Sclérose en plaques - Causes et pathogénie

Causes de la sclérose en plaques

La cause de la sclérose en plaques demeure inconnue. Il n'existe aucune preuve convaincante qu'un virus ou tout autre agent infectieux soit la seule cause de cette maladie. Cependant, les virus ont été considérés comme le facteur étiologique le plus probable de la maladie, ce qui est corroboré par les données épidémiologiques et certaines de leurs propriétés bien connues. Certains virus peuvent affecter le système immunitaire, persister à l'état latent dans le SNC et provoquer une démyélinisation. De plus, selon certaines données, les patients atteints de sclérose en plaques présentent une réactivité immunitaire altérée à certains virus courants, notamment une réaction accrue aux virus de la rougeole. La panencéphalite sclérosante subaiguë, une complication rare de la rougeole qui se manifeste de nombreuses années après une guérison apparemment favorable de la maladie, pourrait servir de modèle pour la persistance des virus dans le SNC. Certains virus et certaines bactéries pourraient être associés au développement d'une encéphalomyélite aiguë disséminée (EMAD). Il s'agit généralement d'une maladie démyélinisante monophasique, pathologiquement similaire, mais non identique, à la sclérose en plaques. Le virus de la maladie de Carré, étroitement apparenté au virus de la rougeole, a été suggéré comme étant le « principal responsable de la sclérose en plaques » selon Kurtzke, dont les Féroïens autochtones ont été infectés par des chiens amenés dans les îles par les troupes britanniques. Le virus de l'encéphalomyélite murine de Theiler, un picornavirus, est un modèle expérimental de démyélinisation du SNC chez les rongeurs, leurs hôtes naturels.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Facteurs environnementaux

Des facteurs environnementaux, notamment l’exposition à des agents viraux et bactériens tels que le virus d’Epstein-Barr (EBV), le virus de l’herpès humain de type 6 et Mycoplasma pneumoniae [ 5 ], ainsi que le tabagisme [ 6 ], la carence en vitamines [ 7 ], le régime alimentaire [ 8 ], [ 9 ] et l’exposition aux rayons UV [ 10 ] ont été associés au développement de la sclérose en plaques.

Les agents étrangers peuvent posséder un antigène nucléaire structurellement homologue à des composants de la gaine de myéline, tels que la protéine protéolipidique, la protéine basique de la myéline et la glycoprotéine associée à la myéline. Ainsi, lorsque les cellules immunitaires sont activées par ces agents pathogènes, la gaine de myéline est endommagée.

Il existe désormais des preuves que le tabagisme joue un rôle important dans le développement de la sclérose en plaques en raison de la formation d'oxyde nitrique (NO) et de monoxyde de carbone (CO). Le NO est un gaz soluble toxique qui, à des concentrations pathologiques, peut endommager les neurones et les oligodendrocytes [ 11 ], [ 12 ]. La peroxydation lipidique induite par le NO et les lésions mitochondriales peuvent entraîner l'apoptose des oligodendrocytes, la dégénérescence axonale et la démyélinisation [ 13 ].

Une étude précédente a montré que l'exposition au CO entraîne un blocage de l'oxygénation des tissus [ 14 ], une dégradation de la protéine basique de la myéline (MBP) et des lésions axonales, ainsi qu'une réponse inflammatoire ultérieure incluant l'invasion de la microglie activée et des lymphocytes CD4+ dans le SNC, conduisant à une démyélinisation [ 15 ].

La carence en vitamines (en particulier en vitamines D et B12) est considérée comme un facteur de risque de sclérose en plaques. La vitamine D appartient à un groupe de sécostéroïdes liposolubles comprenant la vitamine D3 (cholécalciférol) et la vitamine D2 (ergocalciférol). Le cholécalciférol peut être produit dans la peau par l'exposition aux rayons ultraviolets B du 7-déhydrocholestérol, un précurseur du cholécalciférol.

Dans le foie, le cholécalciférol est converti en prohormone calcidiol [25(OH)D3] par hydroxylation hépatique. Dans les reins, une étape d'hydroxylation rénale remplace une partie du calcidiol par du calcitriol, qui est la forme biologiquement active de la vitamine D. Dans la circulation, le calcitriol se lie à la protéine de liaison à la vitamine D et est transporté vers divers tissus cibles, d'où il se lie à des récepteurs intracellulaires spécifiques et joue un rôle important dans la prolifération et la différenciation cellulaires [ 16 ]. De plus, cette vitamine joue un rôle dans l'expression des gènes et la régulation immunitaire [ 17 ], ainsi que dans l'induction de l'apoptose des lymphocytes B [ 18 ], la synthèse d'IL-10 [ 19 ] et la suppression des cytokines pro-inflammatoires telles que l'IFN-γ [ 20 ] et l'IL-2 [ 21 ].

La vitamine B12 est un facteur important dans la formation des composants de la gaine de myéline. Ainsi, une carence en cette vitamine pourrait être une cause majeure de maladies neurologiques telles que la sclérose en plaques. Les résultats d'une étude antérieure menée auprès de patients atteints de sclérose en plaques ont montré qu'une supplémentation en vitamine B12 améliorait l'évolution clinique de la maladie [ 22 ].

Outre la carence en vitamines, l'exposition de courte durée au soleil a été identifiée comme un facteur de risque potentiel de développement de la sclérose en plaques. Les résultats d'une étude antérieure ont démontré une association inverse entre l'exposition aux rayons ultraviolets et l'incidence de la sclérose en plaques. À l'appui de cette relation, la lumière solaire est une source majeure de vitamine D3 et, par l'induction des lymphocytes T régulateurs (Treg) et des cytokines anti-inflammatoires telles que l'IL-10 et le TNF-α, elle pourrait exercer des effets immunomodulateurs sur le corps humain. SEP [ 23 ].

