Zelboraf

Le médicament Zelboraf est une petite molécule à usage interne, et en plus, c'est un inhibiteur de kinase.

Les indications Zelboraf

Le médicament est indiqué pour le traitement des formes métastatiques ou inopérables de mélanome, auquel cas une mutation BRAF V600 doit être trouvée dans ses cellules.

Formulaire de décharge

Disponible en comprimés de 240 mg. Une plaquette contient 8 comprimés. L'emballage contient 7 plaquettes.

Pharmacodynamique

Le vémurafénib est un inhibiteur de petite taille à usage interne. Il inhibe la forme active des enzymes kinases BRAF. Diverses mutations du gène BRAF provoquent l'activation constitutive de la protéine de type BRAF, ce qui peut entraîner une signalisation excessive et une prolifération cellulaire en l'absence de stimuli de croissance typiques. Inhibiteur puissant et sélectif de l'oncogène de type BRAF, le vémurafénib ralentit la signalisation le long de la voie associée à la MAPK. Parmi les substances BRAF originales, la méthyléthylcétone est considérée comme la plus étudiée.

La phosphorylation de cette substance sous l'influence de BRAF crée une forme active de pMEK, qui phosphoryle ensuite une kinase extracellulaire contrôlée par commande de type ERK. La pERK ainsi obtenue pénètre dans le noyau, y compris les excitateurs transcriptionnels qui stimulent la prolifération et la survie cellulaires. Des tests précliniques in vitro ont démontré que le vémurafénib est un puissant inhibiteur de la phosphorylation et de l'activation des formes MEK et ERK. Cela permet au médicament de ralentir la prolifération des cellules tumorales exprimant des protéines dues à une mutation BRAF V600.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du vemurafenib a été déterminée à l'aide d'une analyse non compartimentale; les phases d'action I et III ont été étudiées (20 patients ayant pris le médicament à la dose de 960 mg deux fois par jour pendant 15 jours, et 204 patients ayant pris le médicament pendant 22 jours et ayant atteint un état d'équilibre durant cette période). La concentration maximale moyenne et l'ASC-hh étaient respectivement de 60 µg/mL et 600 µg h/mL.

Lorsque le vémurafénib est pris à la dose de 960 mg deux fois par jour (2 comprimés de 240 mg), la concentration plasmatique maximale est atteinte après environ 4 heures. En cas d'utilisation répétée du médicament à cette dose, une accumulation de la substance se produit, caractérisée par une importante variabilité individuelle. Les essais de phase II ont montré que les valeurs moyennes de concentration 4 heures après la prise du médicament sont passées de 3,6 μg/ml (jour 1) à 49 μg/ml (jour 15). La fourchette était donc de 5,4 à 118 μg/ml.

Les aliments riches en matières grasses augmentent la biodisponibilité relative d'une dose unique de la substance (960 mg). La différence entre la concentration maximale et l'ASC à jeun et à plein estomac était respectivement de 2,6 et 4,7. L'indicateur de concentration maximale passait de 4 à 8 heures lorsqu'une dose unique du médicament était prise avec de la nourriture.

À l'état d'équilibre (observé au 15e jour chez environ 80 % des patients), les concentrations plasmatiques moyennes de vémurafénib restent stables (doses administrées le matin et 2 à 4 heures après la mort), comme l'indique un ratio moyen de 1,13. Une variabilité interindividuelle considérable a également été observée dans les concentrations plasmatiques du médicament à l'état d'équilibre, indépendamment de la réduction de dose.

Le taux d'absorption après administration du médicament chez les patients atteints de mélanome métastatique est de 0,19 h'1 (avec une variabilité individuelle égale à 101 %).

Le volume de distribution du principe actif chez les patients atteints de mélanome métastatique est de 91 l (la variabilité individuelle est de 64,8 %). Le médicament se lie bien aux protéines plasmatiques in vitro (l'indicateur est supérieur à 99 %).

