Réparation du cartilage articulaire et facteurs de croissance dans la pathogenèse de l'arthrose

Grâce aux progrès de la biotechnologie, en particulier de la technologie du clonage, la liste des facteurs de croissance qui, étant des facteurs anabolisants, jouent un rôle important, mais pas entièrement compris, dans la pathogenèse de l'arthrose, a récemment été considérablement élargie.

Le premier groupe de facteurs de croissance abordé ci-dessous est celui des IGF. Présents en grande quantité dans le sérum sanguin, ils partagent plusieurs propriétés avec l'insuline. L'IGF-2 est plus fréquent au stade embryonnaire, tandis que l'IGF-1 est le représentant dominant du groupe chez l'adulte. Ces deux représentants agissent en se liant aux récepteurs de l'IGF de type I. Si la fonction de l'IGF-2 reste inconnue, l'importance de l'IGF-1 a déjà été déterminée: il est capable de stimuler la synthèse de protéoglycanes par les chondrocytes et d'inhiber significativement les processus cataboliques dans le cartilage articulaire. L'IGF-1 est le principal stimulus anabolique de la synthèse de protéoglycanes par les chondrocytes, présents dans le sérum sanguin et le liquide synovial. L'IGF-1 est un facteur important pour la culture de chondrocytes dans des modèles expérimentaux d'arthrose in vitro. On suppose que l'IGF-1 pénètre dans le liquide synovial à partir du plasma sanguin. De plus, les chondrocytes normaux produisent ces deux facteurs: l'expression de l'IGF-1 et de l'IGF-2 a été observée dans la membrane synoviale et le cartilage de patients atteints d'arthrose. Dans le cartilage normal, l'IGF-1 n'a pas de propriétés mitogènes, mais il est capable de stimuler la prolifération cellulaire dans la matrice endommagée, ce qui indique une participation aux processus réparateurs.

Substances biologiquement actives qui stimulent la réparation et inhibent la dégradation du cartilage articulaire

• Insuline
• Interféron gamma
• Hormone somatotrope, androgènes
• Somatomédines (IPF-1 et -2)
• TGF-bêta (facteur de croissance tissulaire)
• Facteur de croissance dérivé des plaquettes
• Facteur de croissance basique des fibroblastes
• EFR
• antagoniste du récepteur de l'IL-1
• Protéines de liaison au TNF-α
• Inhibiteurs tissulaires des métalloprotéases
• une _2- macroglobuline
• ai-antitrypsine
• RG-macroglobuline
• Rg-antichymotrypsine

Les actions de l'IGF-1 et de l'IGF-2 sont contrôlées par diverses protéines de liaison à l'IGF (IGF-BP), également produites par les chondrocytes. L'IGF-BP peut agir comme transporteur et avoir une activité bloquante de l'IGF. Des cellules isolées du cartilage articulaire de patients atteints d'arthrose produisent des quantités excessives d'IGF-BP, ce qui indique qu'elles bloquent les effets de l'IGF. J. Martel-Pelletier et al. (1998) ont montré que, bien que la synthèse d'IGF-1 dans le cartilage augmente dans l'arthrose, les chondrocytes répondent faiblement à la stimulation par l'IGF-1. Il s'est avéré que ce phénomène est associé (au moins en partie) à une augmentation du taux d'IGF-BP. L'IGF-BP a une forte affinité pour l'IGF et est un biomodulateur important de son activité. À ce jour, sept types d'IGF-BP ont été étudiés, et la dérégulation de l'IGF-BP-3 et de l'IGF-BP-4 joue un rôle important dans l'arthrose.

Une autre catégorie de facteurs de croissance présentant des effets différents sur les chondrocytes comprend le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), le FGF et le TGF-bêta. Ces facteurs sont produits non seulement par les chondrocytes, mais aussi par les synovocytes activés. Le FGF possède des propriétés anaboliques et cataboliques selon la concentration et l'état du cartilage articulaire. Le PDGF participe au maintien de l'homéostasie de la matrice extracellulaire (MEC) du cartilage articulaire, sans pour autant posséder de propriétés mitogéniques évidentes. Ce facteur de croissance est connu pour améliorer la synthèse des protéoglycanes et réduire leur dégradation.