Français Selon des rapports antérieurs, l'alimentation pourrait être un facteur environnemental impliqué dans le développement de la sclérose en plaques [ 24 ]. Des études ont montré une association négative significative entre le risque de sclérose en plaques et une consommation élevée de poisson [ 25 ], une association positive significative entre un apport calorique élevé à base de graisses animales et le risque de sclérose en plaques [ 26 ], une diminution non significative du risque entre l'incidence de la sclérose en plaques et une consommation plus élevée de poisson contenant de l'acide linoléique, et une association positive significative entre l'obésité chez les adolescentes et le risque de sclérose en plaques [ 27 ].

Mécanismes possibles de la démyélinisation induite par les virus

• Exposition virale directe
• La pénétration virale dans les oligodendrocytes ou les cellules de Schwann provoque une démyélinisation par lyse cellulaire ou une altération du métabolisme cellulaire
• Destruction de la membrane de myéline par un virus ou ses produits
• Réponse immunitaire induite par un virus
• Production d'anticorps et/ou réponse à médiation cellulaire aux antigènes viraux sur la membrane cellulaire
• Sensibilisation de l'organisme hôte aux antigènes de la myéline
• La dégradation de la myéline due à une infection, avec des fragments pénétrant dans la circulation sanguine générale
• Incorporation d'antigènes de la myéline dans l'enveloppe virale
• Modification des antigènes de la membrane de la myéline
• Antigènes à réaction croisée du virus et des protéines de la myéline
• La démyélinisation comme processus secondaire
• Dysfonctionnement des mécanismes de régulation du système immunitaire sous l'influence de virus

Une maladie similaire à la sclérose en plaques spinale est causée par un rétrovirus, le virus T lymphotrope humain de type 1. Cette maladie est connue dans diverses régions géographiques sous le nom de paraparésie spastique tropicale ou myélopathie associée au VIH. La paraparésie spastique tropicale et la myélopathie associée au VIH sont toutes deux des myélopathies à progression lente caractérisées par une vasculopathie et une démyélinisation. Les preuves de l'origine rétrovirale de la sclérose en plaques restent incertaines, malgré l'identification de séquences d'ADN du virus T lymphotrope humain de type 1 chez certains patients atteints de sclérose en plaques. Une démyélinisation massive associée à une infection subaiguë par le virus herpès simplex de type 6 a également été décrite. Il existe des preuves que certaines bactéries, en particulier la chlamydia, pourraient être impliquées dans le développement de la sclérose en plaques, mais cela reste à confirmer.

Le rôle des facteurs génétiques dans le développement de la sclérose en plaques

Le rôle des facteurs raciaux et ethniques dans la formation d'une prédisposition à la sclérose en plaques est difficile à dissocier de l'influence de facteurs externes. Ainsi, des descendants d'immigrants venus de Scandinavie et d'Europe occidentale, caractérisés par un risque élevé de sclérose en plaques, se sont installés au Canada, dans le nord et l'ouest des États-Unis, où l'on observe également une prévalence relativement élevée de la sclérose en plaques. Bien que le Japon soit situé à la même distance de l'équateur, la prévalence de la sclérose en plaques y est faible. De plus, plusieurs études ont montré que le risque de développer la maladie varie selon les groupes ethniques vivant dans une même région. Par exemple, la maladie est rare chez les Africains noirs et inconnue chez certaines populations aborigènes de pure ethnie, notamment les Esquimaux, les Inuits, les Indiens, les aborigènes d'Australie, la tribu maorie de Nouvelle-Zélande ou la tribu sami.

Des marqueurs génétiques de prédisposition à la sclérose en plaques sont identifiés dans des études portant sur des jumeaux et des cas familiaux de la maladie. Dans les pays occidentaux, le risque de développer la maladie chez les parents au premier degré d'un patient est 20 à 50 fois plus élevé que la moyenne de la population. Selon plusieurs études, le taux de concordance chez les vrais jumeaux est d'environ 30 %, tandis qu'il est inférieur à 5 % chez les faux jumeaux et les autres frères et sœurs. De plus, il a été démontré que le taux de concordance chez les vrais jumeaux peut être plus élevé si l'on prend en compte les cas où l'imagerie par résonance magnétique (IRM) révèle des lésions cérébrales asymptomatiques. Ces études n'ont pas mis en évidence de dépendance des caractéristiques cliniques ou de la gravité de la maladie à son caractère familial. Aucun gène spécifique associé à la sclérose en plaques n'a été identifié, et le mode de transmission de la maladie correspond à une transmission polygénique.

Criblage du génome

Des études multicentriques examinant l'ensemble du génome sont menées afin d'identifier d'éventuels gènes de la sclérose en plaques. Ces études ont déjà testé plus de 90 % du génome humain, mais n'ont pas permis de détecter de marqueurs génétiques de la maladie. Parallèlement, un lien génétique a été identifié avec la région HLA du bras court du chromosome 6 (6p21), ce qui coïncide avec les données sur une prédisposition accrue à la sclérose en plaques chez les personnes porteuses de certains allèles HLA. Bien que des chercheurs américains et britanniques aient démontré un lien modéré avec la région HLA, les scientifiques canadiens n'ont pas trouvé de lien de ce type, mais, comme les scientifiques finlandais, ont découvert un lien fort avec un gène localisé sur le bras court du chromosome 5. Certains allèles HLA sont connus pour être associés à un risque accru de sclérose en plaques, en particulier l'haplotype HLA-DR2 (sous-type Drw15). Le risque de développer une sclérose en plaques chez les Européens et les Nord-Américains blancs porteurs de l'allèle DR2 est quatre fois plus élevé que la moyenne de la population. Cependant, la valeur prédictive de ce trait est limitée car 30 à 50 % des patients atteints de sclérose en plaques sont DR2-négatifs, tandis que DR2 est présent chez 20 % de la population générale.

