Sclérose en plaques: causes et pathogenèse

Causes de la sclérose en plaques

La cause de la sclérose en plaques reste inconnue. Il n'y a aucune preuve concluante qu'un virus ou tout autre agent infectieux est la seule cause de cette maladie. Néanmoins, les virus ont été considérés comme le facteur étiologique le plus probable de la maladie, ce qui a été confirmé par des données épidémiologiques et certaines de leurs propriétés bien connues. Certains virus peuvent affecter l'état du système immunitaire, persister sous forme latente dans le système nerveux central et provoquer une démyélinisation dans le système nerveux central. De plus, selon certaines sources, chez les patients atteints de sclérose en plaques a révélé altéré la réactivité immunitaire à certains virus courants, y compris la réaction accrue du virus de la rougeole. La persistance Modèle de virus dans le système nerveux central peut être panencéphalite sclérosante subaiguë - une complication rare de l' infection par la rougeole, qui se manifeste dans de nombreuses années après la résolution apparemment réussie de la maladie. Certains virus et certaines bactéries peuvent être associés au développement de l'encéphalomyélite disséminée aiguë (OMEM). Il s'agit généralement d'une maladie démyélinisante monophasique, pathomorphologiquement similaire à la sclérose en plaques, mais non identique à celle-ci. On a supposé que le virus est la maladie de Carré canine, qui est proche du virus de la rougeole, et a été le « principal effet sur la sclérose en plaques» Kurtzke, que les habitants indigènes des îles Féroé ont pris des chiens amenés dans les îles par les troupes britanniques. Virus encéphalomyélite murins Teylers liés à picornavirus, - un modèle expérimental de démyélinisation du système nerveux central chez les rongeurs, leurs hôtes naturels.

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Les mécanismes possibles de la démyélinisation induite par le virus

• Exposition virale directe
• La pénétration de virus dans les oligodentrocytes ou les cellules de Schwann provoque une démyélinisation due à la lyse cellulaire ou à des modifications du métabolisme cellulaire.
• Destruction de la membrane de la myéline par le virus ou ses produits
• Réponse immunitaire induite par le virus
• Production d'anticorps et / ou réponse à médiation cellulaire en réponse à des antigènes viraux sur la membrane cellulaire
• Sensibilisation de l'organisme hôte aux antigènes de la myéline
• La décomposition de la myéline sous l'influence de l'infection avec l'entrée de ses fragments dans le flux sanguin total
• Incorporation d'antigènes de la myéline dans l'enveloppe virale
• Modification des antigènes de la membrane de la myéline
• Antigènes à réaction croisée du virus de la myéline et des protéines
• La démyélinisation en tant que processus secondaire
• Dysfonctionnement des mécanismes de régulation du système immunitaire sous l'influence de virus

La maladie, similaire à la forme spinale de la sclérose en plaques, est causée par un rétrovirus, un virus lymphotrope de type T humain. La maladie est connue dans diverses zones géographiques comme la paraparésie spastique tropicale ou la myélopathie associée au VIH. La paraparésie spastique tropicale et la myélopathie associée au VIH sont des myélopathies progressives lentes caractérisées par une vasculopathie et une démyélinisation. La preuve que la sclérose en plaques est causée par un rétrovirus, restent peu concluantes, en dépit du fait que la séquence d'ADN du virus de type T-lymphotrope humain I ont été détectés chez certains patients atteints de sclérose en plaques. Décrite comme une démyélinisation massif associé à une infection subaiguë avec le type de virus de l'herpès simplex 6 Selon certains rapports, le développement de la sclérose en plaques peut être associée à certaines bactéries, en particulier - chlamydia, mais ils doivent aussi être confirmées.

Le rôle des facteurs génétiques dans le développement de la sclérose en plaques

Le rôle des facteurs raciaux et ethniques dans la formation d'une prédisposition à la sclérose en plaques est difficile à séparer de l'influence de facteurs externes. Par exemple, les descendants d'immigrés en provenance de Scandinavie et en Europe occidentale, se caractérisent par un risque élevé de sclérose en plaques, colonisée Canada, les régions du nord et de l'ouest des États-Unis, qui a aussi une prévalence relativement élevée de la sclérose en plaques. Bien que le Japon soit situé à la même distance de l'équateur, la prévalence de la sclérose en plaques dans ce pays est faible. De plus, plusieurs études ont montré que le risque de développer la maladie n'est pas le même pour les différents groupes ethniques vivant dans la même zone. Ainsi, la maladie est rare chez les Noirs africains et inconnus dans certaines populations ethniquement pures des communautés autochtones, y compris les Eskimos, les Inuits, les Indiens, Aborigènes d'Australie, les Maoris en Nouvelle-Zélande ou la tribu Sami.

