Réparation du cartilage articulaire et des facteurs de croissance dans la pathogenèse de l'arthrose

Grâce aux progrès de la biotechnologie, en particulier de la technologie de clonage, une liste croissante de facteurs de croissance, facteurs anabolisants, joue récemment un rôle important mais pas totalement compréhensible dans la pathogénie de l' arthrose.

Le premier groupe de facteurs de croissance, qui sera discuté ci-dessous, est l'IGF. Ils sont en grandes quantités dans le sérum, ont un certain nombre de propriétés communes avec l'insuline. L'IGF-2 est plus caractéristique du stade embryonnaire de développement, alors que l'IGF-1 est le représentant du groupe dominant chez un adulte. Les deux représentants de ce groupe agissent en se liant aux récepteurs IGF de type I. Si la fonction de l'IGF-2 reste inconnue, la valeur de l'IGF-1 est déjà déterminée - il est capable de stimuler la synthèse des protéoglycanes par les chondrocytes et d'inhiber significativement les processus cataboliques dans le cartilage articulaire. L'IGF-1 est le principal stimulant anabolique pour la synthèse des protéoglycanes par les chondrocytes présents dans le sérum et le liquide synovial. L'IGF-1 est un facteur important pour la culture des chondrocytes dans des modèles expérimentaux de modèles in vitro de choléraemia . Il est suggéré que l'IGF-1 pénètre dans le liquide synovial à partir du plasma sanguin. De plus, les chondrocytes normaux produisent les deux facteurs - l'expression de l'IGF-1 et de l'IGF-2 se trouve dans la membrane synoviale et le cartilage des patients souffrant d'arthrose. Dans le cartilage normal, l'IGF-1 n'a pas de propriétés mitogéniques, mais il peut stimuler la prolifération des cellules dans la matrice endommagée, ce qui indique une participation aux processus de réparation.

Substances biologiquement actives qui stimulent la réparation et diminuent la dégradation du cartilage articulaire

• Insuline
• Gamma-interféron
• Hormone de croissance, androgènes
• Somatomédines (IPF-1 et -2)
• TGF-beta (facteur de croissance tissulaire)
• Le facteur de croissance dérivé des plaquettes
• Le principal facteur de croissance des fibroblastes
• EGF
• Antagoniste des récepteurs Il-1
• Protéines liant le TNF-a
• Inhibiteurs tissulaires de métalloprotéases
• ₂ -makrogloʙulin
• alpha-antitrypsine
• Les puces, makroglobulin
• Pg-antichimotripsin

Les actions de l'IGF-1 et de l'IGF-2 sont contrôlées par diverses protéines liant l'IGF (IGF-SB), qui sont également produites par les chondrocytes. IGF-Sa peut fonctionner comme un support, et possèdent également une activité d'IGF-bloquant isolé du cartilage articulaire des cellules de patients produisent une quantité en excès d'IGF-Sa, ce qui indique que le blocage de ces effets de l'IGF. J. Martel-Pelletier et al (1998) ont montré que, bien que la synthèse d'IGF-1 dans le cartilage dans l'arthrose augmente légèrement chondrocytes répondre à une stimulation de l'IGF-1. Il s'est avéré que ce phénomène est associé (au moins en partie) à une augmentation du taux d'IGF-SB. L'IGF-SB a une forte affinité pour l'IGF et est un important biomodulateur de son activité. À ce jour, sept types d'IGF-SB ont été étudiés, la perturbation de la régulation de l'IGF-SB-3 et de l'IGF-SB-4 joue un rôle important dans l'arthrose.

Une autre catégorie de facteurs de croissance présentant différents effets sur les chondrocytes comprend le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), le FGF et le TGF-bêta. Ces facteurs sont produits non seulement par les chondrocytes, mais aussi par la synovite activée. Le FGF a des propriétés anaboliques et cataboliques en fonction de la concentration et de l'état du cartilage articulaire. Le PDGF participe au maintien de l'homéostasie VKM du cartilage articulaire, ne présentant pas de propriétés mitogéniques évidentes. Pour ce facteur de croissance, la capacité à améliorer la synthèse des protéoglycanes et à réduire leur dégradation est connue.