Le TGF-bêta présente un intérêt particulier pour son rôle dans la pathogenèse de l'arthrose. Membre de la grande superfamille des TGF, il partage des propriétés fonctionnelles et de signalisation avec les facteurs de croissance BMP (protéine morphogénétique osseuse) récemment découverts.

Le TGF-bêta est un facteur pléiotrope: il possède d’une part des propriétés immunosuppressives et, d’autre part, c’est un facteur chimiotactique et un puissant stimulateur de la prolifération des fibroblastes. Ses propriétés uniques sont sa capacité à inhiber la libération d’enzymes par diverses cellules et à augmenter significativement la production d’inhibiteurs enzymatiques (par exemple, le TIMP). Le TGF-bêta est considéré comme un important régulateur des lésions tissulaires dues à l’inflammation. Ainsi, dans le cartilage articulaire, le TGF-bêta stimule significativement la production de matrice par les chondrocytes, notamment après une préexposition à ce facteur. Le cartilage normal est insensible au TGF-bêta. Chez les patients atteints d’arthrose, le TGF-β stimule la production d’aggrécane et de petits protéoglycanes dans le cartilage articulaire.

Le TGF-bêta est produit par de nombreuses cellules, en particulier les chondrocytes. Il est libéré sous forme latente, lié à une protéine spécifique appelée protéine associée à la latence (LAP). La dissociation de cette protéine est assurée par des protéases, produites en grande quantité dans les tissus enflammés. Outre le TGF-bêta, produit par les cellules activées, les réserves de la forme latente de ce facteur jouent un rôle important dans la réactivité du TGF-bêta dans les tissus après une lésion locale. Le TGF-bêta est présent en quantités significatives dans le liquide synovial, la membrane synoviale et le cartilage des articulations atteintes d'arthrose. Dans les zones de tissu lésé présentant des infiltrats inflammatoires, une coexpression du TNF et de l'IL-1 est détectée, tandis que dans les zones fibrosées, seule l'expression du TGF-bêta est détectée.

L'incubation de chondrocytes cultivés provenant de patients souffrant d'arthrose avec du TGF-bêta entraîne une augmentation significative de la synthèse de protéoglycanes par ces cellules. La stimulation de chondrocytes normaux par du TGF-bêta n'entraîne une augmentation de la synthèse de protéoglycanes qu'après plusieurs jours d'incubation. Ce temps est peut-être nécessaire pour que le phénotype cellulaire change sous l'influence du TGF-bêta (par exemple, pour une modification de la compartimentation des protéoglycanes: les protéoglycanes nouvellement créés sont localisés uniquement autour des chondrocytes).

Il est connu que l'activation de la synthèse des facteurs de croissance, en particulier du TGF-bêta, joue un rôle important dans la pathogenèse de la fibrose rénale et hépatique, ainsi que dans la cicatrisation des plaies. Une charge accrue sur les chondrocytes in vitro entraîne une hyperproduction de TGF-bêta, tandis que la diminution de la synthèse des protéoglycanes après immobilisation du membre peut être compensée par le TGF-bêta. Le TGF-bêta induit la formation d'ostéophytes dans la zone marginale des articulations, mécanisme d'adaptation aux variations de charge. L'IL-1, provoquant un processus inflammatoire modéré dans la synovie en réponse aux lésions articulaires, favorise la formation de chondrocytes au phénotype altéré, qui en produisent une quantité excessive.

Des injections locales répétées de TGF-bêta recombinant à des concentrations élevées ont conduit au développement d'arthrose chez les souris C57B1 - la formation d'ostéophytes, caractéristique de l'arthrose humaine, et une perte significative de protéoglycanes dans la zone de la « bordure ondulée ».

