, chez les femmes enceintes (de plus de 14 semaines), la posologie quotidienne est de 500 mg (100 mg 5 fois par jour) par voie orale (le traitement dure jusqu'à l'accouchement). Pendant l'accouchement, la zidovudine est administrée sous forme de solution pour perfusion à raison de 2 mg/kg pendant 1 heure, puis à raison de 1 mg/kg/heure en continu jusqu'à la coupure du cordon ombilical.

Pour les nouveau-nés, le médicament est prescrit sous forme de solution buvable à raison de 2 mg/kg toutes les 6 heures (à commencer 12 heures après la naissance et à poursuivre jusqu'à l'âge de 6 semaines). Si l'administration orale est impossible, l'enfant reçoit une solution pour perfusion intraveineuse dans un délai d'une demi-heure, à raison de 1,5 mg/kg toutes les 6 heures.

Si une césarienne est prévue, la perfusion doit être commencée 4 heures avant l'intervention. En cas de faux travail, la perfusion doit être interrompue.

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Utiliser Zidovudina pendant la grossesse

Il a été démontré que le médicament traverse le placenta humain. Les informations sur l'utilisation de la zidovudine chez la femme enceinte étant limitées, son utilisation pendant la grossesse jusqu'à 14 semaines n'est autorisée que si le bénéfice potentiel pour la femme l'emporte sur le risque d'effets indésirables pour le fœtus.

Des cas d'augmentation transitoire modérée des taux sériques de lactate ont été rapportés. Cela pourrait être dû à un dysfonctionnement mitochondrial survenant chez les nourrissons et les nouveau-nés exposés aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse in utero ou à la naissance. Cependant, il n'existe aucune donnée sur la signification clinique de ce résultat.

Il existe également des données isolées sur des retards de développement et diverses pathologies neurologiques. Cependant, le lien entre ces troubles et l'action des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse pendant le développement intra-utérin ou à la naissance n'a pas été établi. Ces informations ne remettent pas en cause les recommandations actuelles concernant l'utilisation des antirétroviraux chez la femme enceinte (pour prévenir la transmission verticale de l'infection par le VIH).

Contre-indications

Parmi les contre-indications du médicament:

• la présence d’hypersensibilité à la zidovudine ou à d’autres composants du médicament;
• un nombre de neutrophiles excessivement bas (moins de 0,75 x 10 9/L) ou des taux d’hémoglobine anormalement bas dans le sang (moins de 7,5 g/dL ou 4,65 mmol/L);
• la présence d'hyperbilirubinémie chez un nouveau-né, nécessitant des méthodes de traitement supplémentaires autres que la photothérapie, ou lorsque le taux de transaminases augmente de 5 fois ou plus au-dessus de la norme.

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Effets secondaires Zidovudina

À la suite de l’utilisation du médicament, les effets secondaires suivants peuvent se développer:

• système cardiovasculaire: douleur thoracique, rythme cardiaque fort et développement d’une cardiomyopathie;
• organes des systèmes lymphatique et hématopoïétique: développement d'une thrombocytopénie, d'une leucopénie, d'une neutro- ou d'une pancytopénie (avec hypoplasie de la moelle osseuse);
• Organes du système nerveux: vertiges accompagnés de maux de tête, sensation de somnolence ou, au contraire, d'insomnie, détérioration de l'activité mentale, apparition de convulsions, de paresthésies ou de tremblements. De plus, apparition d'hallucinations, de confusion, d'agitation psychomotrice et de troubles de la diction, développement d'une encéphalopathie ou d'une ataxie, ainsi que d'un état comateux;
• troubles mentaux: développement d’une dépression ou d’une anxiété;
• organes du sternum avec médiastin et appareil respiratoire: apparition de toux ou de dyspnée;
• Organes gastro-intestinaux: douleurs abdominales, nausées, diarrhée, vomissements et ballonnements. À cela s'ajoutent des symptômes dyspeptiques, une pigmentation de la muqueuse buccale, des troubles de la déglutition, des troubles du goût et le développement d'une gastrite ou d'une pancréatite.
• organes du système digestif: augmentation transitoire de l'activité des enzymes hépatiques, développement d'un ictère, d'une hyperbilirubinémie, d'une hépatite, ainsi que d'un dysfonctionnement hépatique (par exemple, hépatomégalie sévère avec stéatose);
• organes du système urinaire: augmentation de la concentration de créatinine et d'urée dans le sang, et en outre, augmentation de la miction;
• système musculo-squelettique et tissus conjonctifs: développement d’une myopathie ou d’une myalgie;
• processus métaboliques: développement d'anorexie, d'acidose lactique ou d'hyperlactatémie, et en plus, accumulation/redistribution des réserves de graisse dans l'organisme;
• glandes mammaires et organes du système reproducteur: développement de la gynécomastie;
• organes du système immunitaire, tissu sous-cutané et peau: manifestations d'intolérance - démangeaisons, éruptions cutanées, œdème de Quincke, calvitie, hyperémie et photosensibilité, ainsi qu'urticaire, transpiration intense, ainsi que pigmentation des ongles et de la peau;
• autres: fatigue accrue, sensation de malaise, apparition de fièvre, frissons, asthénie, et en plus, syndrome pseudo-grippal, ainsi que l'apparition de douleurs générales.

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Surdosage

Il n'existe pas de manifestations spécifiques du surdosage médicamenteux; il se manifeste généralement par des symptômes d'effets indésirables (maux de tête, fatigue intense, vomissements; parfois, des modifications hématologiques surviennent). Des données existent sur l'utilisation de médicaments en quantités inconnues, dont la concentration sanguine en principe actif dépassait de plus de 16 fois les concentrations thérapeutiques requises, sans toutefois entraîner de complications biochimiques, médicamenteuses ou hématologiques.

