Thérapie photodynamique pour le cancer

Ces dernières années, dans le traitement des maladies oncologiques, une attention croissante a été accordée au développement de méthodes telles que la thérapie photodynamique du cancer. Cette méthode repose sur l'accumulation sélective d'un photosensibilisateur après administration intraveineuse ou locale, suivie de l'irradiation de la tumeur par une source lumineuse laser ou non laser dont la longueur d'onde correspond au spectre d'absorption du sensibilisateur. En présence d'oxygène dissous dans les tissus, une réaction photochimique se produit, générant de l'oxygène singulet, qui endommage les membranes et les organites des cellules tumorales et provoque leur mort.

La thérapie photodynamique du cancer, en plus de l'effet phototoxique direct sur les cellules tumorales, perturbe également l'apport sanguin au tissu tumoral en raison de lésions de l'endothélium des vaisseaux sanguins dans la zone d'exposition à la lumière, de réactions de cytokines provoquées par la stimulation de la production de facteur de nécrose tumorale, d'activation des macrophages, des leucocytes et des lymphocytes.

La thérapie photodynamique du cancer présente un avantage par rapport aux méthodes de traitement traditionnelles en raison de sa destruction sélective des tumeurs malignes, de la possibilité d'effectuer plusieurs cycles de traitement, de l'absence de réactions toxiques, d'effets immunosuppresseurs, de complications locales et systémiques et de la possibilité d'effectuer un traitement en ambulatoire.

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Comment se déroule la thérapie photodynamique contre le cancer?

La thérapie photodynamique du cancer est réalisée à l'aide de sensibilisateurs qui, en plus d'une efficacité élevée, présentent également d'autres caractéristiques: une gamme spectrale appropriée et un coefficient d'absorption élevé du sensibilisateur, des propriétés fluorescentes, une photostabilité aux effets des rayonnements utilisés pour réaliser une méthode de traitement telle que la thérapie photodynamique du cancer.

Le choix de la gamme spectrale est lié à la profondeur de l'impact thérapeutique sur la tumeur. L'impact le plus profond peut être obtenu avec des sensibilisateurs dont la longueur d'onde spectrale maximale dépasse 770 nm. Les propriétés fluorescentes du sensibilisateur jouent un rôle important dans l'élaboration des stratégies thérapeutiques, l'évaluation de la biodistribution du médicament et le suivi des résultats.

Les principales exigences relatives aux photosensibilisateurs peuvent être formulées comme suit:

• haute sélectivité pour les cellules cancéreuses et faible rétention dans les tissus normaux;
• faible toxicité et élimination facile de l'organisme;
• faible accumulation dans la peau;
• stabilité pendant le stockage et l'administration dans l'organisme;
• bonne luminescence pour un diagnostic tumoral fiable;
• rendement quantique élevé de l'état triplet avec une énergie d'au moins 94 kJ/mol;
• absorption maximale intense dans la région de 660 à 900 nm.

Les photosensibilisateurs de première génération appartenant à la classe des hématoporphyrines (photofrin-1, photofrin-2, photohem, etc.) sont les médicaments les plus couramment utilisés pour la PDT en oncologie. En pratique médicale, les dérivés de l'hématoporphyrine, appelés photofrin aux États-Unis et au Canada, photosan en Allemagne, NrD en Chine et photohem en Russie, sont largement utilisés dans le monde entier.

La thérapie photodynamique du cancer est efficace grâce à l'utilisation de ces médicaments dans les formes nosologiques suivantes: tumeur maligne obstructive de l'œsophage, tumeurs de la vessie, tumeur pulmonaire à un stade précoce, œsophage de Barrett. Des résultats satisfaisants ont été rapportés dans le traitement des tumeurs malignes à un stade précoce de la tête et du cou, en particulier du larynx, des cavités buccales et nasales et du nasopharynx. Cependant, Photofrin présente également un certain nombre d'inconvénients: conversion inefficace de l'énergie lumineuse en produits cytotoxiques; sélectivité insuffisante de l'accumulation dans les tumeurs; la lumière à la longueur d'onde requise ne pénètre pas très profondément dans les tissus (maximum 1 cm); une photosensibilisation cutanée est généralement observée, pouvant durer plusieurs semaines.

En Russie, le premier sensibilisant national, Photohem, a été développé. Il a subi des tests cliniques entre 1992 et 1995 et a été approuvé pour un usage médical en 1996.

Les tentatives visant à contourner les problèmes survenus lors de l’utilisation de Photofrin ont conduit au développement et à l’étude de photosensibilisateurs de deuxième et troisième génération.

Les phtalocyanines, des porphyrines synthétiques dont la bande d'absorption se situe entre 670 et 700 nm, font partie de la deuxième génération de photosensibilisateurs. Elles peuvent former des composés chélatés avec de nombreux métaux, principalement l'aluminium et le zinc, et ces métaux diamagnétiques augmentent la phototoxicité.

En raison du coefficient d'extinction très élevé dans le spectre rouge, les phtalocyanines semblent être des photosensibilisateurs très prometteurs, mais les inconvénients importants de leur utilisation sont une longue période de phototoxicité cutanée (jusqu'à 6 à 9 mois), la nécessité de respecter strictement le régime lumineux, la présence d'une certaine toxicité, ainsi que des complications à long terme après le traitement.

En 1994, les essais cliniques du médicament photosens-aluminium-sulfophtalocyanine, développé par une équipe dirigée par GN Vorozhtsov, membre correspondant de l'Académie des sciences de Russie (RAS), ont débuté. Il s'agissait de la première utilisation des phtalocyanines dans le traitement du cancer par photothérapie dynamique.