Autres facteurs de risque de développer la sclérose en plaques

Le risque de développer une sclérose en plaques est deux fois plus élevé chez les jeunes femmes que chez les hommes. Cependant, après 40 ans, le sex-ratio parmi les patients atteints de sclérose en plaques se stabilise. La période de risque le plus élevé se situe entre la 2e et la 6e décennie, bien que des cas de sclérose en plaques aient été rapportés chez les jeunes enfants et les personnes âgées. Selon plusieurs études, la sclérose en plaques chez l'enfant ne diffère pas significativement de celle observée chez l'adulte, que ce soit en termes de manifestations cliniques ou d'évolution. Après 60 ans, la sclérose en plaques se développe rarement et, dans certaines séries cliniques, ces cas représentent moins de 1 % du nombre total de cas.

Un statut socio-économique élevé est associé à un risque accru de développer la maladie, et une infection virale antérieure est associée à des exacerbations. Il a été suggéré qu'un traumatisme physique pourrait être une cause de sclérose en plaques, mais cette opinion est controversée, car ce lien n'a pas été confirmé de manière convaincante par des études rétrospectives ou prospectives. Les études sur l'évolution de la maladie pendant la grossesse montrent que l'activité de la maladie diminue pendant cette période, mais que le risque d'exacerbations augmente dans les six premiers mois suivant l'accouchement.

Complexe myélino-oligodendocytaire

La myéline est une gaine complexe, métaboliquement active et stratifiée, entourant les axones de grand diamètre. Elle est formée par des excroissances membranaires bicouches d'oligodendrocytes (dans le SNC) et de cellules de Schwann (dans le système nerveux périphérique – SNP). La couche interne de la gaine est remplie du cytoplasme des cellules myéliniformes correspondantes. Bien que la gaine de myéline soit sensible aux lésions directes, elle peut également souffrir lorsque les cellules qui la composent sont endommagées. La gaine de myéline du SNC et du SNP présente une sensibilité différente aux lésions inflammatoires. Parallèlement, la myéline du SNP est moins souvent endommagée par la démyélinisation du SNC et inversement. Des différences entre la myéline du SNC et celle du SNP se manifestent également dans la composition des protéines structurales, la structure des antigènes et les relations fonctionnelles avec les cellules correspondantes. Dans la myéline du SNC, la principale protéine structurale est la protéine protéolipidique (50 %), qui est en contact avec l'espace extracellulaire. La protéine basique de la myéline (30 %) est la deuxième protéine la plus fréquente, localisée à la surface interne de la membrane bicouche. D'autres protéines, bien que présentes en faible quantité, pourraient également jouer un rôle antigénique dans l'immunopathogénèse de la sclérose en plaques. Il s'agit notamment de la glycoprotéine associée à la myéline (1 %) et de la glycoprotéine oligodendrocytaire de la myéline (moins de 1 %).

Comme le complexe myéline-oligodendrocyte du SNC recouvre davantage d'axones que celui du SNP, il est plus sensible aux lésions. Ainsi, dans le SNC, un oligodendrocyte peut myéliniser jusqu'à 35 axones, tandis que dans le SNP, on compte une cellule de Schwann par axone.

La myéline est une substance à haute résistance et à faible conductivité qui, associée à la répartition inégale des canaux sodiques, assure la génération de potentiels d'action dans certaines zones spécialisées de l'axone: les nœuds de Ranvier. Ces nœuds se forment à la frontière de deux zones recouvertes de myéline. La dépolarisation de la membrane axonale se produit uniquement dans la zone du nœud de Ranvier, ce qui entraîne la propagation de l'influx nerveux le long de la fibre nerveuse par sauts discrets, d'un nœud à l'autre. Ce mode de conduction rapide et économe en énergie est appelé conduction saltatoire.

Le complexe myéline-oligodendrocyte étant sensible à de nombreux facteurs délétères – métaboliques, infectieux, ischémiques-hypoxiques, inflammatoires –, la démyélinisation est possible dans diverses maladies. Une caractéristique commune des maladies démyélinisantes est la destruction de la gaine de myéline avec une relative préservation des axones et autres éléments de soutien. D'autres effets, notamment une intoxication au monoxyde de carbone ou à d'autres substances toxiques, un dysfonctionnement hépatique, une carence en vitamine B12, des infections virales ou des réactions postvirales, doivent être exclus lors du diagnostic de sclérose en plaques. La démyélinisation inflammatoire primaire dans la sclérose en plaques (ADEM) se caractérise par une infiltration périvasculaire de cellules inflammatoires et une distribution multifocale des lésions dans la substance blanche sous-corticale, les foyers pouvant être symétriques ou confluents.

Pathomorphologie de la sclérose en plaques

Des informations importantes sur la sclérose en plaques ont été obtenues grâce à l'examen histologique comparatif de lésions de démyélinisation (plaques) d'âge variable chez un même patient, ainsi qu'à la comparaison de patients présentant des caractéristiques cliniques et une évolution différentes. Certains patients sont décédés des suites de l'évolution fulminante d'une sclérose en plaques récente, d'autres de maladies concomitantes ou de complications à un stade avancé de la maladie.

