Zelboraf

Le médicament Zelboraf est une petite molécule d'usage interne, et en plus c'est un inhibiteur de kinase.

Les indications Zelboraf

Le médicament est indiqué pour l'élimination des formes métastatiques ou inopérables de mélanome, alors qu'une mutation du type BRAF V600 devrait être trouvée dans ses cellules.

Formulaire de décharge

Il est produit en comprimés avec un volume de 240 mg. Une plaquette thermoformée contient 8 comprimés. Le paquet contient 7 cloques de ce type.

Pharmacodynamique

Le vémurafénib est un inhibiteur de faible poids moléculaire d'usage interne. Il supprime la forme active de l'enzyme BRAF-kinases. Les diverses mutations dans le gène BRAF provoquent une activation constitutive de l'activité de la protéine de type BRAF, à la suite de quoi une signalisation excessive peut se produire avec la multiplication des cellules, bien qu'il n'y ait pas de pathogènes typiques qui provoquent la croissance. En tant qu'inhibiteur sélectif puissant de l'oncogène de type BRAF, la substance vémurafénib ralentit la signalisation le long de la voie reliée à la MAPK. Parmi les matières premières de BRAF, la plus étudiée est la méthyl éthyl cétone.

La phosphorylation de cette substance sous l'influence de BRAF crée une forme active de pMEC, et elle phosphoryle en outre la kinase extracellulaire kinase de type ERK. Le noyau formé à la suite de ce processus passe dans le noyau, y compris les pathogènes transcriptionnels qui stimulent la reproduction cellulaire et leur survie. Des tests in vitro précliniques ont démontré que la substance du vémurafénib est un inhibiteur puissant de la phosphorylation, ainsi que l'activation des formes MEK avec ERK. Cela permet au médicament de ralentir la multiplication des cellules tumorales qui, à cause de la mutation BRAF V600, expriment des protéines.

Pharmacocinétique

Substance Pharmacokinetics vemurafenib déterminée en utilisant l'analyse nekompartmentnogo - a été étudiée I et III phase d'action (20 patients qui ont utilisé le médicament à une dose de 960 mg deux fois par jour pendant 15 jours, et 204 patients prenant des médicaments 22 jours, et a atteint l'équilibre ... état pour cette période). La concentration maximale moyenne et AUCo-hh sont respectivement de 60 μg / ml et de 600 μg / ml.

Lorsque vemurafenib est utilisé à la dose de 960 mg 2 r./jour. (2 comprimés avec un volume de 240 mg) la concentration de pointe dans le plasma sanguin atteint environ 4 heures.En cas d'utilisation multiple du médicament dans cette posologie, il y a accumulation d'une substance caractérisée par une variabilité individuelle notable. Les essais de phase II ont montré que la concentration moyenne après 4 heures après l'utilisation des médicaments est passée de 3,6 μg / ml (1 jour) à 49 μg / ml (jour 15). Ainsi, la gamme était de 5,4 à 118 ug / ml.

Les aliments qui contiennent une grande quantité de graisse augmentent la biodisponibilité relative d'une dose unique de la substance (960 mg). La différence entre la concentration maximale et l'ASC pour l'estomac et le jeûne était de 2,6 et 4,7, respectivement. La concentration maximale a été augmentée de 4 à 8 heures, lorsqu'une seule dose de médicament a été consommée avec de la nourriture.

A l'état d'équilibre (qui se produit au 15ème jour environ 80% des patients) vemurafenib niveau médian dans le plasma sanguin reste stable (le niveau de concentration d'utiliser le dosage du matin et après 2 à 4 h) - est considérée par rapport à la moyenne, dont le taux - 1.13. Une variabilité individuelle notable a également été notée en ce qui concerne la teneur en médicament dans le plasma sanguin dans un état d'équilibre, indépendamment de la réduction de la dose.

Le taux d'absorption après l'utilisation de médicaments chez les patients atteints d'une forme métastatique de mélanome est de 0,19 h-1 (variation individuelle est de 101%).

Le volume de distribution de la substance active chez les patients atteints d'une forme métastatique de mélanome est de 91 litres (la variabilité individuelle est de 64,8%). Le médicament se lie bien aux protéines plasmatiques in vitro (plus de 99%).