Les marqueurs génétiques de la prédisposition à la sclérose en plaques sont révélés dans l'étude des jumeaux et des cas familiaux de la maladie. Dans les pays occidentaux, les parents les plus proches du patient (personnes du premier degré de parenté) risquent de tomber malades 20 à 50 fois plus que la moyenne de la population. Le degré de concordance chez les jumeaux identiques, selon plusieurs études, est d'environ 30%, tandis que dans le cas des jumeaux fraternels et autres frères et sœurs, il est inférieur à 5%. En outre, il a été montré que le degré de concordance chez les jumeaux identiques peut être plus élevé si l'on tient compte des cas dans lesquels la thérapie par résonance magnétique (IRM) révèle des lésions asymptomatiques dans le cerveau. Dans ces études, les caractéristiques cliniques ou la gravité de la maladie ne dépendaient pas de sa nature familiale. Les gènes spécifiques associés à la sclérose en plaques ne sont pas identifiés, et le type de transmission de la maladie correspond à l'hérédité polygénique.

Dépistage du génome

Pour identifier les gènes possibles de la sclérose en plaques, des études multicentriques sont réalisées qui effectuent le criblage de l'ensemble du génome. Dans ces études, plus de 90% du génome humain a déjà été testé, mais les marqueurs génétiques de la maladie n'ont pas été détectés. En même temps, il a révélé une association génétique avec la région HLA sur le bras court du 6 chromosome (6r21), qui coïncide avec les données sur la sensibilité accrue à plusieurs personnes de sclérose en plaques portant des allèles spécifiques de HLA Alors que les chercheurs américains et britanniques ont montré une association modérément forte avec la région HLA Les scientifiques canadiens n'ont pas trouvé une telle connexion, mais, comme les scientifiques finlandais, ils ont révélé une forte connexion avec le gène localisé sur le bras court du 5e chromosome. On sait que certains allèles HLA sont associés à un risque plus élevé de sclérose en plaques, en particulier l'haplotype HLA-DR2 (sous-type Drw15). Le risque de développer la sclérose en plaques chez les Européens blancs et nord-américains porteurs de l'allèle DR2 est quatre fois plus élevé que la moyenne de la population. Cependant, la valeur prédictive de cet attribut est limitée, étant donné que 30 à 50% des patients atteints de sclérose en plaques DR2-négatives, et d'autre part, DR2 est détectée dans 20% des individus dans la population générale.

Autres facteurs de risque pour le développement de la sclérose en plaques

Le risque de développer la sclérose en plaques à un jeune âge chez les femmes est deux fois plus élevé que celui des hommes. Mais après 40 ans, le rapport de masculinité entre les patients atteints de sclérose en plaques est égalisé. La période où le risque de développer la maladie est le plus élevé se situe entre la deuxième et la sixième décennie, bien que des cas de sclérose en plaques aient été signalés chez les jeunes enfants et les personnes âgées. Selon plusieurs études, la sclérose en plaques dans l'enfance, que ce soit cliniquement ou au cours du cours, ne diffère pas significativement de celle observée chez les adultes. Après 60 ans, la sclérose en plaques se développe rarement, et dans certaines séries cliniques, ces cas représentent moins de 1% du nombre total de cas.

Un statut socio-économique plus élevé est associé à un risque plus élevé de la maladie, et l'infection virale transférée est associée à des exacerbations de la maladie. Il a été suggéré que le traumatisme physique peut être la cause de la sclérose en plaques, mais cette opinion est controversée, car un tel lien n'a pas été confirmé de manière convaincante par des études rétrospectives ou prospectives. Des études de l'évolution de la maladie pendant la grossesse montrent que pendant cette période, l'activité de la maladie diminue, mais dans les 6 premiers mois après l'accouchement, le risque d'exacerbation de la maladie augmente.

Complexe myéline-oligodendocyte

La myéline est une coquille multicouche complexe métaboliquement active entourant les axones de grand diamètre. Il est formé par des excroissances membranaires bicouches d'oligodendrocytes (dans le système nerveux central) et de cellules de Schwann (dans le système nerveux périphérique - PNS ). La couche interne de la membrane est remplie du cytoplasme des cellules formant la myéline correspondantes. Bien que la gaine de myéline soit sensible aux dommages directs, elle peut également endommager les cellules qui la forment. Gaine de myéline dans le système nerveux central et PNS a une sensibilité différente aux dommages inflammatoires. Dans ce cas, la PNS de la myéline est moins susceptible d'être endommagée pendant la démyélinisation du système nerveux central et vice versa. Différences entre la myéline CNS et PNS sont tracées à la fois dans la structure des protéines structurelles, la structure antigénique, les relations fonctionnelles avec les cellules correspondantes. Dans le SNC de la myéline, la principale protéine structurale est une protéine protelipide (50%) qui entre en contact avec l'espace extracellulaire. La protéine la plus fréquente suivante est la protéine basique de la myéline (30%), localisée sur la surface interne d'une membrane à deux couches. D'autres protéines, bien que présentes en petites quantités, peuvent également jouer le rôle d'antigène dans l'immunopathogenèse de la sclérose en plaques. Ceux-ci incluent la glycoprotéine associée à la myéline (1%) et la glycoprotéine de myéline-oligodendrocyte (moins de 1%).

Comme le complexe myéline oligogendrocyte du système nerveux central recouvre plus d'axones que le complexe myéline-lemocyte du SNP, il est plus sensible aux lésions. Ainsi, dans le système nerveux central, un oligodendrocyte peut être myélinisé à 35 axones, alors que dans le SNP, une cellule de Schwann est requise par axone.