95 % (en moyenne) de la dose du médicament sont excrétés par l'organisme en 18 jours. Environ 94 % sont excrétés dans les fèces et moins de 1 % dans les urines. Le CYP3A4 étant la principale enzyme responsable du métabolisme du principe actif in vitro, des produits de dégradation par conjugaison (glucuronidation avec glycosylation) sont également observés chez les patients. Cependant, le médicament reste largement inchangé dans le plasma sanguin (95 %). Bien que les processus métaboliques ne contribuent pas à la formation de la quantité requise de produits de dégradation dans le plasma, l'importance du métabolisme pour le processus d'excrétion ne peut être exclue.

Le taux de clairance du vemurafenib chez les personnes atteintes d'un mélanome métastatique est de 29,3 L/jour (la variabilité interindividuelle est de 31,9 %). La demi-vie interindividuelle du vemurafenib est de 56,9 h (intervalle 5-95 %: 29,8-119,5 h).

Dosage et administration

Il est recommandé de prendre 960 mg (4 comprimés de 240 mg chacun) 2 fois par jour, soit une dose quotidienne de 1920 mg. Le médicament doit être pris matin et soir, à environ 12 heures d'intervalle. Chaque dose peut être prise à jeun ou au cours d'un repas. Le comprimé doit être avalé entier, sans être écrasé ni croqué. À boire avec de l'eau.

L’utilisation de Zelboraf doit être poursuivie jusqu’à l’apparition de symptômes de progression de la maladie ou d’effets toxiques inacceptables du médicament.

Si vous oubliez une dose, vous pouvez la prendre un peu plus tard pour maintenir le schéma posologique (2 fois par jour), mais l'intervalle entre la dose oubliée et la nouvelle dose doit être d'au moins 4 heures. Vous ne pouvez pas prendre deux doses simultanément. Il est également déconseillé de réduire la dose du médicament à moins de 480 mg 2 fois par jour.

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Utiliser Zelboraf pendant la grossesse

Compte tenu du mécanisme d'action du médicament, des lésions embryonnaires peuvent survenir. Cependant, le médicament n'a pas été testé chez la femme enceinte. Aucun signe de tératogénicité de Zelboraf n'a été observé lors des essais précliniques chez le rat.

Par conséquent, il est recommandé de ne prendre Zelboraf que lorsque les risques pour le fœtus sont inférieurs aux bénéfices pour la femme. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable pendant toute la durée du traitement, ainsi que pendant au moins six mois après son arrêt.

Contre-indications

Parmi les principales contre-indications:

• intolérance individuelle au vemurafenib, ainsi qu'à d'autres éléments du médicament dans l'anamnèse;
• insuffisance hépatique ou rénale sévère;
• manque d’équilibre hydro-électrolytique adéquat (y compris le magnésium), qui ne peut être corrigé;
• SUIQT;
• avant de commencer à prendre le médicament, l'intervalle QT corrigé est > 500 ms;
• utilisation de médicaments provoquant un allongement de l’intervalle QT;
• période de lactation;
• enfants et adolescents de moins de 18 ans (la sécurité et l'efficacité du médicament n'ont pas été confirmées).

Effets secondaires Zelboraf

Les effets secondaires les plus fréquents sont: fatigue intense, éruptions cutanées, arthralgies, photosensibilité, diarrhée, calvitie, nausées, démangeaisons cutanées accompagnées de papillomes. Des cas fréquents de carcinome épidermoïde ont été observés, généralement retirés chirurgicalement.

Tumeurs (bénignes ou malignes ou de type non spécifié), y compris les polypes avec kystes: il s'agit le plus souvent de la forme séborrhéique de la kératose; des mélanomes néoformés de type primaire et des basaliomes se produisent également souvent; un carcinome épidermoïde, situé hors de la peau, est parfois observé.

Métabolisme: le plus souvent perte de poids et perte d’appétit.

Nerses: Principalement des problèmes de goût, des maux de tête et une polyneuropathie; des étourdissements et une paralysie de Bell sont également fréquents.