Le TGF-beta est particulièrement intéressant pour étudier son rôle dans la pathogenèse de l'arthrose. Il est membre d'une grande superfamille de TGF, a des propriétés fonctionnelles et de signalisation communes avec des facteurs de croissance nouvellement découverts de BMP (protéines morphogénétiques osseuses).

Le facteur TGF-beta-pléiotropique: d'une part, il a des propriétés immunosuppressives, d'autre part - c'est un facteur chimiotactique et un puissant stimulateur de la prolifération des fibroblastes. Les propriétés uniques du TGF-bêta sont la capacité à inhiber la libération d'enzymes provenant de différentes cellules et à augmenter significativement la production d'inhibiteurs d'enzymes (par exemple, TIMP). Le TGF-bêta est considéré comme un régulateur important des lésions tissulaires dues à l'inflammation. Ainsi, dans le tissu du cartilage articulaire, le TGF-bêta stimule significativement la production de la matrice par les chondrocytes, notamment après pré-exposition à ce facteur. Le cartilage normal est insensible au TGF-bêta. Chez les patients atteints d'arthrose, le TGF-P stimule la production d'aggrécane et de petits protéoglycanes dans le cartilage articulaire.

Le TGF-bêta est produit par de nombreuses cellules, en particulier des chondrocytes. Il est libéré sous une forme latente associée à une protéine spéciale appelée "protéine associée à la latence" (BAL). La dissociation avec cette protéine est réalisée par des protéases, qui sont produites en grandes quantités dans les tissus enflammés. En dehors du TGF-bêta produit par les cellules activées, la forme latente de ce facteur est un élément important de la réactivité du TGF-bêta dans les tissus après lésion locale. TGF-bêta dans une quantité significative est contenue dans le liquide synovial, la membrane synoviale et le cartilage de l'articulation touchée par l'arthrose. Dans les zones de tissu lésé où se trouvent des infiltrats inflammatoires, la co-expression du TNF et de l'IL-1 est détectée, alors que dans les zones avec des phénomènes de fibrose, seule l'expression du TGF-bêta est détectée.

L'incubation de la culture de chondrocytes obtenus à partir de patients atteints d'arthrose avec TGF-bêta provoque une augmentation significative de la synthèse des protéoglycanes par ces cellules. La stimulation du TGF-bêta des chondrocytes normaux ne provoque une augmentation de la synthèse des protéoglycanes qu'après plusieurs jours d'incubation. Peut-être cette fois-ci, il est nécessaire de changer le phénotype des cellules sous l'influence du TGF-bêta (par exemple, pour changer la soi-disant compartimentation de protéoglycanes: protéoglycanes nouvellement formés sont situés juste autour des chondrocytes).

Il est connu que l'activation de la synthèse des facteurs de croissance, en particulier le TGF-bêta, est un lien important dans la pathogenèse de la fibrose rénale et hépatique, la formation de cicatrices lors de la cicatrisation. Une augmentation de la charge sur les chondrocytes in vitro conduit à une hyperproduction de TGF-bêta, alors qu'une diminution de la synthèse des protéoglycanes après immobilisation des membres peut être nivelée par le TGF-bêta. Le TGF-bêta induit la formation d'ostéophytes dans la zone marginale des articulations en tant que mécanisme d'adaptation aux changements de charge. IL-1, provoquant un processus inflammatoire modéré dans la synoviale en réponse à des dommages articulaires, favorise la formation de chondrocytes avec un phénotype modifié, qui produisent une quantité excessive.

Injection locale répétée de TGF-bêta recombinant dans des concentrations élevées a conduit au développement de l'arthrose chez la souris ligne C57B1 - la formation d'ostéophytes, qui est caractéristique de l'arthrose humaine, et une perte importante de protéoglycanes dans la zone « frontière ondulée ».

