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Vero-fludarabine
Dernière revue: 04.07.2025
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La véro-fludarabine est un médicament antinéoplasique analogue structural de la purine. Ce médicament contient du phosphate de fludarabine. Il s'agit d'un analogue nucléotidique fluoré de la substance antivirale vidarabine (élément 9-β-D-ara-A), qui présente une résistance relative à la désamination du composant ADA.
Dans l'organisme humain, l'élément actif du médicament est déphosphorylé à grande vitesse pour former le 2-fluoro-ara-A, absorbé par les cellules. Il est ensuite phosphorylé intracellulairement par la désoxycytidine kinase en 3-phosphate actif (élément 2-fluoro-ara-ATP).
Les indications Vero-fludarabine
Il est utilisé pour la leucémie lymphoïde chronique à cellules B, ainsi que pour le LNH de bas grade.
Pharmacodynamique
Ce composant métabolique ralentit l'ADN polymérase (ribonucléotide réductase), ainsi que les ADN alpha- et delta-primase (ε-ADN primase), et l'ADN ligase, ce qui entraîne un ralentissement de la liaison à l'ADN. Parallèlement, un ralentissement partiel de l'ARN polymérase 2 se produit, entraînant une diminution de la liaison aux protéines.
Il n'existe aucune donnée confirmée concernant une relation claire entre les paramètres pharmacocinétiques du 2-fluoro-ara-A et l'efficacité du traitement oncologique. Cependant, les modifications de l'hématocrite et l'apparition d'une neutropénie confirment une suppression dose-dépendante de l'hématopoïèse due aux propriétés cytotoxiques du phosphate de fludarabine.
Pharmacocinétique
La fludarabine est un promédicament hydrosoluble (2-fluoro-ara-A) qui est rapidement déphosphorylé dans l'organisme humain pour former un nucléoside (2-fluoro-ara-A). Sa liaison aux protéines intraplasmatiques est faible.
Après une perfusion unique de 2-fluoro-ara-AMP à raison de 25 mg/m² chez des personnes atteintes de LLC pendant une demi-heure, la Cmax plasmatique du 2F-ara-A est de 3,5 à 3,7 µm à la fin de la perfusion. Après la cinquième perfusion, les valeurs correspondantes de 2-fluoro-ara-A s'accumulent modérément; la Cmax moyenne à la fin de la perfusion est de 4,4 à 4,8 µm. Avec un traitement de 5 jours, les faibles valeurs plasmatiques de 2-fluoro-ara-A sont environ multipliées par deux. L'accumulation de 2F-ara-A ne se développe pas après plusieurs cycles de traitement.
Les valeurs post-maximales diminuent sur une période de trois phases pharmacocinétiques, avec une demi-vie initiale d'environ 5 minutes. La demi-vie intermédiaire est d'environ 1 à 2 heures; la demi-vie finale est d'environ 20 heures.
L'excrétion du 2-fluoro-ara-A se fait principalement par les reins. 40 à 60 % de la dose appliquée par injection intraveineuse est excrétée dans l'urine.
Chez les personnes dont la fonction rénale est affaiblie, le taux de clairance systémique est réduit, c'est pourquoi la dose du médicament doit être réduite.
Le composant 2-fluoro-ara-A pénètre activement dans les cellules leucémiques, où il subit une rephosphorylation en monophosphate, puis en 2- et 3-phosphate. Ce dernier est le principal élément métabolique intracellulaire (le seul à avoir un effet cytotoxique).
Les valeurs de la Cmax du 2-fluoro-ara-ATP dans les lymphocytes altérés des personnes atteintes de LLC sont mesurées en moyenne après 4 heures et présentent une variabilité interindividuelle significative. Les valeurs de 2-fluoro-ara-ATP dans les cellules leucémiques dépassent constamment et significativement la Cmax plasmatique du composant 2-fluoro-ara-A, ce qui permet de conclure à la spécificité de l'accumulation observée.
L'excrétion du 2-fluoro-ara-ATP des sites cellulaires cibles est réalisée avec une demi-vie moyenne de 15 et 23 heures.
Dosage et administration
Le médicament est administré par perfusion intraveineuse pendant une demi-heure. Le traitement est réalisé sous la supervision d'un médecin expérimenté et qualifié ayant déjà pratiqué des traitements anticancéreux.
Il est nécessaire d'utiliser 25 mg/m² du médicament chaque jour pendant 5 jours; ces cures doivent être effectuées à 28 jours d'intervalle. Le lyophilisat des flacons est dilué dans 2 ml d'eau pour injection. Chaque ml du liquide obtenu contient 25 mg de phosphate de fludarabine.
La dose requise (calculée en fonction de la surface corporelle) est prélevée dans une seringue. Pour les injections en bolus, cette dose est dissoute dans 10 ml de NaCl à 0,9 %. Pour une perfusion, la dose prélevée dans la seringue doit être diluée dans 0,1 l de la solution ci-dessus.
La durée du cycle thérapeutique est déterminée par l’efficacité du traitement et le développement d’une tolérance à la Véro-Fludarabine.
Les personnes atteintes de LLC doivent utiliser le médicament jusqu'à l'obtention d'une réponse optimale (une rémission partielle ou complète est observée après 6 cycles). Passé ce délai, le traitement est interrompu.