Organes visuels: principalement uvéite; occasionnellement – occlusion veineuse rétinienne.

Système vasculaire: une vascularite est parfois observée.

Système respiratoire: une toux est souvent observée.

Organes digestifs: les vomissements ou la constipation sont des symptômes très fréquents.

Tissus sous-cutanés et cutanés: on observe principalement des éruptions papuleuses et maculopapuleuses, une kératose actinique, une peau sèche, une hyperkératose, des coups de soleil, un érythème, un syndrome palmoplantaire; une folliculite, une kératose pilaire et une panniculite (y compris un érythème noueux) sont également des manifestations assez fréquentes; dans certains cas, un syndrome de Lyell et un érythème exsudatif malin.

Système musculo-squelettique: les douleurs les plus souvent observées sont au niveau des membres, des articulations, des muscles, du dos, et en plus de cela, des douleurs musculo-squelettiques et de l'arthrite.

Allergie: des réactions d'intolérance telles qu'érythème, choc anaphylactique, éruption cutanée généralisée et baisse de la tension artérielle peuvent survenir. En cas d'intolérance sévère, l'utilisation de Zelboraf doit être interrompue.

Autres: Les manifestations fréquentes comprennent la fièvre, l’œdème périphérique et le trouble asthénique.

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Surdosage

Les signes de surdosage comprennent des démangeaisons et des éruptions cutanées, ainsi qu’une fatigue accrue.

Dans ce cas, il est nécessaire d'arrêter le médicament et de mettre en place un traitement symptomatique. En cas d'apparition d'effets secondaires, un traitement symptomatique approprié est mis en place. Il est à noter qu'il n'existe pas d'antidote spécifique à ce médicament.

Interactions avec d'autres médicaments

D'après des tests d'interaction médicamenteuse in vivo chez des patients atteints de mélanome métastatique, le vemurafenib s'est avéré être un inhibiteur modéré du CYP1A2 et un inducteur du CYP3A4.

L'association du principe actif de Zelboraf avec des médicaments à intervalle de traitement court et métabolisés par le CYP1A2 et le CYP3A4 peut entraîner une modification de leurs concentrations. Leur association est donc déconseillée. Si cela n'est pas possible, il est nécessaire de prévoir au préalable une réduction de la posologie du médicament substrat du CYP1A2.

L'association avec le vémurafénib multiplie par 2,6 l'ASC de la caféine (substrat du CYP1A2), tandis que celle du midazolam (substrat du CYP3A4) diminue de 39 % avec cette association. En association avec le dextrométhorphane (substrat du CYP2D6) et son produit de dégradation (le dextrophane), son ASC augmente, résultant d'un effet d'environ 47 % sur la pharmacocinétique du dextrométhorphane. Il est à noter que l'inhibition du CYP2D6 n'est pas médiée par ce médicament.

En raison de l'administration combinée avec le vemurafenib, une augmentation de l'ASC de la S-warfarine (un substrat du CYP2C9) de 18 % est possible, il est donc nécessaire de l'associer à la warfarine avec prudence, en surveillant en outre les valeurs de l'INR.

Les données in vitro indiquent que le vemurafenib est un substrat du CYP3A4 et que sa concentration peut être modifiée en cas de co-administration avec des inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que le kétoconazole associé à l'itraconazole, ainsi que la clarithromycine, l'iephazadone et l'atazanavir, ainsi que le saquinavir, le ritonavir, le nélifnavir et l'indinavir, ainsi que la télithromycine et le voriconazole) et les inducteurs du CYP3A4 (tels que la phénytoïne associée à la carbamazépine, la rifabutine associée à la rifampicine et la rifapentine associée au phénobarbital) doivent être co-administrés avec prudence.

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Conditions de stockage

Le médicament doit être conservé à l'abri de la lumière du soleil, hors de portée des enfants et de l'humidité. La température ne doit pas dépasser 30 °C.

Durée de conservation

Zelboraf est approuvé pour une utilisation pendant 2 ans à compter de la date de fabrication du médicament.