Pour comprendre comment un excès de TGF-β provoque les modifications connues du cartilage, il est nécessaire de noter que l'exposition au TGF-β induit un phénotype chondrocytaire caractéristique avec une modification de la sous-classe de protéoglycanes synthétisés et une perturbation de l'intégration normale des éléments de la matrice extracellulaire. L'IGF-1 et le TGF-β stimulent tous deux la synthèse de protéoglycanes par les chondrocytes cultivés en alginate, mais ce dernier induit également ce que l'on appelle la compartimentation des protéoglycanes. De plus, il a été constaté que le TGF-β augmente le taux de collagénase-3 (MMP-13) dans les chondrocytes activés, ce qui contredit l'idée générale selon laquelle le TGF-β est un facteur qui, au contraire, réduit la libération de protéases destructrices. Cependant, on ignore si la synthèse de MMP-13 induite par le TGF-β est impliquée dans la pathogenèse de l'arthrose. Le TGF-bêta stimule non seulement la synthèse des protéoglycanes, mais favorise également leur dépôt dans les ligaments et les tendons, augmentant la rigidité et réduisant l'amplitude des mouvements des articulations.

Les BMP font partie de la superfamille des TGF-bêta. Certaines d'entre elles (BMP-2, BMP-7 et BMP-9) ont la propriété de stimuler la synthèse de protéoglycanes par les chondrocytes. Les BMP exercent leurs effets en se liant à des récepteurs spécifiques à la surface cellulaire; les voies de signalisation du TGF-bêta et des BMP diffèrent légèrement. Comme le TGF-bêta, les BMP transmettent leur signal via le complexe récepteur sérine/thréonine kinase de type I et II. Dans ce complexe, le récepteur de type II est transphosphorylé et active le récepteur de type I, qui transmet le signal à des molécules de signalisation appelées Smads. Après réception du signal, les Smads sont rapidement phosphorylées. On sait actuellement que dans la voie de signalisation des BMP, les Smads-1, -5 et -8 sont phosphorylées, et dans la voie de signalisation du TGF-bêta, les Smads-2 et Smad-3 sont phosphorylées. Les Smads ainsi nommés s'associent à Smad-4, une protéine commune aux voies de signalisation de tous les membres de la superfamille TGF-bêta. Ce fait explique la présence de fonctions croisées chez les membres de la superfamille TGF-bêta, ainsi que le phénomène d'inhibition mutuelle des voies de signalisation TGF-bêta et BMP par compétition pour des composants communs. Récemment, une autre classe de protéines Smad a été identifiée, représentée par les Smad-6 et -7. Ces molécules agissent comme régulateurs des voies de signalisation TGF-bêta et BMP.

Français Bien que l'effet stimulant du CMP sur la synthèse des protéoglycanes soit connu depuis longtemps, leur rôle dans la régulation de la fonction du cartilage articulaire reste controversé en raison de la capacité connue du CMP à provoquer une dédifférenciation cellulaire, à stimuler la calcification et la formation de tissu osseux. M. Enomoto-Iwamoto et al. (1998) ont montré que l'interaction du CMP avec le récepteur CMP de type II est nécessaire au maintien du phénotype différencié des chondrocytes, ainsi qu'au contrôle de leur prolifération et de leur hypertrophie. Selon LZ Sailor et al. (1996), le CMP-2 maintient le phénotype des chondrocytes en culture pendant 4 semaines sans provoquer leur hypertrophie. Le CMP-7 (identique à la protéine ostéogénique-1) maintient le phénotype des chondrocytes matures du cartilage articulaire cultivés dans de l'alginate pendant une longue période.

L'introduction de KMP-2 et -9 dans les articulations du genou de souris a augmenté la synthèse de protéoglycanes de 300 %, soit une augmentation significative par rapport au TGF-bêta. Cependant, cet effet stimulant était temporaire et, après quelques jours, le niveau de synthèse est revenu à son niveau initial. Le TGF-bêta a entraîné une stimulation à long terme de la synthèse de protéoglycanes, probablement due à l'auto-induction du TGF-bêta et à la sensibilisation des chondrocytes à ce facteur.

Le TGF-bêta est responsable de la formation de chondrophytes, ce qui peut être considéré comme un effet indésirable de son action, le KMP-2 favorise également la formation de chondrophytes, mais dans une zone différente de la marge articulaire (principalement dans la zone de la plaque de croissance).