Les modifications macroscopiques du cerveau et de la moelle épinière dans la sclérose en plaques sont généralement peu marquées. Seule une légère atrophie du cortex cérébral avec dilatation des ventricules, ainsi qu'une atrophie du tronc cérébral et de la moelle épinière sont observées. D'épaisses dépressions gris-rosé, indiquant la présence de plaques sous-jacentes, peuvent être détectées sur la face ventrale du pont, du bulbe rachidien, du corps calleux, des nerfs optiques et de la moelle épinière. Les plaques se trouvent dans la substance blanche, parfois dans la substance grise du cerveau. Elles sont le plus souvent localisées dans certaines zones de la substance blanche, par exemple à proximité des petites veines ou des veinules postcapillaires. Elles sont souvent détectées près des ventricules latéraux, là où les veines sous-épendymaires longent les parois internes, ainsi que dans le tronc cérébral et la moelle épinière, là où les veines piales sont adjacentes à la substance blanche. Les plaques individuelles de la zone périventriculaire ont souvent tendance à fusionner en s'élargissant, notamment au niveau des cornes postérieures des ventricules latéraux. Des plaques ovoïdes discrètes, situées dans la substance blanche des hémisphères et orientées perpendiculairement aux ventricules, sont appelées doigts de Dawson. Histologiquement, il s'agit de zones limitées d'inflammation, avec ou sans démyélinisation, qui entourent les veines parenchymateuses et correspondent à leur trajet radial profond dans la substance blanche.

Les données cliniques et anatomopathologiques indiquent que les nerfs optiques et la moelle épinière cervicale sont fréquemment touchés dans les maladies démyélinisantes. On suppose que la formation fréquente de plaques dans ces structures s'explique par l'étirement mécanique qu'elles subissent lors des mouvements oculaires ou de la flexion du cou, mais la validité de cette hypothèse n'a pas été démontrée. D'autres zones du cerveau sont souvent atteintes: le plancher du quatrième ventricule, la zone périaqueducale, le corps calleux, le tronc cérébral et les voies cérébelleuses. La jonction de la substance grise et de la substance blanche des hémisphères cérébraux (la zone de jonction corticomédullaire) peut également être atteinte, mais les jonctions sous-corticales en U restent généralement intactes.

La démyélinisation multifocale est la règle dans la sclérose en plaques. Dans une série d'autopsies portant sur 70 patients atteints de sclérose en plaques, seuls 7 % présentaient des lésions cérébrales (hors pathologie du nerf optique) sans atteinte médullaire, et seulement 13 % présentaient des lésions médullaires sans atteinte cérébrale.

Modifications histologiques dans la sclérose en plaques

Les modifications les plus précoces précédant la démyélinisation restent controversées. Dans le cerveau des patients atteints de sclérose en plaques, des infiltrats périvasculaires composés de lymphocytes, de plasmocytes et de macrophages sont présents dans la substance blanche, qu'elle soit démyélinisée ou non. Ces cellules peuvent s'accumuler dans les espaces périveineux de Virchow-Robin, entre les vaisseaux sanguins et le parenchyme cérébral, qui sont reliés à la circulation du liquide céphalorachidien. Ces données peuvent être considérées comme une preuve du rôle pathogénique déterminant du système immunitaire dans la sclérose en plaques. Selon des signes indirects, la réaction inflammatoire ne résulte pas uniquement de modifications de la myéline. Ceci est démontré par la présence d'accumulations périvasculaires similaires de lymphocytes dans la rétine, dépourvue de fibres myélinisées, chez les patients atteints de sclérose en plaques. Dans la sclérose en plaques, des infiltrats périvasculaires et des troubles focaux de la barrière hémato-rétinienne sont observés.

Diverses interprétations du mécanisme de destruction de la myéline dans les foyers de sclérose en plaques ont été proposées. Certains pensent que les monocytes n'absorbent que des fragments de la gaine de myéline déjà détruits par d'autres facteurs. D'autres pensent que les monocytes sont directement impliqués dans la destruction de la myéline. Les membranes des macrophages contiennent des dépressions recouvertes de clathrine, adjacentes à la gaine de myéline. On suppose que c'est là que se produit l'interaction Fc-dépendante entre l'anticorps et le récepteur, conduisant à l'opsonisation de la myéline par les monocytes. Il a également été démontré que les macrophages pénètrent directement la gaine de myéline, provoquant la formation de vésicules dans la myéline.

Les produits de dégradation de la myéline présents dans le cytoplasme des macrophages sont des marqueurs de démyélinisation aiguë. La composition et l'ultrastructure de ces fragments, présents à l'intérieur des macrophages, correspondent à celles de la myéline normale. Au fur et à mesure de la décomposition, l'ultrastructure est détruite, des gouttelettes de graisse neutre se forment et les macrophages prennent un aspect mousseux. Ces macrophages disparaissent beaucoup plus lentement des foyers et y sont détectés 6 à 12 mois après la démyélinisation aiguë.

Les foyers de démyélinisation « récents » se caractérisent par la présence d'un grand nombre de cellules, principalement des lymphocytes B, des plasmocytes, des lymphocytes T CD4 ⁺ et CD8 ⁺, et des macrophages réactifs précoces, présents à l'intérieur et à la périphérie de la plaque. Morphologiquement, des modifications axonales aiguës sous forme de globules peuvent être détectées. Une remyélinisation complète ou avortée est souvent observée en périphérie des lésions. Parfois, des signes de démyélinisation répétée sont observés dans ces zones ou dans les zones adjacentes. Parfois, la plaque entière est remyélinisée. Ces plaques sont dites « ombrées » car elles fusionnent avec la substance blanche normale environnante, tant à l'examen macroscopique qu'à la neuroimagerie.

