Myorelaxants

Les myorelaxants (MR) sont des médicaments qui détendent les muscles striés (volontaires) et sont utilisés pour créer une myoplégie artificielle en anesthésie et en réanimation. Au début de leur utilisation, les myorelaxants étaient appelés médicaments de type curare. Cela s'explique par le fait que le premier myorelaxant, le chlorure de tubocurarine, est le principal alcaloïde du curare tubulaire. Les premières informations sur le curare sont arrivées en Europe il y a plus de 400 ans, après le retour de l'expédition de Christophe Colomb d'Amérique, où les Amérindiens utilisaient le curare pour lubrifier les pointes de flèches lors des tirs à l'arc. En 1935, King a isolé du curare son principal alcaloïde naturel, la tubocurarine. Le chlorure de tubocurarine a été utilisé pour la première fois en clinique le 23 janvier 1942, à l'Hôpital homéopathique de Montréal, par le Dr Harold Griffith et sa résidente Enid Johnson, lors d'une appendicectomie chez un plombier de 20 ans. Ce fut une révolution pour l'anesthésiologie. C'est avec l'arrivée des myorelaxants dans l'arsenal médical que la chirurgie a connu un essor rapide, lui permettant d'atteindre les sommets actuels et de pratiquer des interventions chirurgicales sur tous les organes, chez des patients de tous âges, dès la période néonatale. C'est l'utilisation des myorelaxants qui a permis de créer le concept d'anesthésie multicomposante, garantissant ainsi un niveau élevé de sécurité pour les patients pendant l'intervention et l'anesthésie. Il est généralement admis que c'est à partir de ce moment que l'anesthésiologie a commencé à exister en tant que spécialité indépendante.

Il existe de nombreuses différences entre les relaxants musculaires, mais en principe, ils peuvent être regroupés par mécanisme d’action, vitesse d’apparition de l’effet et durée d’action.

Le plus souvent, les relaxants musculaires sont divisés en deux grands groupes en fonction de leur mécanisme d'action: dépolarisant et non dépolarisant, ou compétitif.

En fonction de leur origine et de leur structure chimique, les relaxants non dépolarisants peuvent être divisés en 4 catégories:

• origine naturelle (chlorure de tubocurarine, métocurine, alcuronium - actuellement non utilisé en Russie);
• stéroïdes (bromure de pancuronium, bromure de vécuronium, bromure de pipécuronium, bromure de rocuronium);
• benzylisoquinoléines (bésylate d'atracurium, bésylate de cisatracurium, chlorure de mivacurium, chlorure de doxacurium);
• autres (gallamine - actuellement non utilisé).

Il y a plus de 20 ans, John Savarese a divisé les relaxants musculaires en fonction de la durée de leur action en médicaments à action prolongée (début d'action 4 à 6 minutes après l'administration, début de récupération du bloc neuromusculaire (NMB) après 40 à 60 minutes), à action moyenne (début d'action - 2 à 3 minutes, début de récupération - 20 à 30 minutes), à action courte (début d'action - 1 à 2 minutes, récupération après 8 à 10 minutes) et à action ultra-courte (début d'action - 40 à 50 secondes, récupération après 4 à 6 minutes).

Classification des relaxants musculaires par mécanisme et durée d'action:

• relaxants dépolarisants:
• à action ultra-courte (chlorure de suxaméthonium);
• relaxants musculaires non dépolarisants:
• à courte durée d’action (chlorure de mivacurium);
• durée d'action moyenne (bésylate d'atracurium, bromure de vécuronium, bromure de rocuronium, bésylate de cisatracurium);
• à action prolongée (bromure de pipécuronium, bromure de pancuronium, chlorure de tubocurarine).