Myéline - une substance ayant une résistance élevée et une faible conductivité, qui, avec la répartition inégale des canaux de sodium, fournit la génération de potentiels d'action dans certains domaines spécialisés axone - nœuds de Ranvier. Ces interceptions sont formées à la frontière de deux sites recouverts de myéline. La dépolarisation des membranes axonales se produit uniquement dans le noeud de Ranvier, à la suite d'une impulsion nerveuse se déplace le long de la fibre nerveuse dans les sauts discrets - d'intercepter interception - de cette façon rapide et à haut rendement énergétique de l'exécution appelé saltatoire.

Comme le complexe myéline-oligodendrocytes est sensible à divers facteurs dommageables - métaboliques, infectieux, ischémiques-hypoxiques, inflammatoires -, la démyélinisation est possible dans diverses maladies. Une caractéristique commune des maladies démyélinisantes est la destruction de la gaine de myéline avec une conservation relative des axones et d'autres éléments de soutien. Un certain nombre d'autres effets, notamment l'empoisonnement au monoxyde de carbone ou d'autres substances toxiques, un dysfonctionnement hépatique, une carence en vitamine B12, des infections virales ou des réactions post-virus, devraient être exclus lors du diagnostic de la sclérose en plaques. Démyélinisation inflammatoire primaire dans la sclérose en plaques ou le marché de gros est caractérisée par une infiltration périvasculaire de cellules inflammatoires et la distribution multifocale des lésions dans les lésions de la substance blanche sous-corticale et peut être symétrique ou fusion.

Pathomorphologie de la sclérose en plaques

Des informations importantes sur la sclérose en plaques ont été obtenues par un examen histologique comparatif des centres de démyélinisation (plaques) de différentes prescriptions chez un même patient, ainsi que lors de la comparaison de patients présentant des caractéristiques cliniques inégales et bien sûr. Certains patients sont décédés à la suite de l'évolution fulgurante de la sclérose en plaques nouvellement développée, d'autres - de maladies concomitantes ou de complications au stade tardif de la maladie.

Les changements macroscopiques dans le cerveau et la moelle épinière avec la sclérose en plaques ne sont généralement pas prononcés. On note seulement une légère atrophie du cortex cérébral avec dilatation des ventricules, ainsi qu'une atrophie du tronc et de la moelle épinière. Sur la face ventrale du pont, le bulbe rachidien, le corps calleux, les nerfs optiques et la moelle épinière, on peut voir des empreintes denses de couleur rose-gris indiquant la présence de plaques sous elles. Les plaques se trouvent dans la substance blanche, parfois dans la matière grise du cerveau. Les plaques sont le plus souvent localisées dans certaines zones de la substance blanche - par exemple à proximité de petites veines ou de veinules post-capillaires. Souvent, ils sont détectés près des ventricules latéraux - dans les zones où les veines sub-épendymaires suivent le long des parois internes, ainsi que dans le tronc cérébral et la moelle épinière - où les veines pialiques adhèrent à la substance blanche. Les plaques individuelles dans la zone périventriculaire ont tendance à fusionner à mesure qu'elles augmentent, en particulier dans la région des cornes postérieures des ventricules latéraux. Les plaques ovoïdes discrètes dans la matière blanche des hémisphères, orientées perpendiculairement aux ventricules, sont appelées doigts de Davson. Histologiquement, ce sont des zones d'inflammation restreintes avec ou sans démyélinisation, qui entourent les veines parenchymateuses et correspondent à leur mouvement radial à l'intérieur de la substance blanche.

Les données cliniques et pathomorphologiques indiquent une lésion fréquente de la maladie démyélinisante des nerfs optiques et de la moelle épinière cervicale. On pense que la formation fréquente de plaques dans ces structures s'explique par l'étirement mécanique, qu'elles subissent avec les mouvements oculaires ou le cou plié, mais la validité de cette hypothèse n'est pas prouvée. Souvent impliqué et d'autres zones du cerveau - le fond du quatrième ventricule, la zone periakveduktalnaya, le corps calleux, le tronc cérébral, le tractus cérébelleux. Le site de la connexion de la matière grise et blanche des hémisphères cérébraux (zone de transition corticomédullaire) peut également être impliqué, cependant les formes sous-corticales en forme de U restent généralement intactes.

La démyélinisation multifocale avec la sclérose en plaques est la règle. Dans une série d'autopsies de 70 patients atteints de sclérose en plaques en seulement 7% des patients atteints de lésions cérébrales (hors pathologie du nerf optique) n'a pas été associée à une atteinte de la moelle épinière, et seulement 13% des patients avaient une lésion de la moelle épinière sans intervention du cerveau.