L'origine des populations cellulaires remyélinisantes demeure inconnue. Les oligodendrocytes remyélinisants pourraient provenir de cellules matures ayant échappé à la destruction sur le site de la lésion, de cellules ayant migré d'une zone adjacente ou d'oligodendrocytes juvéniles formés à partir de cellules précurseurs. On pense que le degré de destruction des oligodendrocytes matures détermine le potentiel de remyélinisation en un site donné, qui peut être très variable. Il a été observé que les cellules de Schwann migrent dans la moelle épinière et remyélinisent les axones.

Comparés aux axones normaux, les axones remyélinisés présentent une gaine de myéline plus fine, des segments de myéline raccourcis et des nœuds de Ranvier élargis. Des données expérimentales montrent que les axones démyélinisés peuvent restaurer les fonctions électrophysiologiques, mais on ignore si cela est associé à une régression des symptômes dans la sclérose en plaques. Après remyélinisation d'axones démyélinisés expérimentalement à l'aide de cellules gliales transplantées, une restauration quasi complète de la conductivité normale a été observée, ce qui suggère que la transplantation cellulaire pourrait être efficace dans la sclérose en plaques.

Les lésions anciennes présentant des zones centrales inactives contiennent généralement peu de macrophages et autres cellules inflammatoires, bien qu'une démyélinisation active et une infiltration inflammatoire puissent survenir en périphérie. Les axones chroniquement démyélinisés sont enchâssés dans une matrice de processus astrogliaux fibreux, d'où le terme de sclérose. Les parois des vaisseaux sanguins peuvent être épaissies par hyalinisation. Le potentiel de remyélinisation semble plus faible dans les lésions anciennes que dans les lésions récentes, car elles contiennent moins d'oligodendrocytes viables.

L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est une technique très sensible pour l'imagerie des plaques. Bien que l'IRM standard ne permette pas de distinguer de manière fiable l'œdème de la démyélinisation, de la gliose ou de la perte axonale, ces lésions sont souvent appelées lésions de démyélinisation. Les images IRM sagittales, coronales et axiales du cerveau et de la moelle épinière permettent d'examiner la topographie des lésions chez un patient donné. Les images sagittales du cerveau mettent en évidence les lésions du corps calleux et leur extension supérieure au cortex par rayonnement optique. Les images coronales permettent d'étudier la localisation des lésions par rapport aux parois ventriculaires. Les images axiales sont particulièrement utiles pour localiser et quantifier les lésions. Les lésions de sclérose en plaques apparaissent sur les images pondérées en T2 sous forme de zones hyperintenses (blanches) contrastant bien avec le fond plus sombre de la substance blanche normale, mais se différenciant mal du liquide céphalorachidien (LCR) des ventricules. Sur les images de densité protonique, les lésions présentent une intensité plus élevée que le LCR et la substance blanche apparemment intacte, qui sont plus foncés. Sur les images FLAIR, le contraste entre la lésion et la substance blanche environnante est renforcé.

MPT, MPC et l'évolution des changements pathologiques dans la sclérose en plaques

L'imagerie par résonance magnétique (IRM) dynamique permet d'obtenir des informations sur l'évolution des modifications pathologiques cérébrales au fil du temps. L'intégrité de la barrière hémato-encéphalique peut être évaluée à l'aide d'un agent de contraste, le diéthyltriaminepentaacétate de gadolinium (Gd-DPTA), un agent paramagnétique qui augmente le temps de relaxation T1 des protons d'eau mobiles environnants, ce qui rend les foyers plus lumineux sur les images pondérées en T1. La perméabilité de la barrière hémato-encéphalique est associée à la présence de vésicules contenant du Gd à l'intérieur des cellules endothéliales. Des études sur des animaux de laboratoire et des humains ont montré que le degré de contraste avec le Gd-DPTA reflète la gravité de l'inflammation périvasculaire. Une série d'IRM avec introduction du Gd-DPTA montre un contraste à un stade précoce du développement des lésions, qui dure de 2 semaines à 3 mois. À mesure que les lésions se décolorent, elles disparaissent complètement ou apparaissent sous forme de zones hyperintenses sur les images pondérées en T2.

La localisation des lésions à l'IRM ne correspond souvent pas aux symptômes cliniques, bien que leur activité soit liée à l'évolution de la sclérose en plaques. Par exemple, l'apparition de nouvelles lésions est plus susceptible d'augmenter le signal dans la sclérose en plaques progressive secondaire que dans la sclérose en plaques progressive primaire. Ces modifications sont visibles sur les images pondérées en T2 et en T1 avec contraste et indiquent la présence d'un œdème vasogénique et d'une augmentation de la teneur en eau extracellulaire. La détection des lésions actives peut être améliorée par l'administration d'une dose plus élevée de Gd-DPTA.

La spectroscopie par résonance magnétique (SRM), qui quantifie le métabolisme cérébral in vivo, permet de déterminer l'intégrité axonale grâce à la résonance protonique du N-acétylaspartate (NAA) présent dans les neurones. Dans les lésions plus étendues (déterminées par IRM conventionnelle) et en cas de maladie plus grave, le taux de NAA dans les lésions est plus faible.