95% (moyenne) du dosage du médicament est excrété du corps pendant 18 jours. Environ 94% sont excrétés avec les excréments, et même moins de 1% du médicament est excrété dans l'urine. Le CYP3A4 étant la principale enzyme responsable du processus d'échange de substances actives in vitro, les produits de dégradation de la conjugaison (glucuronidation et glycosylation) sont également observés chez les patients. Cependant, dans le plasma sanguin, le médicament reste largement inchangé (95%). Bien que les processus métaboliques ne contribuent pas à la formation de la quantité requise de produits de dégradation dans le plasma, l'importance du métabolisme pour le processus d'excrétion ne peut être exclue.

Le coefficient de purification du vémurafénib chez les personnes atteintes d'une forme métastatique de mélanome est de 29,3 l / jour. (La variabilité individuelle est de 31,9%). Les indices des demi-vies individuelles du vémurafénib sont de 56,9 heures (la différence entre 5 et 95% est de 29,8 à 115,5 h).

Dosage et administration

Il est recommandé d'utiliser 960 mg (4 comprimés avec un volume de 240 mg) 2 r / jour, donc la dose quotidienne est de 1920 mg. Utilisez le médicament est nécessaire le matin et le soir - l'intervalle entre les doses doit être d'environ 12 heures.Chaque dose peut être utilisée sur un estomac vide ou avec de la nourriture. Avalez le comprimé complètement, sans écraser ou mâcher. Laver avec de l'eau.

L'utilisation de Zelboraf doit être poursuivie jusqu'à l'apparition de symptômes de progression de la maladie ou d'un effet toxique inacceptable du médicament.

Si vous sautez la dose suivante, vous pouvez prendre cette dose un peu plus tard pour maintenir le régime (2 heures par jour), mais l'écart entre les nouvelles doses oubliées et les nouvelles devrait être d'au moins 4 heures. En outre, il n'est pas recommandé d'abaisser la dose du médicament à moins de 480 mg 2 r / jour.

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Utiliser Zelboraf pendant la grossesse

Si vous prenez en compte le mécanisme d'action des médicaments, des dommages à l'embryon peuvent se produire. Mais il n'y avait pas de test pour les femmes enceintes. Dans le processus de tests précliniques chez les rats, les signes de tératogénicité de Zelboraf n'ont pas été trouvés.

Par conséquent, Zelboraf est recommandé d'être pris seulement lorsque, à partir de son utilisation, les risques pour le fœtus sont plus faibles que les avantages pour la femme. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable pendant toute la durée du traitement, ainsi qu'au moins six mois après son arrêt.

Contre-indications

Parmi les principales contre-indications:

• intolérance individuelle au vémurafénib, ainsi que d'autres éléments de médicaments dans l'anamnèse;
• forme sévère d'insuffisance hépatique ou rénale;
• manque de l'échange eau-électrolyte correct (y compris le magnésium), qui ne peut être corrigé;
• SuiqT;
• avant le début de l'utilisation du médicament, l'intervalle QT est> 500 ms;
• l'utilisation de médicaments, qui provoquent l'allongement des valeurs de l'intervalle QT;
• période de lactation;
• les enfants ayant des adolescents de moins de 18 ans (l'innocuité et l'efficacité du médicament n'ont pas été confirmées).

Effets secondaires Zelboraf

La plupart des effets secondaires se produisent: fatigue intense, éruptions cutanées, arthralgies, ainsi que photosensibilisation, diarrhée, calvitie, nausée, démangeaisons de la peau avec papillomes. Souvent, il y avait des cas de carcinome épidermoïde, qui était habituellement éliminé par la chirurgie.

Tumeurs (bénignes ou malignes ou non précisées), y compris les polypes avec kystes: le plus souvent, c'est la forme séborrhéique de la kératose; souvent de nouveaux mélanomes du type primaire et de la cellule basale se développent; carcinome épidermoïde se produit occasionnellement, pas sur la peau.

Métabolisme: le plus souvent la perte de poids et l'appétit.

Les organes de l'Assemblée nationale: essentiellement - problèmes de perception du goût, maux de tête et polyneuropathie; les étourdissements et la paralysie de Bell sont également courants.

Organes visuels: principalement des uvéites; Occasionnellement - le blocage des veines rétiniennes.