Les changements histologiques dans la sclérose en plaques

La question des premiers changements précédant la démyélinisation reste controversée. Dans le cerveau, chez les patients atteints de sclérose en plaques à la fois dans la substance blanche myélinisée démyélinisée et normale, on détecte des infiltrats périvasculaires constitués de lymphocytes, de plasmocytes et de macrophages. Ces cellules peuvent s'accumuler dans les espaces Virivov-Robin periveneular entre les vaisseaux sanguins et le parenchyme du cerveau, qui sont connectés au système circulatoire du liquide céphalo-rachidien. Ces données peuvent être considérées comme des preuves du rôle pathogénique crucial du système immunitaire dans la sclérose en plaques. Selon les signes indirects, la réaction inflammatoire se produit non seulement à la suite de changements dans la myéline. Ceci est mis en évidence par la présence chez les patients atteints de sclérose en plaques de groupes de lymphocytes périvasculaires similaires dans la rétine dépourvue de fibres myélinisées. Avec la sclérose en plaques, on observe des infiltrations autour des vaisseaux et des troubles focaux de la barrière hématorétinienne.

Diverses interprétations du mécanisme de la décomposition de la myéline dans les foyers de la sclérose en plaques sont suggérées. Certains croient que les monocytes n'absorbent que des fragments de la gaine de myéline, déjà détruits par d'autres facteurs. D'autres croient que les monocytes sont directement impliqués dans la destruction de la myéline. Les membranes de macrophages contiennent des cavités revêtues de clathrine qui sont adjacentes à la gaine de myéline. On suppose que c'est dans cette région qu'une interaction Fc-dépendante se produit entre l'anticorps et le récepteur, ce qui conduit à l'opsonisation de la myéline par les monocytes. Il est également montré que les macrophages pénètrent directement dans la gaine de myéline, provoquant la formation de vésicules à l'intérieur de la myéline.

Les produits de dégradation de la myéline dans le cytoplasme des macrophages sont des marqueurs de la démyélinisation aiguë. La composition et l'ultrastructure de ces fragments localisés dans les macrophages correspondent à la myéline normale. Lorsque la désintégration se produit, l'ultrastructure est détruite, des gouttes de graisse neutres se forment et les macrophages acquièrent une apparence mousseuse. Ces macrophages disparaissent beaucoup plus lentement des foyers et sont détectés dans les 6 à 12 mois après la démyélinisation aiguë.

« Frais » lésions demielinizschatsii sont caractérisées par un grand nombre de cellules, de préférence des cellules B, les cellules plasmatiques, les cellules CD4 ⁺ et CD8 ⁺ des lymphocytes T et des macrophages de début jet qui se trouvent à l'intérieur des plaques et sur ses bords. Morphologiquement, des changements axonaux aigus sous la forme de balles peuvent être détectés. Une remyélinisation complète ou abortive est souvent observée à la périphérie des foyers. Parfois, dans ces zones ou dans les zones adjacentes, il y a des signes de démyélinisation répétée. Parfois, la plaque entière est remyélinisée. De telles plaques sont appelées "ombrées", parce qu'elles fusionnent à la fois avec l'examen macroscopique et avec la neuroimagerie avec la matière blanche normale environnante.

L'origine des populations cellulaires qui assurent la remyélinisation reste inconnue. La source de remyélinisent oligodendrocytes peuvent être des cellules matures se sont échappés dans la destruction de la lésion, les cellules ont migré de la région environnante, ou les jeunes oligodendrocytes générés à partir de cellules précurseurs. Il est suggéré que le degré de destruction des oligodendrocytes matures détermine le potentiel de remyélinisation dans un foyer donné, ce qui est très variable. Il a été rapporté sur la capacité des cellules de Schwann à migrer dans la moelle épinière et à assurer la remyélinisation des axones.

En comparaison avec les axones normaux, les axones remyélinisés ont une gaine de myéline plus mince avec des segments de myéline raccourcis et des intercepts de Ranvier améliorés. Les données expérimentales montrent que les axones démyélinisés peuvent restaurer les fonctions électrophysiologiques, mais on ignore si cela est dû à la régression des symptômes dans la sclérose en plaques. Après remyélinisation des axones expérimentalement démyélinisés à l'aide de cellules gliales transplantées, une restauration pratiquement complète de la conductivité normale a été notée, ce qui indique que la transplantation multiple peut être efficace dans la transplantation cellulaire.

Les anciens foyers avec des zones centrales inactives contiennent habituellement un petit nombre de macrophages et d'autres cellules inflammatoires, bien qu'une démyélinisation active puisse se produire sur les bords et qu'une infiltration inflammatoire puisse être notée. Les axones démyélinisés chroniquement sont intégrés dans la matrice des processus astrogliaux fibreux - d'où le terme «sclérose». Les parois des vaisseaux sanguins peuvent être épaissies par hyalinisation. Le potentiel de remyélinisation semble être plus faible dans les anciens foyers que dans les foyers frais, car ils contiennent une vitalité oligodendrocytaire moins conservée.