Les sensibilisants de deuxième génération sont également des chlorines et des sensibilisants apparentés à la chlorine. Structurellement, la chlorine est une porphyrine, mais possède une double liaison de moins. Cela entraîne une absorption nettement supérieure aux longueurs d'onde décalées vers le rouge par rapport aux porphyrines, ce qui augmente dans une certaine mesure la profondeur de pénétration de la lumière dans les tissus.

La thérapie photodynamique du cancer utilise plusieurs chlorines. Parmi leurs dérivés figure un nouveau sensibilisateur, le photolon. Ce dernier contient un complexe de sels trisodiques de chlorine E-6 et de ses dérivés, associé à de la polyvinylpyrrolidone médicale de faible poids moléculaire. Le photolon s'accumule sélectivement dans les tumeurs malignes et, exposé localement à une lumière monochromatique de longueur d'onde de 666 à 670 nm, exerce un effet photosepsibilisant, endommageant ainsi le tissu tumoral.

Photolon est également un outil de diagnostic très informatif pour la recherche en spectrofluorescence.

La bactériochlorophyllide sérine est un sensibilisant de troisième génération, l'un des rares sensibilisants hydrosolubles connus dont la longueur d'onde d'action dépasse 770 nm. Elle fournit un rendement quantique d'oxygène singulet suffisamment élevé et un rendement quantique de fluorescence acceptable dans le proche infrarouge. Grâce à cette substance, le traitement photodynamique du mélanome et d'autres néoplasmes a été réalisé avec succès sur des animaux de laboratoire.

Quelles sont les complications de la thérapie photodynamique pour le cancer?

La thérapie photodynamique du cancer est souvent compliquée par des photodermatoses. Leur développement est dû à l'accumulation du photosensibilisateur (en plus de la tumeur) dans la peau, ce qui entraîne une réaction pathologique sous l'influence de la lumière du jour. Par conséquent, les patients suivant une PDT doivent respecter le régime lumineux (lunettes de protection, vêtements protégeant les parties exposées du corps). La durée du régime lumineux dépend du type de photosensibilisateur. Avec un photosensibilisateur de première génération (dérivés de l'hématoporphyrine), cette durée peut aller jusqu'à un mois, avec un photosensibilisateur de deuxième génération à base de phtalocyanines, jusqu'à six mois, et avec des chlores, jusqu'à plusieurs jours.

Outre la peau et les muqueuses, le sensibilisant peut s'accumuler dans les organes à forte activité métabolique, notamment les reins et le foie, entraînant une altération de leur fonction. Ce problème peut être résolu par une méthode locale (intra-tissulaire) d'introduction du sensibilisant dans le tissu tumoral. Cette méthode évite l'accumulation du médicament dans les organes à forte activité métabolique, augmente la concentration du photosensibilisant et libère les patients de la nécessité de se conformer au régime d'exposition à la lumière. L'administration locale du photosensibilisant permet de réduire la consommation de médicament et le coût du traitement.

Perspectives de candidature

Actuellement, la thérapie photodynamique du cancer est largement utilisée en oncologie. La littérature scientifique rapporte son utilisation pour la maladie de Barrett et d'autres processus précancéreux de la muqueuse gastro-intestinale. D'après les études endoscopiques, aucune altération résiduelle de la muqueuse et des tissus sous-jacents n'a été observée chez tous les patients atteints de dysplasie épithéliale de la muqueuse œsophagienne et de la maladie de Barrett après PDT. Une ablation complète de la tumeur a été observée chez tous les patients traités par PDT, la croissance tumorale étant limitée à la muqueuse gastrique. Parallèlement, l'efficacité du traitement des tumeurs superficielles par PDT a permis d'optimiser la technologie laser pour le traitement palliatif des processus obstructifs de l'œsophage, des voies biliaires et des pathologies colorectales, ainsi que pour la pose ultérieure de stents chez cette catégorie de patients.

La littérature scientifique décrit des résultats positifs après PDT utilisant le nouveau photosensibilisateur photoditazine. Dans les tumeurs pulmonaires, la thérapie photodynamique du cancer peut devenir la méthode de choix en cas de lésion bilatérale de l'arbre bronchique, lorsqu'une intervention chirurgicale sur le poumon opposé est impossible. Des études sont en cours sur l'utilisation de la PDT dans les tumeurs malignes de la peau, des tissus mous, du tractus gastro-intestinal, les métastases de tumeurs malignes de la glande mammaire, etc. Des résultats encourageants ont été obtenus grâce à l'utilisation peropératoire de la PDT pour les tumeurs de la cavité abdominale.

Étant donné qu'une augmentation de l'apoptose des cellules transformées a été constatée lors de la PDT en combinaison avec l'hyperthermie, l'hyperglycémie, la biothérapie ou la chimiothérapie, une utilisation plus large de telles approches combinées en oncologie clinique semble justifiée.

La thérapie photodynamique du cancer peut être la méthode de choix dans le traitement des patients présentant une pathologie concomitante sévère, une non-résécabilité fonctionnelle des tumeurs avec des lésions multiples, une inefficacité du traitement avec les méthodes traditionnelles et des interventions palliatives.

L'amélioration de la technologie médicale laser grâce au développement de nouveaux photosensibilisateurs et moyens de transport des flux lumineux, l'optimisation des méthodes amélioreront les résultats de la PDT des tumeurs de diverses localisations.