Immunopathogenèse de la sclérose en plaques

L'opinion dominante parmi les experts est que la sclérose en plaques repose sur une réaction immunitaire cellulaire dirigée contre un ou plusieurs antigènes de la myéline du SNC. Les modifications histopathologiques observées au stade précoce du développement des lésions de démyélinisation indiquent de manière convaincante le rôle clé des lymphocytes T. Les lymphocytes T auxiliaires (lymphocytes CD4) sont détectés précocement dans la lésion et seraient à l'origine de la cascade inflammatoire. Les lymphocytes T suppresseurs/cytotoxiques (lymphocytes CD8) sont présents au périmètre de la lésion et dans les espaces périvasculaires et pourraient avoir un effet contre-régulateur sur les processus pro-inflammatoires. De plus, une augmentation locale de la réactivité immunitaire par l'expression des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe I et II est détectée sur les cellules immunitaires et non immunitaires, notamment les astrocytes et les cellules endothéliales vasculaires. Ainsi, ces cellules peuvent potentiellement participer à la réponse immunitaire en présentant des auto-antigènes de la myéline aux cellules CD8 et CD4. Il est important de noter que les oligodendrocytes ne semblent pas exprimer les molécules du CMH de classe I ou II, ce qui suggère qu'ils ne jouent pas de rôle majeur dans l'immunopathogénèse. Les macrophages présents dans la lésion sont recrutés dans le SNC depuis la périphérie et/ou proviennent de cellules microgliales locales.

Bien qu'aucun autoantigène spécifique de la sclérose en plaques n'ait été identifié, une hypothèse de travail suggère que la maladie repose sur une réponse proliférative des lymphocytes T à un ou plusieurs antigènes de la myéline. La spécificité des récepteurs des lymphocytes T pour les antigènes de la myéline à un stade précoce pourrait ne pas correspondre au répertoire des récepteurs des lymphocytes T à un stade avancé de la maladie, probablement en raison du phénomène d'« expansion épitopique », qui permet aux lymphocytes T in situ d'acquérir une affinité pour un plus large éventail d'autoantigènes. Les lymphocytes T périphériques obtenus chez des patients atteints de sclérose en plaques sont capables de réagir avec plusieurs antigènes de la myéline du SNC, notamment la protéine basique de la myéline (MBP), la protéine protéolytique (PLP), la glycoprotéine associée à la myéline (MAG) et la glycoprotéine oligodendrocytaire de la myéline (MOG). Cependant, des lymphocytes T capables de réagir avec la MBP et la PLB sont également détectés chez des individus sains.

Si la SEP est causée par des lymphocytes T activés et sensibilisés à la myéline, cela suggère une défaillance des mécanismes de tolérance immunitaire. La tolérance immunitaire centrale s'établit précocement dans le thymus et implique une sélection positive et négative des lymphocytes T reconnaissant les antigènes du CMH, éliminant ainsi ceux ayant une affinité pour les autoantigènes. La tolérance immunitaire périphérique est maintenue par la suppression active des cellules potentiellement autoréactives. Le développement de la tolérance aux antigènes du SNC reste inconnu, car le SNC est normalement une « zone privilégiée » du système immunitaire. La découverte du gène Golli-MBP (exprimé dans les lignées d'oligodendrocytes) a démontré que les lymphocytes T contactent le CMH en dehors du SNC. Ce gène, exprimé dans le thymus, la rate et les leucocytes fœtaux, pourrait être impliqué dans les mécanismes de sélection positive ou négative des lymphocytes T réactifs à la MBP dans le thymus.

Français Des études spécifiques ont été menées pour déterminer si le nombre de clones de lymphocytes T pathogènes est limité chez les patients atteints de sclérose en plaques. La plupart de ces études ont examiné la spécificité de la chaîne alpha-bêta du récepteur des lymphocytes T à l'aide de tests de réarrangement génétique et de prolifération induite par l'antigène. Les sources de lymphocytes T dans ces études étaient le tissu cérébral, le liquide céphalorachidien et le sang périphérique. Dans certains cas de sclérose en plaques et d'EAE chez les rongeurs, un répertoire limité de la région variable de la chaîne alpha-bêta du récepteur des lymphocytes T activés a été identifié, ce qui pourrait refléter une réactivité spécifique à certains fragments de la MBP. La comparaison des lymphocytes T réactifs à la MBP chez différents patients et espèces animales de laboratoire révèle une grande variabilité dans l'expression des gènes du récepteur et la spécificité de la MBP. Le fait que les personnes HLA DR2+ présentent un risque plus élevé de développer une sclérose en plaques souligne l'importance de l'interaction avec des récepteurs spécifiques des lymphocytes T. Steinman et al. (1995) ont montré que chez les individus HLA DR2+, les réponses des cellules B et T sont principalement dirigées contre certains fragments de la chaîne peptidique MBP (de 84 à 103 acides aminés).

De telles études ont des applications pratiques, permettant de développer des peptides capables de bloquer ou de stimuler les réactions protectrices en influençant l'interaction récepteur-antigène des lymphocytes T - CMH, qui déclenche le processus pathologique. Cette approche, utilisant différents peptides, a été testée dans l'EAE et lors d'essais cliniques chez des patients atteints de sclérose en plaques. D'autres sous-types de lymphocytes T pourraient également jouer un rôle pathogénique dans la SEP. Ainsi, des lymphocytes T porteurs de récepteurs à chaînes gamma-delta (plutôt que les chaînes alpha-bêta caractéristiques des lymphocytes CD4 et CD8) ont été détectés dans les lésions de sclérose en plaques.

On peut supposer que la réaction auto-immune dans la sclérose en plaques implique un certain nombre de mécanismes physiopathologiques, notamment la liaison d'antigènes viraux ou bactériens à des récepteurs de cellules T potentiellement capables d'interagir avec les autoantigènes de la myéline (mimétisme moléculaire), ou l'activation polyclonale des cellules T provoquée par la liaison à des toxines microbiennes (superantigènes) avec des chaînes bêta communes de récepteurs.