L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est une méthode très sensible qui permet d'obtenir une image de plaques. Bien que le signal MP habituel ne distingue pas de manière fiable l'œdème de la démyélinisation, de la gliose ou de la perte d'axones, ces lésions sont souvent appelées foyers de démyélinisation. Les images IRM sagittale, coronaire et axiale du cerveau et de la moelle épinière permettent d'étudier la topographie des zones atteintes chez ce patient. Sur les images sagittales du cerveau, les foyers dans le corps calleux sont mieux vus et leur propagation vers le haut à travers le rayonnement visuel vers le cortex. Les images coronales permettent d'étudier la localisation des foyers par rapport aux parois des ventricules. Les images axiales sont les plus appropriées pour déterminer la localisation et la quantification des foyers. Les épidémies de la sclérose en plaques sur les images pondérées en T2 hyperintenses visualisé comme zone (blanc), un bon contraste sur un fond sombre de la matière blanche normale, mais avec peu de différenciation ventricules liquide céphalorachidien (LCR). Dans les images en mode de densité de protons, les foyers ont une intensité plus élevée que le CSF et une substance blanche intacte à l'extérieur avec une couleur plus foncée. Sur les images en mode FLAIR (récupération par inversion atténuée), le contraste entre la mise au point et la matière blanche environnante est amélioré.

MPT, MPC et l'évolution des changements pathologiques dans la sclérose en plaques

La réalisation de l'imagerie par résonance magnétique dans la dynamique peut fournir des informations sur l'évolution des changements pathologiques dans le cerveau au fil du temps. L'intégrité de la barrière sang-cerveau peut être évaluée en utilisant le produit de contraste - dietientriaminpenta gadolinium-acétate d'éthyle (Gd-DTPA) - paramagnétique améliorant le temps de relaxation T1 de protons de l'eau autour de la cellule, de sorte que les foyers sur les images pondérées en T1 un aspect plus dynamique. La perméabilité de la barrière sang-cerveau en raison de la présence de vésicules dans les cellules endothéliales qui contiennent Gd. Dans des études sur des animaux de laboratoire et chez l'homme ont montré que le degré de contraste Gd-DPTA reflète la sévérité de l'inflammation périvasculaire. Dans une série d'IRM avec l'introduction de Gd-DPTA montré contraste les premières étapes de la mise au point de développement, qui est maintenu à partir de 2 semaines à 3 mois. Selon les poches ne sont plus contrastées, ils disparaissent complètement ou sont détectés comme hyperintenses de zone sur les images pondérées en T2.

La localisation des foyers à l'IRM ne correspond souvent pas aux symptômes cliniques, bien que l'activité des foyers ait un lien avec l'évolution de la sclérose en plaques. Par exemple, de nouveaux foyers produisent souvent une amplification du signal avec une progression secondaire qu'avec une sclérose en plaques essentiellement progressive. Ces changements sont perceptibles à la fois sur les images pondérées en T2 et sur les images pondérées en T1 avec contraste et indiquent la présence d'œdème vasogénique et une augmentation de la teneur en eau extracellulaire. La détection de foyers actifs peut être améliorée par l'administration d'une dose plus élevée de Gd-DPTA.

La spectroscopie par résonance magnétique (MRS) quantifiant le métabolisme cérébral in vivo permet de déterminer l'intégrité des axones à l'aide de la résonance protonique du N-acétylaspartate (NAA) contenu dans les neurones. Dans les foyers plus importants (selon l'IRM conventionnelle) et dans les cas de maladie plus grave, le taux d'AAN dans les foyers est plus faible.

Immunopathogenèse de la sclérose en plaques

Parmi les spécialistes, l'opinion prévaut que la base de la sclérose en plaques est une réaction immunitaire cellulaire dirigée contre un ou plusieurs antigènes de la myéline du SNC. Les changements histopathologiques à un stade précoce du développement de la démyélinisation mettent en évidence de façon convaincante le rôle clé des lymphocytes T. T-helpers (lymphocytes CD4) sont détectés dans l'épidémie à un stade précoce et sont soupçonnés d'initier une cascade inflammatoire. Les cellules suppresseurs / cytotoxiques T (lymphocytes CD8) trouvé au niveau du périmètre de la sole et dans les espaces périvasculaires et peuvent avoir un effet sur les processus pro-inflammatoires kontrregulyatorny. En outre, on a détecté la mise en valeur locale de la réactivité immunitaire des molécules avec l'expression du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe I et II comme immunitaire et non-immune sur les cellules, y compris les astrocytes et les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins. Ainsi, ces cellules peuvent potentiellement participer à la réponse immunitaire en présentant des autoantigènes de myéline aux cellules CD8 et CD4. Il est important de noter que les oligodendrocytes ne semblent pas exprimer les molécules du CMH de classe I ou II, ce qui indique qu'ils ne jouent pas un rôle majeur dans l'immunopathogenèse. Les macrophages localisés dans l'épidémie sont recrutés dans le système nerveux central à partir de la périphérie et / ou sont formés à partir de cellules microgliales locales.

Bien que autoantigène spécifique dans la sclérose en plaques est pas identifié, comme l'alimentation peut prendre l'hypothèse que la maladie est basée sur la réponse proliférative des cellules T à un ou plusieurs antigènes de la myéline. La spécificité des récepteurs des cellules T aux antigènes de la myéline à un stade précoce peut ne pas correspondre au répertoire des récepteurs des cellules T à l'étape déployée de la maladie, peut-être en raison du phénomène de « dilatation épitopique », dans lequel T dans les cellules in situ acquièrent une affinité pour une plus large gamme d'autoantigènes. Des cellules T périphériques de patients atteints de sclérose en plaques, capables de réagir avec de multiples antigènes de la myéline du SNC, y compris la protéine basique de la myéline (MBP), la protéine de proteoliiidnym (PLB), myelin-assoschiirovannym glikoiroteinom (MAG), la myéline (oligodendrotsitarnym glikoiroteinom MOG). Cependant, les cellules T réactives à la MBP et PLB, détectés chez les personnes en bonne santé.