En cas de surdosage médicamenteux, un examen approfondi du patient est nécessaire pour identifier d'éventuels symptômes d'intoxication, puis prescrire le traitement de soutien nécessaire.

Les procédures de dialyse péritonéale et d’hémodialyse ont peu d’effet sur l’excrétion de la zidovudine, mais elles augmentent l’excrétion de son produit de dégradation du glucuronide.

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Interactions avec d'autres médicaments

L'excrétion de la zidovudine se fait principalement par conjugaison hépatique, la transformant en un produit de dégradation glucuronide inactif. Les composants actifs éliminés par métabolisme hépatique sont capables d'inhiber le métabolisme de la zidovudine.

Il n'existe aucune donnée concernant l'effet de la zidovudine sur les propriétés pharmacocinétiques de l'atovaquone, mais il convient de noter que cette dernière est capable de réduire le métabolisme de la zidovudine par rapport à son produit de dégradation glucuronide (l'ASC du composant augmente de 33 %, mais la concentration plasmatique maximale de glucuronide diminue de 19 %). Avec une dose quotidienne d'atovaquone de 500 ou 600 mg prise sur une période de 3 semaines, dans le traitement de la pneumonie aiguë à Pneumocystis carinii, la fréquence des effets indésirables augmente individuellement. Ceci est dû à l'augmentation du taux de zidovudine dans le plasma sanguin. En cas de traitement à long terme par atovaquone, une surveillance étroite de l'état du patient est nécessaire.

La clarithromycine peut réduire l’absorption de la zidovudine, c’est pourquoi un intervalle de 2 heures est nécessaire entre la prise de ces médicaments.

En association avec la lamivudine, on observe une augmentation modérée des concentrations maximales de zidovudine (de 28 %), mais aucune modification significative des valeurs de l'ASC. La zidovudine n'affecte pas les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine.

Des données font état d'une diminution des taux sanguins de phénytoïne chez certains patients (en cas d'association avec la zidovudine), mais il existe également des informations indiquant qu'un patient présentait, au contraire, des valeurs élevées. Par conséquent, en cas d'administration simultanée de ces médicaments, il est nécessaire de surveiller étroitement les taux de phénytoïne.

En association avec la méthadone, l'acide valproïque ou le fluconazole, l'ASC de la zidovudine augmente et son coefficient de clairance diminue. Les informations étant limitées, la signification clinique de ce phénomène est inconnue. Le patient doit être étroitement surveillé afin de détecter rapidement la présence de symptômes de toxicité à la zidovudine.

Lorsque la zidovudine est utilisée dans le cadre d'une polythérapie contre le VIH, une exacerbation des symptômes d'anémie a été observée, associée à l'utilisation de la ribavirine (bien que le mécanisme exact de ce phénomène reste encore flou). Par conséquent, il est déconseillé d'associer ces médicaments. Le médecin devra prescrire un analogue alternatif au traitement antirétroviral combiné (si celui-ci a déjà été instauré) à la place de la zidovudine. Cette mesure est particulièrement importante pour les personnes ayant des antécédents d'anémie due à la prise de zidovudine.

Des données limitées indiquent que le probénécide pourrait prolonger la demi-vie et l'ASC de la zidovudine et réduire la glucuronidation. L'excrétion rénale du glucuronide (et possiblement de la zidovudine) est réduite par le probénécide.

Selon des données limitées, l'association avec la rifampicine réduit l'ASC de la zidovudine d'environ 48 % ± 34 %, mais la signification clinique de ce fait n'a pas pu être établie.

En association avec la stavudine, il est possible d'inhiber les processus de phosphorylation de cette substance à l'intérieur des cellules. C'est pourquoi il est déconseillé d'utiliser ces médicaments en association.

Autres interactions: De nombreux principes actifs (dont la morphine avec la codéine et la méthadone, le kétoprofène, l'aspirine et le naproxène avec l'indométacine, ainsi que le lorazépam, la dapsone, l'oxazépam, le clofibrate et la cimétidine avec l'isoprinosine (et d'autres médicaments)) peuvent affecter le métabolisme de la zidovudine en inhibant de manière compétitive la glucuronidation ou en inhibant directement le métabolisme microsomal dans le foie. Par conséquent, l'effet possible de l'utilisation combinée de ces médicaments doit être pris en compte, en particulier lors d'un traitement chronique.

L'utilisation concomitante (principalement dans les cas aigus) de médicaments myélosuppresseurs ou néphrotoxiques (par exemple, la dapsone, le biseptol et la pentamidine systémique, ainsi que la flucytosine, l'interféron et l'amphotéricine avec la vincristine, et le ganciclovir et la doxorubicine avec la vinblastine) peut augmenter les effets indésirables de la zidovudine. Si ces médicaments doivent être utilisés simultanément, une surveillance attentive de la fonction rénale et des paramètres hématologiques est nécessaire. Si nécessaire, la posologie des deux médicaments ou de l'un d'eux doit être réduite.

Étant donné que les patients sous zidovudine peuvent développer des infections opportunistes, des médicaments antimicrobiens sont parfois prescrits en prophylaxie. Parmi ceux-ci figurent la pyriméthamine, le cotrimoxazole et l'acyclovir associé à la pentamidine (sous forme d'aérosol). Des données limitées issues d'essais cliniques indiquent que l'association de ces médicaments n'augmente pas l'incidence des effets indésirables de la zidovudine.

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Conditions de stockage

Le médicament doit être conservé dans des conditions adaptées aux médicaments, hors de portée des enfants. La température ne doit pas dépasser 25 ^° C.

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Durée de conservation

La zidovudine est autorisée à être utilisée pendant 2 ans à compter de la date de commercialisation du médicament.

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