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Protéines morphogénétiques du cartilage

Les protéines morphogénétiques du cartilage (CMP-1 et -2) font également partie de la superfamille TGF-bêta et sont essentielles à la formation du tissu cartilagineux pendant le développement des membres. Des mutations du gène CMP-1 sont à l'origine de la chondrodysplasie. Les CMP pourraient avoir un profil plus sélectif, ciblant le cartilage. Bien que le TGF-bêta et les CMP puissent stimuler les chondrocytes, ils peuvent agir sur de nombreuses autres cellules; leur utilisation pour la réparation du cartilage peut donc être associée à des effets secondaires. Les deux types de CMP sont présents dans le cartilage des articulations saines et arthrosiques et favorisent la réparation de la matrice extracellulaire du cartilage articulaire après dégradation enzymatique, maintenant ainsi un phénotype normal.

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Synergie des facteurs de croissance

Un facteur de croissance est capable de s'auto-induire, ainsi que d'autres facteurs de croissance, et cette interaction est finement régulée. Par exemple, le FGF, associé à d'autres facteurs de croissance, assure une réparation plus efficace du cartilage articulaire après un traumatisme. L'IGF-1, associé au TGF-bêta, induit significativement le phénotype normal des chondrocytes lors de leur culture in vitro. Il a été démontré que le TGF-bêta inhibe la production d'IGF-1 et d'IGF-BP, déphosphoryle le récepteur de l'IGF-1 et stimule sa liaison. Dans le cartilage intact de souris, une synergie entre l'IGF-1 et de nombreux facteurs de croissance a été observée. Cependant, la faible réponse des chondrocytes à l'IGF-1 ne peut être compensée par son utilisation en association avec d'autres facteurs de croissance.

Interaction des cytokines anaboliques et destructrices

Les facteurs de croissance présentent des interactions complexes avec l'IL-1. Par exemple, la préexposition des chondrocytes au FGF augmente la libération de protéase après exposition à l'IL-1, probablement par une augmentation de l'expression du récepteur de l'IL-1. Le PDGF stimule également la libération de protéase dépendante de l'IL-1, mais réduit l'inhibition de la synthèse des protéoglycanes médiée par l'IL-1. Cela pourrait indiquer que certains facteurs de croissance peuvent simultanément stimuler la réparation du cartilage et favoriser sa destruction. D'autres facteurs de croissance, tels que l'IGF-1 et le TGF-β, stimulent la synthèse de la matrice articulaire et inhibent la destruction du cartilage articulaire médiée par l'IL-1, indiquant que leur activité est uniquement liée à la réparation tissulaire. Cette interaction est indépendante de la préexposition des chondrocytes à l'IL-1. Il est intéressant de noter que la cinétique des effets de l'IL-1 et du TGF-β pourrait être différente: la capacité du TGF-β à supprimer la dégradation du cartilage articulaire est atténuée par son action lente sur l'ARNm du TIMP. En revanche, une augmentation des taux de hNOC et de NO est observée en l'absence de TGF-bêta. Étant donné la dépendance de l'IL-1 à l'égard du NO sur la synthèse des protéoglycanes par les chondrocytes, cela pourrait expliquer pourquoi nous observons une contre-action significativement plus forte du TGF-bêta sur l'inhibition de la synthèse des protéoglycanes dépendante de l'IL-1, comparativement à la dégradation des protéoglycanes in vivo.

Dans une étude menée sur des souris ayant reçu une injection intra-articulaire d'IL-1 et de facteurs de croissance, il a été démontré que le TGF-bêta contrecarre significativement l'inhibition de la synthèse des protéoglycanes du cartilage articulaire induite par l'IL-1, alors que le CMP-2 est incapable d'une telle neutralisation: son potentiel stimulant est totalement inhibé par l'IL-1, même à des concentrations élevées de CMP-2. Il est à noter qu'en l'absence d'IL-1, le CMP-2 stimule la synthèse des protéoglycanes beaucoup plus intensément que le TGF-bêta.

Outre son effet sur la synthèse des protéoglycanes, le TGF-β affecte également de manière significative la réduction de la teneur en protéoglycanes du cartilage induite par l'IL-1. Il est possible que la teneur en protéoglycanes diminue ou augmente selon la concentration relative d'IL-1 et de TGF-β. Il est intéressant de noter que l'effet antagoniste de l'IL-1 et du TGF-β décrit ci-dessus a été observé dans l'épaisseur du cartilage, mais pas à proximité des chondrophytes, aux bords des surfaces articulaires. La formation des chondrophytes est induite par le TGF-β, qui affecte les cellules chondrogéniques du périoste, provoquant le développement de chondroblastes et le dépôt de protéoglycanes. Apparemment, ces chondroblastes ne sont pas sensibles à l'IL-1.