Si la sclérose en plaques est provoquée par la myéline sensibilisée par des lymphocytes T activés, ceci suggère une violation des mécanismes de tolérance immunitaire. La tolérance immunitaire centrale est formée dans le thymus à un stade précoce de développement et associés à la sélection à la fois positive et négative des lymphocytes T qui reconnaissent les antigènes GTG, ce qui a éliminé ceux qui ont une affinité pour les auto-antigènes. La tolérance immunitaire périphérique est supportée par la suppression active des cellules potentiellement autoréactives. Reste à savoir comment se développe la tolérance aux antigènes du système nerveux central, puisque ce dernier est normalement une «zone privilégiée» par rapport au système immunitaire. La preuve que les cellules T sont en contact avec le CMH à l'extérieur du système nerveux central est due à la découverte du gène Golly-OBM (exprimé dans les lignées d'oligodendrocytes). Ce gène est exprimé dans le thymus foetal et de la rate, les leucocytes peuvent participer aux mécanismes de sélection positive ou négative de cellules T réactives à la MBP dans le thymus.

Des études spéciales ont été menées pour déterminer si le nombre de clones pathogènes des cellules T est limité chez les patients atteints de sclérose en plaques. Dans la plupart de ces études, la spécificité de la chaîne alpha-bêta des récepteurs des lymphocytes T a été étudiée par réarrangement de gènes et données de prolifération induite par antigène. La source des lymphocytes T dans ces études était le tissu cérébral, le liquide céphalo-rachidien et le sang périphérique. Dans certains cas, la sclérose en plaques et l'EAE chez les rongeurs a été révélé un répertoire limité de chaînes de région variable des récepteurs alpha-bêta des cellules T activées, ce qui peut refléter une réactivité spécifique envers certains fragments de MBP. La comparaison des cellules T réactives à la MBM chez divers patients et types d'animaux de laboratoire révèle une grande variabilité dans l'expression des gènes du récepteur et la spécificité de la MBM. Le fait que les personnes atteintes de HLA DR2 + présentent un risque plus élevé de développer une sclérose en plaques indique l'importance de l'interaction avec des récepteurs spécifiques des lymphocytes T. Steinman et a1. (1995) ont montré que les rues avec HLA DR2 + cellules B et réponses des lymphocytes T dirigés principalement contre certains fragments de la chaîne de peptide MBP (de 84 à 103 acides aminés).

Des travaux similaires ont une application pratique, ils permettent de développer des peptides qui peuvent bloquer ou stimuler des réactions protectrices, affectant l'interaction du récepteur T-antigène-CMH qui déclenche le processus pathologique. Cette approche, utilisant un certain nombre de peptides différents, a été testée dans l'EAE et dans des essais cliniques chez des patients atteints de sclérose en plaques. D'autres sous-types de cellules T peuvent également jouer un rôle pathogénique dans le PC. Ainsi, dans les centres de la sclérose en plaques, on trouve des cellules T portant des récepteurs de la chaîne gamma-delta (plutôt que des chaînes alpha-bêta caractéristiques des cellules CD4 et CD8).

On peut supposer que la réponse auto-immune dans la sclérose en plaques comprennent une variété de mécanismes physiopathologiques, y compris la liaison d'antigènes viraux ou bactériens aux récepteurs des cellules T, qui sont potentiellement capables d'interagir avec les auto-antigènes de la myéline (mimétisme moléculaire) ou l'activation des lymphocytes T polyclonaux, causé par la liaison aux toxines microbiennes (superantigènes) avec des chaînes de récepteur bêta commune.

Au début de stade de développement de démyélinisation peut être activé diapédèse des lymphocytes par les jonctions serrées des cellules endothéliales dans la pénétration du cerveau dans les espaces périvasculaires. Comme déjà indiqué, les cellules endothéliales peuvent jouer un rôle dans la réponse immunitaire en présentant l'antigène dans le complexe avec les récepteurs du CMH I et la classe II aux cellules T. Des cellules de moelle Endotealialnye sont capables de faciliter la pénétration des cellules T à travers la barrière sang-cerveau, l'expression des molécules d'adhérence des quantités accrues, dénaturé comprenant ICAM-1 (molécule d'adhésion intracellulaire - molécule d'adhésion intracellulaire) et VCAM (Les molécules d'adhésion cellulaire vasculaire - molécule d'adhésion cellulaire vasculaire), qui sont fixés aux ligands respectifs, à savoir LFA-1 (antigène de lymphocyte fonction - antigène fonctionnel lymphocytaire) et VLA-4 (très fin antigène d'activation - antigène d'activation très tardive). Les lymphocytes activés expriment également une classe particulière d'enzymes appelées métalloprotéinases de matrice, qui catalysent la décomposition du collagène de type IV dans la matrice extracellulaire et de faciliter la migration.