Système vasculaire: vascularite parfois observée.

Système respiratoire: La toux est souvent observée.

Les organes de la digestion: les symptômes très fréquents sont les vomissements ou la constipation.

Tissu sous-cutané et de la peau: principalement observée et papuleuse éruption Makulo-papuleuse, sous forme de kératose actinique, la peau sèche, l'hyperkératose, coup de soleil, de l'érythème, le syndrome main-pied; des manifestations assez fréquentes sont également la folliculite, la kératose pilaire et, en plus de la panniculite (y compris l'érythème noueux); dans certains cas - le syndrome de Lyell et l'érythème exsudatif malin.

Système musculo-squelettique: le plus souvent, il existe des sensations douloureuses dans les membres, les articulations, les muscles, le dos, et en plus des douleurs musculo-squelettiques et de l'arthrite.

Allergie: de telles réactions d'intolérance comme l'érythème, le choc anaphylactique, l'éruption généralisée, l'abaissement de la pression artérielle peuvent être observées. En cas de réaction sévère d'intolérance, Zerboraf doit être arrêté.

Autres: les manifestations fréquentes sont la fièvre, les bouffissures périphériques, ainsi que les troubles asthéniques.

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Surdosage

Les signes d'un surdosage sont des démangeaisons et des éruptions cutanées, ainsi qu'une fatigue accrue.

Dans un tel cas, il est nécessaire d'annuler l'utilisation du médicament et, au contraire, de fournir un traitement de soutien. En cas d'effets secondaires, une thérapie symptomatique appropriée est effectuée. Il convient de noter qu'il n'existe pas d'antidote spécifique pour ce médicament.

Interactions avec d'autres médicaments

Selon les tests in vivo d'interagir avec d'autres médicaments (chez les patients atteints d'un mélanome métastatique) a révélé que le vemurafenib - un inhibiteur CYP1A2 modéré catégories agissant, ainsi que de la catégorie Inducteurs du CYP3A4.

En raison de la combinaison du composant actif de Zelboraf avec des agents ayant un intervalle de cicatrisation court et métabolisés avec CYP1A2, ainsi que CYP3A4, leur concentration peut varier, il n'est donc pas recommandé de les combiner. Si cela n'est pas possible, une réduction du dosage de la préparation, qui est le substrat du CYP1A2, doit être prévue à l'avance.

Combinaison avec vemurafenib soulève 2,6 fois la caféine indicateur AUC (ce substrat de CYP1A2 de type), mais AUC de midazolam (ce substrat de CYP3A4 de type) avec un tel composé, au contraire, est réduit de 39 pour cent. Lorsqu'il est combiné avec le dextrométhorphane (CYP2D6 ce type de substrat), ainsi que son produit de dégradation (dextrorphane), son AUC a été augmentée d'environ un effet de 47% sur les paramètres pharmacocinétiques du dextrométhorphane. Il convient de noter qu'il n'est pas capable d'être médiée par la suppression de CYP2D6.

En conséquence, combinée à la réception vemurafenib peut augmenter AUC S-warfarine (ce substrat de type CYP2C9) de 18%, cependant, des précautions doivent combiner avec la warfarine, les indicateurs de suivi plus INR.

L'information obtenue d'après une étude in vitro, a révélé que vemurafenib - un type de substrat de CYP3A4, de sorte que, en combinaison avec de puissants inducteurs ou inhibiteurs de la CYP3A4 peut modifier le type de concentration. Des inhibiteurs puissants de type CYP3A4 (tels que le kétoconazole et d'itraconazole, et la clarithromycine, iefazadon et atazanavir et plus saquinavir, ritonavir, indinavir et nelifnavir, et, avec eux, la télithromycine et voriconazole), ainsi que des inducteurs de CYP3A4 de type (tels que la phénytoïne carbamazépine, rifampine, rifabutine et la rifapentine avec phénobarbital) doivent veiller à utiliser en même temps vemurafenib.

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Conditions de stockage

Gardez le médicament dans un endroit fermé à la lumière du soleil, pour accéder aux enfants, ainsi que l'humidité. Conditions de température - pas plus de 30 ° C

Durée de conservation

Zelboraf est autorisé à être utilisé pendant 2 ans à compter de la date de fabrication du médicament.