HL Glansbeek et al. (1998) ont étudié la capacité du TGF-β et du KMP-2 à contrer la suppression de la synthèse des protéoglycanes dans les articulations de souris atteintes d'arthrite induite par le zymosan (c'est-à-dire dans un modèle d'inflammation « pure » induite par l'IL-1). L'administration intra-articulaire de TGF-β a significativement contrecarré la suppression de la synthèse des protéoglycanes causée par l'inflammation, tandis que le KMP-2 était pratiquement incapable de contrecarrer ce processus dépendant de l'IL-1. Des injections répétées de TGF-β dans l'articulation du genou des animaux étudiés ont significativement stimulé la synthèse des protéoglycanes par les chondrocytes, contribué à la préservation des protéoglycanes existants dans le cartilage appauvri par l'inflammation, mais n'ont pas supprimé le processus inflammatoire.

Lors de l'étude de la fonction de synthèse des protéoglycanes par les chondrocytes à l'aide de modèles expérimentaux d'arthrose animale, une augmentation de la teneur en protéoglycanes et une stimulation de la synthèse ont toujours été observées aux premiers stades de l'arthrose, contrairement aux modèles inflammatoires, où l'on observe une inhibition significative de la synthèse (processus dépendant de l'IL-1). L'augmentation de l'activité des facteurs anaboliques, en particulier des facteurs de croissance, observée dans l'arthrose, neutralise l'effet des cytokines suppressives telles que l'IL-1. Parmi les facteurs de croissance, le TGF-bêta est le plus important; il est peu probable que KMP-2 joue un rôle significatif dans ce processus. Bien que l'IGF-1 soit capable de stimuler la synthèse des protéoglycanes in vitro, cette propriété n'est pas observée in vivo après application locale d'IGF-1. Cela pourrait s'expliquer par le fait que le taux endogène de ce facteur de croissance est optimal. Aux stades ultérieurs de l'arthrose, des signes d'inhibition de la synthèse des protéoglycanes apparaissent, ce qui est probablement associé à l'action dominante de l'IL-1 et à l'incapacité des facteurs de croissance à la contrer en raison d'une activité diminuée.

L'analyse de l'expression des facteurs de croissance chez des souris STR/ORT atteintes d'arthrose spontanée a montré une augmentation des taux d'ARNm de TGF-β et d'IL-1 dans le cartilage endommagé. Il convient de noter que l'activation du TGF-β à partir de sa forme latente est un élément important de la réparation tissulaire. La compréhension du rôle du TGF-β est compliquée par les résultats d'une étude sur l'expression du récepteur TGF-β de type II chez des lapins atteints de LCA. Immédiatement après l'induction de l'arthrose, une diminution des taux de ces récepteurs a été détectée, indiquant une signalisation insuffisante du TGF-β. Il est intéressant de noter que des souris déficientes en récepteur TGF-β de type 11 ont présenté des signes d'arthrose spontanée, ce qui indique également un rôle important de la signalisation du TGF-β dans la détérioration de la réparation du cartilage et le développement de l'arthrose.

La teneur absolue en facteurs de croissance dans les articulations des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d'arthrose pourrait indiquer leur rôle potentiel dans la pathogenèse de ces maladies. Cependant, malgré la présence de concentrations élevées de facteurs de croissance dans les articulations atteintes d'arthrose et de polyarthrite rhumatoïde, la nature des processus de dégradation et de réparation dans les deux maladies est totalement différente. Il est probable que d'autres facteurs, encore non identifiés, jouent un rôle majeur dans la pathogenèse de ces maladies, ou que d'autres aspects des phénomènes étudiés déterminent l'évolution des processus de dégradation et de réparation dans les tissus articulaires (par exemple, l'expression de certains récepteurs à la surface des chondrocytes, des récepteurs solubles liant les protéines, ou un déséquilibre entre les facteurs anaboliques et destructeurs).