Les personnes atteintes d'un LNH de bas grade nécessitent un traitement continu jusqu'à l'obtention d'une réponse optimale (rémission partielle ou complète). Une fois l'effet souhaité obtenu, la possibilité de réaliser deux cycles supplémentaires de traitement consolidé est envisagée. Lors des essais cliniques menés auprès de personnes atteintes de cette pathologie, la plupart ont suivi un maximum de huit cycles de traitement.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la posologie du médicament doit être ajustée. À un débit de CC compris entre 30 et 70 ml par minute, la dose est réduite à 50 %. Une surveillance hématologique rigoureuse est nécessaire pour évaluer les indicateurs de toxicité.
La véro-fludarabine ne doit pas être prescrite si les valeurs de clairance de la créatinine sont inférieures à 30 ml par minute.
Utiliser Vero-fludarabine pendant la grossesse
Le médicament n'est pas prescrit pendant la grossesse ou l'allaitement.
Contre-indications
Principales contre-indications:
- forte sensibilité personnelle au médicament et à ses composants;
- dysfonctionnement rénal (valeurs de clairance de la créatinine inférieures à 30 ml par minute);
- anémie hémolytique en phase décompensée.
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Effets secondaires Vero-fludarabine
Parmi les principaux effets secondaires:
- Lésions des organes hématopoïétiques: thrombocytopénie ou neutropénie, ainsi qu’anémie. La diminution maximale du nombre de neutrophiles est observée en moyenne au 13e jour (entre 3 et 25 jours) après le début du traitement, et celle des plaquettes au 16e jour (entre 2 et 32 jours). Dans ce cas, la myélosuppression peut être intense et cumulative. Une diminution du nombre de lymphocytes T, observée en cas d’utilisation prolongée de fludarabine, peut augmenter le risque d’infections opportunistes, notamment de lésions virales latentes se développant suite à une réactivation (par exemple, une forme multifocale de leucoencéphalopathie, de nature progressive);
- Troubles métaboliques: la lyse néoplasique peut entraîner une hyperphosphatémie, une α-kaliémie ou une α-uricémie, ainsi qu'une hypocalcémie, une acidose métabolique, une cristallurie d'urate, une hématurie et un dysfonctionnement rénal. Le premier symptôme de la lyse néoplasique est l'hématurie et l'apparition de douleurs aiguës;
- atteinte fonctionnelle du SNP et du SNC: polyneuropathie. Rarement, on observe une agitation ou un coma, ainsi qu'une confusion et des crises d'épilepsie;
- problèmes de fonctionnement des organes des sens: développement d'une névrite affectant le nerf optique, déficience visuelle ou neuropathie, ainsi que cécité;
- infections des voies respiratoires: une pneumonie se développe. Dans de rares cas, une pneumopathie, une infiltration pulmonaire ou une fibrose pulmonaire peuvent survenir, provoquant toux et dyspnée;
- troubles digestifs: anorexie, stomatite, nausées, diarrhée ou vomissements. Une thrombopénie peut parfois provoquer des saignements gastro-intestinaux et une augmentation de l'activité des enzymes pancréatiques et hépatiques;
- troubles du fonctionnement du système cardiovasculaire: on observe parfois une arythmie ou une insuffisance cardiovasculaire;
- problèmes de fonctionnement du tractus urogénital: une cystite hémorragique survient occasionnellement;
- lésions des tissus sous-cutanés avec épiderme: éruptions cutanées. Parfois, une nécrolyse épidermique toxique (NET) ou une sclérose en plaques (SSD) apparaissent;
- manifestations auto-immunes: indépendamment de la présence ou de l'absence d'antécédents de processus auto-immuns, et en plus des données du test de Coombs, il existe des rapports de survenue d'une menace pour la vie, et dans certains cas de développement de manifestations auto-immunes potentiellement mortelles (types auto-immuns de thrombocytopénie ou d'anémie de nature hémolytique, pemphigus, purpura thrombocytopénique et syndrome d'Evans) pendant le traitement par fludarabine ou après son achèvement;
- autres symptômes: frissons, malaise, fièvre et fatigue intense, infections, faiblesse, ainsi qu'œdème périphérique (sont des signes typiques).
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Surdosage
Administrée à des doses trop élevées, la véro-fludarabine provoque des lésions irréversibles du système nerveux central, pouvant conduire à la cécité et au coma. Une thrombocytopénie et une neutropénie sévères sont également observées.
Il n'existe pas d'antidote. Il est nécessaire d'arrêter le traitement et de mettre en œuvre des mesures symptomatiques.
Interactions avec d'autres médicaments
L'utilisation de la fludarabine en association avec la pentostatine dans le traitement de la LLC réfractaire est souvent mortelle (car cette association présente une forte toxicité pulmonaire). C'est pourquoi la prescription simultanée de ces médicaments est interdite.
L’efficacité médicinale de la fludarabine peut être réduite par l’administration de dipyridamole ou d’autres inhibiteurs de la recapture de l’adénosine.
Le liquide intraveineux Vero-Fludarabine ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
Attention!
Pour simplifier la perception de l'information, cette instruction pour l'utilisation du médicament "Vero-fludarabine" traduit et présenté sous une forme spéciale sur la base des instructions officielles pour l'usage médical du médicament. Avant l'utilisation, lisez l'annotation qui a été directement envoyée au médicament.
Description fournie à titre informatif et ne constitue pas un guide d'auto-guérison. Le besoin de ce médicament, le but du régime de traitement, les méthodes et la dose du médicament sont déterminés uniquement par le médecin traitant. L'automédication est dangereuse pour votre santé.