Pour comprendre l'excès de TGF-bêta est connu pour changer le cartilage, il convient de noter que l'exposition du TGF-P induit un phénotype caractéristique du changement chondrocytes sous-classe protéoglycanes synthétisés et violation de l'intégration normale des composants ECM. Et l'IGF-1 et TGF-bêta stimule la synthèse de protéoglycanes par les chondrocytes cultivés dans de l'alginate, mais celui-ci induit également les protéoglycanes compartimentage soi-disant. En outre, il a été constaté que le TGF-bêta améliore la collagénase-3 (MMP-13) dans les chondrocytes activés qui diverge du concept général de TGF-bêta en tant que facteur qui réduit au contraire la libération de proteases destructrices. Bien que l'on ne sache pas si la synthèse de la MMP-13 induite par le TGF-bêta est impliquée dans la pathogenèse de l'arthrose. Le TGF-bêta stimule non seulement la synthèse des protéoglycanes, mais favorise également leur dépôt dans les ligaments et les tendons, augmentant la rigidité et réduisant la quantité de mouvement dans les articulations.

Les CIP sont membres de la superfamille du TGF-bêta. Certains d'entre eux (CML-2, CML-7 et CMS-9) ont la propriété de stimuler la synthèse des protéoglycanes par les chondrocytes. Les CMP exercent leurs effets en se liant à des récepteurs spécifiques sur la surface cellulaire; les voies de signalisation de TGF-beta et CMS sont quelque peu différentes. Comme le TGF-bêta, le signal provenant de la CMP est transmis par un complexe récepteur sérine / thréonine kinase de type I et II. Dans ce complexe, le récepteur de type II est phosphorylé et active le récepteur de type I, qui transmet le signal aux molécules de signal appelées Smad. Après avoir reçu le signal Smad, ils sont rapidement phosphorylés. On sait maintenant que Smad-1, -5 et -8 sont phosphorylés dans la voie du signal de CMP, et Smd-2 et Smad-3 dans la voie de signalisation du TGF-bêta. Smad est alors associé à Smad-4, qui est commun aux voies de signalisation de tous les représentants de la superfamille TGF-beta. Ce fait explique la présence de fonctions croisées dans les membres de la superfamille du TGF-bêta, ainsi que le phénomène d'inhibition mutuelle des voies de signalisation du TGF-bêta et du CMS par compétition pour les composants communs. Il n'y a pas si longtemps, une autre classe de protéines Smad a été identifiée, représentée par Smad-6 et -7. Ces molécules agissent comme régulateurs des voies de signalisation du TGF-beta et de la CML.

En dépit du fait que l'effet stimulant sur la Commission depuis longtemps, la synthèse de protéoglycanes, sont connus pour leur rôle dans la régulation de la fonction du cartilage articulaire reste controversée en raison de la capacité bien connue pour induire dédifférenciation des cellules CIT stimulent la calcification et la formation osseuse. M. Enomoto-Iwamoto et ses collaborateurs (1998) ont montré que l'interaction avec le récepteur CIT CIT-type II est nécessaire pour maintenir le phénotype différencié des chondrocytes et le contrôle de leur prolifération et l'hypertrophie. Selon LZ Sailor et co-auteurs (1996), CmP-2 soutient le phénotype des chondrocytes en culture pendant 4 semaines sans provoquer leur hypertrophie. CMP-7 (identique à la protéine ostéogénique-1) a longtemps maintenu le phénotype des chondrocytes matures du cartilage articulaire cultivé dans l'alginate.

L'introduction de KMP-2 et -9 dans les articulations du genou de souris a augmenté la synthèse des protéoglycanes de 300%, et significativement plus que le TGF-bêta. Cependant, l'effet stimulant s'est avéré être temporaire, et après quelques jours le niveau de synthèse est revenu à l'original. Le TGF-bêta a provoqué une stimulation plus longue de la synthèse des protéoglycanes, ce qui est probablement dû à l'autoinduction du TGF-bêta et à la sensibilisation des chondrocytes à ce facteur.

TGF-bêta est responsable de la hondrofitov de formation qui peuvent être considérés comme des effets indésirables de son action, KMP-2 assure également la promotion hondrofitov de formation, mais dans une autre partie de bord articulaire (principalement dans la plaque de croissance).