Un certain nombre de co-récepteurs et de cytokines participent à l'initiation, au maintien et à la régulation de la réponse immunitaire locale. Le complexe tri-moléculaire du récepteur des lymphocytes T, de l'antigène et du CMH confère une spécificité à la réponse immunitaire. Cependant, d'autres signaux à médiation par des récepteurs sont nécessaires pour activer les cellules T. Un tel signal provient de l'interaction du co-récepteur B7.1 sur des cellules présentant l'antigène avec le ligand correspondant (CTIA-4) sur les lymphocytes. En l'absence de cette interaction de co-récepteur, la cellule T ne répond pas à l'antigène qui lui est présenté. En bloquant cette interaction avec CTIA-4Ig, il est possible d'empêcher le développement de l'EAE et le rejet de la greffe. Ainsi, cela peut être l'une des approches prospectives pour le traitement PC.

D' autres signaux médiés par des cytokines dans un microenvironnement local dans le système nerveux central peut déterminer l'implication de certains sous - types de cellules effectrices dans la réaction et l'interaction entre eux. Etant donné que les cellules T auxiliaires (CD4 ⁺ cellules ß) se différencient en phénotype Th1 en présence d'interféron gamma (INFU) et l' interleukine 12 (IL-12) et, à son tour, peut produire de l' IL-2 et l' interféron-gamma. La principale fonction des cellules Th1 est la réalisation d'une hypersensibilité retardée, qui conduit à l'activation des macrophages. On pense que les cellules Th1 jouent un rôle clé dans le processus pathologique de la sclérose en plaques. T auxiliaires (CD4 ⁺ cellules ß) ayant un phénotype Th2 sont impliqués dans la production d'anticorps par les lymphocytes B et le sous - type de cellules T produisent IL-4, -5 et -6 - 10. Identifiée comme phénotype THz qui produit la transformation facteur de croissance bêta (facteur de croissance transformationnel - TGFP).

On sait que INFO stimule les macrophages pour libérer le facteur de nécrose tumorale-TNFP, ou lymphotoxine, qui provoque l'apoptose dans la culture des oligodendrocytes. De plus, l'interféron gamma active et renforce les fonctions microbicides des macrophages et induit l'expression de molécules du CMH de classe II sur diverses cellules du système nerveux central, y compris les cellules endothéliales, les astrocytes et les microglies. En outre, les macrophages activés expriment les molécules du CMH de classe II et les récepteurs Fc et produisent l'IL-1 et le TNFa, qui peuvent également participer à la pathogenèse de la sclérose en plaques.

Gamma-interféron (interféron de type II) dans la sclérose en plaques

L'effet immunostimulateur de l'INF est considéré comme central dans la pathogenèse de la sclérose en plaques. Avec l'aggravation de la sclérose en plaques, une augmentation de l'activité des cellules sécrétrices d'INFO est révélée à la fois dans la culture non stimulée et dans la culture stimulée par MBM des cellules mononucléaires périphériques. On a signalé une augmentation de l'expression de l'INF avant l'apparition des symptômes d'exacerbation, ainsi qu'une augmentation du taux d'INF dans les foyers actifs de sclérose en plaques. De plus, INFO favorise l'expression de molécules adhésives sur les cellules endothéliales et améliore la réponse proliférative des cellules CD4 + à la stimulation mitogène par le canal ionique transmembranaire. Ce phénomène peut avoir une certaine corrélation avec l'évolution de la maladie, évaluée par la dynamique des symptômes et des données IRM.

Les données expérimentales indiquent que la sclérose progressive chronique progresse la production d'IL-12, qui, à son tour, peut améliorer la production d'INFO par des cellules CD4 ⁺ stimulées . Dans une étude clinique chez des patients atteints de sclérose en plaques rémittente, l'administration d'INFO au cours du premier mois a provoqué des exacerbations, qui ont contraint à l'arrêt d'autres tests. Les patients ont eu une augmentation INF-dépendante du nombre de monocytes activés (HLA-DR2 +) dans le sang périphérique.

Immunocorrection avec la sclérose en plaques

L'une des méthodes d'immunocorrection pour la sclérose en plaques peut être l'utilisation de suppresseurs de T ( cellules CD8 ⁺ ). En outre, il est montré qu'un certain nombre de cytokines peuvent réduire la démyélinisation inflammatoire. Les plus importants d'entre eux sont INFR et INF (interférons de type I). Les foyers de démyélinisation active en utilisant une coloration spéciale et INFA infra détecté dans des macrophages, des lymphocytes, des astrocytes, des cellules endothéliales, et est une des cytokines infra dominant dans les cellules endothéliales de la substance blanche non affecté. Blocs Infra des effets pro - inflammatoires, y compris l' expression vieux d'antigènes du CMH de classe II dans les astrocytes humains cultivés, comme dans d' autres modèles expérimentaux pour induire l' expression HLA-DR sur les cellules. De plus, l'INFD empêche le développement de l'EAE chez les animaux de laboratoire après l'administration systémique ou intrathécale des antigènes pertinents et augmente la fonction de suppression des cellules in vitro.