Un stade précoce du développement de la démyélinisation pourrait être la diapédèse des lymphocytes activés à travers les jonctions serrées des cellules endothéliales cérébrales, avec pénétration dans les espaces périvasculaires. Comme mentionné précédemment, les cellules endothéliales peuvent jouer un rôle dans la réponse immunitaire en présentant aux lymphocytes T un antigène en complexe avec les récepteurs du CMH de classe I et II. Les cellules endothéliales cérébrales facilitent la pénétration des lymphocytes T à travers la barrière hémato-encéphalique en exprimant des quantités accrues de molécules d'adhésion, notamment ICAM-1 (molécule d'adhésion intracellulaire) et VCAM (molécules d'adhésion des cellules vasculaires), qui se fixent aux ligands correspondants, à savoir LFA-1 (antigène de la fonction lymphocytaire) et VLA-4 (antigène d'activation très tardive). Les lymphocytes activés expriment également une classe particulière d'enzymes appelées métalloprotéinases matricielles, qui catalysent la dégradation du collagène de type IV dans la matrice extracellulaire et facilitent la migration.

Plusieurs corécepteurs et cytokines interviennent dans l'initiation, le maintien et la régulation de la réponse immunitaire locale. Le complexe trimoléculaire composé du récepteur des lymphocytes T, de l'antigène et du CMH confère sa spécificité à la réponse immunitaire. Cependant, d'autres signaux médiés par les récepteurs sont nécessaires à l'activation des lymphocytes T. L'un de ces signaux est l'interaction du corécepteur B7.1 des cellules présentatrices d'antigènes avec son ligand (CTIA-4) présent sur les lymphocytes. En l'absence de cette interaction, le lymphocyte T ne répond pas à l'antigène qui lui est présenté. Le blocage de cette interaction par l'Ig CTIA-4 pourrait prévenir l'EAE et le rejet du greffon. Il pourrait donc s'agir d'une approche prometteuse pour le traitement de la SEP.

D'autres signaux médiés par les cytokines au sein du microenvironnement local du SNC pourraient déterminer l'implication de certains sous-types de cellules effectrices dans la réaction et leurs interactions. Ainsi, les lymphocytes T auxiliaires (CD4 ⁺ ) se différencient en phénotype Th1 en présence d'interféron gamma (IFN) et d'interleukine 12 (IL-12) et, à leur tour, peuvent produire de l'IL-2 et de l'interféron gamma. La principale fonction des lymphocytes Th1 est de mettre en œuvre une hypersensibilité retardée, qui conduit à l'activation des macrophages. On pense que les lymphocytes Th1 jouent un rôle clé dans le processus pathologique de la sclérose en plaques. Les lymphocytes T auxiliaires (CD4 ⁺ ) de phénotype Th2 sont impliqués dans la production d'anticorps par les lymphocytes B, et ce sous-type de lymphocytes T produit de l'IL-4, -5, -6 et -10. Un phénotype Th3 a également été identifié, qui produit le facteur de croissance transformant bêta (TGFP).

Il est connu que l'INF stimule la libération du facteur de nécrose tumorale bêta (TNFP, ou lymphotoxine) par les macrophages, ce qui provoque l'apoptose des cultures d'oligodendrocytes. De plus, l'interféron gamma active et renforce les fonctions microbicides des macrophages et induit l'expression des molécules du CMH de classe II sur diverses cellules du SNC, notamment les cellules endothéliales, les astrocytes et la microglie. De plus, les macrophages activés expriment les molécules du CMH de classe II et les récepteurs Fc, et produisent de l'IL-1 et du TNFa, qui pourraient également participer à la pathogenèse de la sclérose en plaques.

Interféron gamma (interféron de type II) pour la sclérose en plaques

L'effet immunostimulant de l'INFu est considéré comme essentiel dans la pathogenèse de la sclérose en plaques. Lors d'une exacerbation de la sclérose en plaques, une augmentation de l'activité des cellules sécrétant l'INFu est détectée aussi bien dans les cultures de cellules mononucléaires périphériques, non stimulées que stimulées par la MBP. Une augmentation de l'expression de l'INFu précédant l'apparition des symptômes de l'exacerbation, ainsi qu'une augmentation du taux d'INFu dans les foyers actifs de sclérose en plaques, ont été rapportées. De plus, l'INFu favorise l'expression de molécules d'adhésion sur les cellules endothéliales et améliore la réponse proliférative des cellules CD4+ à la stimulation mitogène via un canal ionique transmembranaire. Ce phénomène pourrait être corrélé à l'évolution de la maladie, évaluée par la dynamique des symptômes et les données d'IRM.

Des données expérimentales indiquent que dans la sclérose en plaques chronique progressive, la production d'IL-12 augmente, ce qui peut à son tour favoriser la production d'INF par les cellules CD4 ⁺ stimulées. Lors d'un essai clinique mené auprès de patients atteints de sclérose en plaques récurrente, l'administration d'INF au cours du premier mois a provoqué des exacerbations, nécessitant l'arrêt des tests ultérieurs. Les patients ont présenté une augmentation du nombre de monocytes activés (HLA-DR2+) dans le sang périphérique, dépendante de l'INF.