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Protéines morphogénétiques du cartilage

Les protéines morphogénétiques du cartilage (XMP-1 et -2) sont un autre représentant de la superfamille du TGF-bêta nécessaire à la formation du tissu cartilagineux au cours du développement des membres. La mutation du gène de HMP-1 provoque une chondrodysplasie. Peut-être, le KMP a un profil plus sélectif, axé sur le cartilage. Malgré le fait que TGF-bêta et la LMC sont capables de stimuler les chondrocytes, ils peuvent agir sur de nombreuses autres cellules, de sorte que leur utilisation pour la réparation du cartilage peut être accompagnée d'effets secondaires. Les deux types de CMP sont retrouvés dans le cartilage des articulations saines atteintes d'ostéoarthrose, ils contribuent à la réparation de l'ECM du cartilage articulaire après dégradation enzymatique, supportant un phénotype normal.

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Synergie des facteurs de croissance

Un facteur de croissance est capable de s'induire, ainsi que d'autres facteurs de croissance, cette interaction est finement régulée. Par exemple, FGF avec d'autres facteurs de croissance fournit une réparation plus efficace du cartilage articulaire après un défaut traumatique. L'IGF-1 et le TGF-bêta induisent de manière significative le phénotype normal des chondrocytes lorsqu'ils sont cultivés in vitro. Il a été démontré que le TGF-bêta interfère avec la production d'IGF-1 et IGF-SB, et déphosphoryle également le récepteur IGF-1, stimule la liaison de l'IGF-1. Dans le cartilage intact de la souris, une synergie de l'IGF-1 avec de nombreux facteurs de croissance a été observée. Cependant, la réaction bénigne des chondrocytes dans l'IGF-1 ne peut pas être nivelée en utilisant en combinaison avec d'autres facteurs de croissance.

Interaction des cytokines anabolisantes et destructrices

Les facteurs de croissance démontrent une interaction complexe avec IL-1. Par exemple, la pré-exposition des chondrocytes dans les FRF augmente la libération de protéases après exposition à l'IL-1; peut-être, cela est dû à une augmentation de l'expression des récepteurs IL-1. Le PDGF stimule également la libération de protéases IL-1-dépendante, mais il réduit l'inhibition induite par IL-1 de la synthèse de protéoglycanes. Cela peut signifier que certains facteurs de croissance peuvent simultanément stimuler le processus de réparation du cartilage et contribuer à sa destruction. D' autres facteurs de croissance tels que IGF-1 et TGF-P, stimulent la synthèse de la matrice articulaire et inhibent la dégradation à médiation par IL-1 du cartilage articulaire, à savoir leur activité est associée uniquement à la réparation tissulaire. Une telle interaction ne dépend pas de la pré-exposition des chondrocytes IL-1. Fait intéressant, la cinétique de l' IL-1 et de TGF-bêta peuvent être différents effets: la capacité de TGF-bêta à inhiber la dégradation du cartilage articulaire est réduite à son action lente de l' ARNm de TIMP. D'autre part, il y a une augmentation du taux de hNOC et de NO en l'absence de TGF-bêta. Compte tenu de l'effet suppressif dépendant de NO de l' IL-1 sur la synthèse des protéoglycanes par les chondrocytes, nous pouvons expliquer pourquoi nous observons une plus forte résistance à la TGF-bêta inhibition IL dépendante-1 du proteglikanov de synthèse par rapport à la destruction de protéoglycanes in vivo.

Dans une étude chez la souris, qui ont été injectées IL-1 intra-articulaire et des facteurs de croissance a été démontré que le TGF-bêta antagonise significativement l'inhibition médiée par IL-1 de la synthèse de protéoglycanes du cartilage articulaire, tandis que CIT-2 ne permet pas de telle neutralisation: stimulatrice son plein potentiel inhibé IL-1 même sous la condition d'une concentration élevée de CMP-2. Il est à noter que, en l'absence d'IL-1 KMP-2 stimule significativement la synthèse de protéoglycanes intense que le TGF-bêta).

En plus d'influencer la synthèse des protéoglycanes, le TGF-bêta influence également significativement la diminution de la teneur en protéoglycanes induite par l'IL-1 dans le cartilage. Peut-être, en fonction de la concentration relative d'IL-1 et de TGF-bêta, la teneur en protéoglycanes diminue ou augmente. Fait intéressant, la résistance décrite ci-dessus à l'IL-1 et de TGF-bêta ont été observées dans l'épaisseur du cartilage, mais pas de tels effets près des bords hondrofitov surfaces articulaires. Education hondrofitov induite par le TGF (3, ce qui affecte les cellules chondrogéniques dans le périoste, ce qui provoque le développement de chondroblastes et le dépôt de protéoglycanes. Apparemment, etihondroblasty pas sensible à l'IL-1.