Électrophysiologie de la démyélinisation dans la sclérose en plaques

Un certain nombre de modifications physiopathologiques rendent difficile l'exécution de potentiels d'action sur des axones démyélinisés mais structurellement intacts. Privé de gaine de myéline de haute résistance et de faible conductivité, l'axone n'est pas capable de porter une décharge électrique suffisante pour provoquer la dépolarisation de la membrane dans la région d'interception Ranvier. La violation de la conduction salivaire rapide d'un nœud à l'autre entraîne une diminution de la vitesse et un blocage de la conduction. Cliniquement, cela est mieux révélé dans l'étude des nerfs optiques et des chiasmas. L'étude des potentiels évoqués visuels (VEP) implique la mesure du signal occipital (P100) à l'aide d'électrodes EEG situées en surface en réponse à un changement de la stimulation visuelle. L'augmentation de la latence P100 est due à la démyélinisation et à l'inflammation des voies visuelles avec névrite optique aiguë. Latentia P100 reste souvent pathologiquement allongé même après la normalisation de la vision. Il peut être allongé et en l'absence de perte de la vision dans l'anamnèse, reflétant la démyélinisation subclinique du nerf optique. D'autres potentiels évoqués évaluent également la performance des tracts afférents myélinisés auditifs et somatosensoriels. La démyélinisation entraîne également d'autres modifications neurophysiologiques cliniquement significatives. La dispersion temporelle des potentiels d'action résultant de divers degrés de démyélinisation conduit à des différences de vitesse de conduction entre les axones adjacents. Il est suggéré que pour cette raison, avec des lésions de myéline périphériques et centrales, la sensibilité aux vibrations est perdue plus tôt que d'autres modalités.

La déstabilisation de la membrane axonale démyélinisée peut provoquer une génération locale autonome de potentiels d'action et, éventuellement, une transmission efaptique pathologique d'un axone à l'autre. Ce phénomène peut être à l'origine du développement de symptômes «positifs», notamment des paresthésies, des douleurs et des dyskinésies paroxystiques. Ces changements répondent souvent bien au traitement par les inhibiteurs des canaux sodiques, tels que la carbamazépine ou la phénytoïne. Des changements réversibles dépendant de la température dans la fonction des axones démyélinisés peuvent expliquer l'aggravation des symptômes de la sclérose en plaques avec une augmentation de la température corporelle.

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Organisation moléculaire des axones myélinisés

La membrane axonale dans la région d'interception est bien adaptée pour générer des potentiels d'action, tandis que la membrane entre les interceptions est relativement réfractaire à la dépolarisation. La principale caractéristique de la membrane dans la zone d'interception est que la densité des canaux sodiques est 100 fois plus élevée que dans d'autres sections de l'axone. Dans la région d'interception, il existe également des canaux potassiques lents qui modulent la dépolarisation allongée qui se produit lors de la décharge à haute fréquence. Pour la membrane axonale dans la région adjacente à l'interception, une densité relativement élevée de canaux potassiques rapides est caractéristique, dont l'activation conduit à une hyperpolarisation rapide de la membrane axonale. Ce mécanisme empêche l'excitation ré-aberrante de la zone d'interception. En raison de la faible densité des canaux de sodium dans les zones axonales couvertes, les résultats de la myéline démyélinisation dans le fait que, à ce stade, l'élan est perdu sans provoquer des impulsions de dépolarisation dans les axones, démyélinisation récemment exposé.

Les changements observés dans les axones chroniquement démyélinisés peuvent contribuer à une restauration partielle de l'exercice, ce qui conduit à une réduction des symptômes après exacerbation. La conduction continue (mais non salivatrice) peut être restaurée en augmentant la densité des canaux sodiques dans les zones démyélinisées de l'axone. Bien que la source de ces canaux supplémentaires soit inconnue, ils peuvent être produits dans le corps d'un neurone ou d'astrocytes adjacents à un segment cémiéninisé.

Il a été montré que la 4-aminopyridine (4-AP) , bloquant les canaux potassiques rapides, est capable d'améliorer la conductivité des fibres démyélinisées. En même temps, le 4-AP a un effet minime sur les axones intacts, car la myéline, qui recouvre les canaux potassiques rapides, les rend inaccessibles au médicament. L'effet clinique de 4-AP a été confirmé dans des essais chez des patients atteints de sclérose en plaques et de syndrome myasthénique Lambert-Eaton. Chez les patients atteints de sclérose en plaques, le médicament a amélioré les indicateurs objectifs de la fonction visuelle, y compris la période latente de VLD, la sensibilité au contraste, ainsi que d'autres fonctions neurologiques. Une réaction favorable au médicament a été plus souvent observée chez les patients présentant des symptômes thermo-dépendants, avec une plus longue durée de la maladie et un défaut neurologique plus sévère. La capacité de 4-AP d'abaisser le seuil de manifeste dans l'apparition de certains effets secondaires, y compris des paresthésies, des vertiges, de l' anxiété et de confusion, et dans des concentrations élevées dans le sérum - crises tonico-clonique généralisée. À l'heure actuelle, les essais cliniques de ce médicament avec la sclérose en plaques se poursuivent.