Immunocorrection dans la sclérose en plaques

L'une des méthodes d'immunocorrection dans la sclérose en plaques pourrait être l'utilisation de lymphocytes T suppresseurs (CD8 ⁺ ). De plus, il a été démontré que plusieurs cytokines sont capables de réduire la démyélinisation inflammatoire. Les plus importantes d'entre elles sont l'INF et l'INFa (interférons de type I). Dans les foyers actifs de démyélinisation, grâce à une coloration spéciale, l'INFa et l'INFa sont détectés dans les macrophages, les lymphocytes, les astrocytes et les cellules endothéliales. L'INFa est la cytokine dominante dans les cellules endothéliales de la substance blanche non affectée. L'INFa bloque certains effets pro-inflammatoires de l'INFa, notamment l'expression des antigènes du CMH de classe II en culture d'astrocytes humains, et dans d'autres modèles expérimentaux, il induit l'expression de HLA-DR sur les cellules. De plus, l'INFa prévient le développement de l'EAE chez les animaux de laboratoire après administration systémique ou intrathécale des antigènes correspondants et renforce la fonction suppressive des cellules in vitro.

Électrophysiologie de la démyélinisation dans la sclérose en plaques

Plusieurs modifications physiopathologiques entravent la conduction des potentiels d'action le long des axones démyélinisés mais structurellement intacts. Sans la gaine de myéline, à haute résistance et à faible conductance, l'axone est incapable de délivrer une décharge électrique suffisante pour provoquer une dépolarisation membranaire au niveau du nœud de Ranvier. Une altération de la conduction saltatoire rapide d'un nœud à l'autre entraîne une diminution de la vitesse et un blocage de la conduction. Cliniquement, la meilleure démonstration de ce phénomène est l'examen des nerfs optiques et du chiasma. Le test des potentiels évoqués visuels (PEV) consiste à mesurer le signal occipital (P100) à l'aide d'électrodes EEG superficielles en réponse à une stimulation visuelle variable. Une augmentation de la latence de P100 est due à la démyélinisation et à l'inflammation des voies optiques dans la névrite optique aiguë. La latence de P100 reste souvent pathologiquement prolongée même après un retour à la normale de la vision. Elle peut être prolongée même en l'absence d'antécédents de perte visuelle, reflétant une démyélinisation infraclinique du nerf optique. D'autres potentiels évoqués évaluent également la conduction le long des voies afférentes myélinisées auditives et somatosensorielles. La démyélinisation provoque également d'autres modifications neurophysiologiques cliniquement significatives. La dispersion temporelle des potentiels d'action résultant de divers degrés de démyélinisation entraîne des différences de vitesse de conduction entre axones adjacents. Ceci expliquerait probablement la perte de sensibilité aux vibrations plus précoce que pour d'autres modalités dans les lésions de la myéline périphérique et centrale.

La déstabilisation de la membrane axonale démyélinisée peut entraîner une génération locale autonome de potentiels d'action et, éventuellement, une transmission éphaptique anormale d'un axone à l'autre. Ce phénomène pourrait être à l'origine du développement de symptômes « positifs », notamment des paresthésies, des douleurs et des dyskinésies paroxystiques. Ces modifications répondent souvent bien au traitement par inhibiteurs des canaux sodiques tels que la carbamazépine ou la phénytoïne. Des modifications réversibles de la fonction des axones démyélinisés, dépendantes de la température, pourraient expliquer l'aggravation des symptômes de la sclérose en plaques avec l'augmentation de la température corporelle.

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Organisation moléculaire des axones myélinisés

La membrane axonale de la région ganglionnaire est particulièrement adaptée à la génération de potentiels d'action, tandis que la membrane interganglionnaire est relativement réfractaire à la dépolarisation. La principale caractéristique de la membrane ganglionnaire est la densité de canaux sodiques 100 fois supérieure à celle des autres parties de l'axone. La région ganglionnaire contient également des canaux potassiques lents, qui modulent la dépolarisation prolongée qui se produit lors des décharges à haute fréquence. La membrane axonale adjacente au ganglionnaire est caractérisée par une densité relativement élevée de canaux potassiques rapides, dont l'activation entraîne une hyperpolarisation rapide de la membrane axonale. Ce mécanisme prévient les excitations aberrantes répétées de la région ganglionnaire. En raison de la faible densité de canaux sodiques dans les régions myélinisées de l'axone, la démyélinisation entraîne la perte de l'influx nerveux à cet endroit, sans provoquer de dépolarisation des influx nerveux dans les axones récemment démyélinisés.

Les modifications observées dans les axones chroniquement démyélinisés pourraient contribuer à une restauration partielle de la conduction, entraînant un soulagement symptomatique après une exacerbation. Une conduction continue (mais non saltatoire) peut être restaurée en augmentant la densité des canaux sodiques dans les régions démyélinisées de l'axone. Bien que l'origine de ces canaux supplémentaires soit inconnue, ils pourraient être produits dans le corps cellulaire ou dans les astrocytes adjacents au segment démyélinisé.

Il a été démontré que la 4-aminopyridine (4-AP), qui bloque les canaux potassiques rapides, améliore la conduction le long des fibres démyélinisées. Cependant, la 4-AP a un effet minime sur les axones intacts, car la myéline, qui recouvre les canaux potassiques rapides, les rend inaccessibles au médicament. L'effet clinique de la 4-AP a été confirmé lors d'essais cliniques menés chez des patients atteints de sclérose en plaques et du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton. Chez ces patients, le médicament a amélioré les indices objectifs de la fonction visuelle, notamment la période de latence des PEV, la sensibilité au contraste et d'autres fonctions neurologiques. Une réponse favorable au médicament a été plus souvent observée chez les patients présentant des symptômes thermodépendants, une maladie plus ancienne et une altération neurologique plus sévère. La capacité de la 4-AP à abaisser le seuil de conduction se manifeste également par la survenue de certains effets secondaires, notamment des paresthésies, des vertiges, de l'anxiété et de la confusion, et, à des concentrations sériques élevées, des crises tonico-cloniques généralisées. Actuellement, des essais cliniques de ce médicament dans la sclérose en plaques sont en cours.