HL Glansbeek et al (1998) ont étudié la capacité de TGF-bêta-2 et CIT contrecarrer l'inhibition de la synthèse de protéoglycanes dans les articulations de souris arthritiques zimozanindutsirovannym (à savoir, le modèle « pur » de l'inflammation induite par IL-1). L'administration intra-articulaire de TGF-bêta inhibition significative contrecarré de la synthèse des protéoglycanes induite par une inflammation, alors que CIT-2 était presque incapable Contrer ce processus dépendant de l'IL-1. Des injections répétées de TGF-P dans le genou des animaux d'essai stimulé de façon significative la synthèse des protéoglycanes par les chondrocytes, ont contribué à la préservation des protéoglycanes du cartilage existant de l'inflammation atrophique, mais n'inhibe pas le processus inflammatoire.

Lorsque l'on étudie la fonction chondrocytes proteoglikansinteziruyuschey en utilisant des modèles expérimentaux de l' arthrose chez les animaux ont toujours noté des niveaux élevés et la stimulation de la synthèse des protéoglycanes dans les premiers stades de OAB Contrairement aux modèles inflammatoires dans lesquels une inhibition significative de la synthèse est observée (de -zavisimyyprotsess IL-1). Une activité accrue de facteurs anabolisants, y compris les facteurs de croissance, on observe dans l' arthrose, élimine l' action de cytokines suppressives telles que l' IL-1. Parmi les facteurs de croissance, le plus important est le TGF-bêta; CIC-2 est peu susceptible de jouer un rôle important dans ce processus. Bien que l' IGF-1 est capable de stimuler la synthèse des protéoglycanes in vitro, dans des conditions in vivo est une propriété non observée avec l' application locale d'IGF-1. Peut-être est-ce dû au fait que le niveau endogène de ce facteur de croissance est optimal. Dans les derniers stades des symptômes de l' arthrose apparaissent l' inhibition de la synthèse des protéoglycanes, probablement en raison de l'effet dominant de l' IL-1 et l'échec des facteurs de croissance contrecarrer en raison d' une activité plus faible.

L'analyse de l'expression de facteurs de croissance chez la souris ligne STR / ORT à l'arthrose spontanée a montré des niveaux d'ARNm d'augmentation de TGF-ß et l'IL-1 dans le cartilage lésé. Il convient de noter que l'activation du TGF-bêta à partir de la forme latente est un élément important de la réparation tissulaire. La compréhension du rôle du TGF-bêta complique les résultats de l'étude de l'expression des récepteurs TGF-bêta de type II chez les lapins de la lignée ACL. Immédiatement après l'induction de l'arthrose, un niveau réduit de ces récepteurs a été détecté, ce qui indique une fonction de signal insuffisante du TGF-bêta. Sont détectés Fait intéressant, les signes de la souris TGF-bêta 11 type de récepteur défectueux, ce qui indique également le rôle important de la fonction de signalisation du TGF-bêta dans la détérioration de la réparation du cartilage et le développement de l'arthrose.

Le contenu absolu des facteurs de croissance dans les articulations des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d'arthrose peut indiquer leur rôle possible dans la pathogenèse de ces maladies. Cependant, malgré le fait que les articulations souffrant d'arthrose et de polyarthrite rhumatoïde présentent des concentrations élevées de facteurs de croissance, la nature des processus de dégradation et de réparation dans les deux maladies est complètement différente. Il peut y avoir d'autres facteurs non encore identifiés jouent un rôle majeur dans la pathogenèse de ces maladies, ou d'autres aspects du phénomène étudié est déterminée pour la dégradation et à la réparation dans les tissus des articulations (par exemple, l'expression de certains récepteurs sur la surface des chondrocytes, des récepteurs solubles, des protéines de liaison, ou de déséquilibre facteurs anabolisants et destructeurs).