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Les relaxants musculaires: leur place dans la thérapie

À l'heure actuelle, les principales indications d'utilisation des MP en anesthésiologie peuvent être identifiées (nous ne parlons pas d'indications pour leur utilisation en soins intensifs):

• faciliter l’intubation trachéale;
• prévention de l'activité réflexe des muscles volontaires pendant la chirurgie et l'anesthésie;
• faciliter la mise en œuvre de la ventilation artificielle;
• la capacité d'effectuer adéquatement des opérations chirurgicales (abdominales et thoraciques supérieures), des interventions endoscopiques (bronchoscopie, laparoscopie, etc.), des manipulations sur les os et les ligaments;
• création d'une immobilisation complète lors d'opérations microchirurgicales; prévention des frissons lors d'hypothermie artificielle;
• réduisant le recours aux agents anesthésiques. Le choix du MP dépend en grande partie de la durée de l'anesthésie générale: induction, entretien et réveil.

Induction

La rapidité d'apparition de l'effet et les conditions d'intubation qui en résultent sont les principaux facteurs déterminants du choix de la méthode d'induction. Il est également nécessaire de prendre en compte la durée de l'intervention, la profondeur de myoplégie requise, ainsi que l'état du patient (caractéristiques anatomiques et circulatoires).

Les myorelaxants utilisés pour l'induction doivent avoir un effet rapide. Le chlorure de suxaméthonium reste inégalé à cet égard, mais son utilisation est limitée par de nombreux effets secondaires. Il a été remplacé à bien des égards par le bromure de rocuronium; lorsqu'il est utilisé, l'intubation trachéale peut être réalisée dès la première minute. D'autres myorelaxants non dépolarisants (chlorure de mivacurium, bromure de vécuronium, bésylate d'atracurium et bésylate de cisatracurium) permettent une intubation trachéale en 2 à 3 minutes, ce qui, avec une technique d'induction appropriée, offre également des conditions optimales pour une intubation sûre. Les myorelaxants à action prolongée (bromure de pancuronium et bromure de pipécuronium) ne sont pas utilisés rationnellement pour l'intubation.

Maintien de l'anesthésie

Lors du choix du MP pour l’entretien du bloc, des facteurs tels que la durée prévue de la chirurgie et du NMB, sa prévisibilité et la technique utilisée pour la relaxation sont importants.

Les deux derniers facteurs déterminent en grande partie la contrôlabilité du NMB pendant l'anesthésie. L'effet du MP ne dépend pas du mode d'administration (perfusion ou bolus), mais l'administration de MP de durée moyenne par perfusion assure une myoplégie douce et une prévisibilité de l'effet.

La courte durée d'action du chlorure de mivacurium est utilisée dans les interventions chirurgicales nécessitant l'arrêt de la respiration spontanée pendant une courte période (par exemple, les chirurgies endoscopiques), en particulier en milieu ambulatoire et hospitalier de jour, ou dans les chirurgies où la date de fin de l'opération est difficile à prévoir.

L'utilisation de MP à action moyenne (bromure de vécuronium, bromure de rocuronium, bésylate d'atracurium et bésylate de cisatracurium) permet une myoplégie efficace, notamment grâce à leur perfusion continue lors d'interventions de durée variable. L'utilisation de MP à action prolongée (chlorure de tubocurarine, bromure de pancuronium et bromure de pipécuronium) est justifiée lors d'interventions longues, ainsi qu'en cas de transition connue vers une ventilation mécanique prolongée en postopératoire précoce.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique et rénale, il est plus rationnel d'utiliser des relaxants musculaires à métabolisme indépendant des organes (bésylate d'atracurium et bésylate de cisatracurium).

Récupération

La période de récupération est particulièrement dangereuse en raison des complications liées à l'introduction des MP (curarisation et recurarisation résiduelles). Elles sont plus fréquentes après l'utilisation de MP à action prolongée. Ainsi, la fréquence des complications pulmonaires postopératoires dans les mêmes groupes de patients sous MP à action prolongée était de 16,9 %, contre 5,4 % pour les MP à durée d'action moyenne. Par conséquent, l'utilisation de ces derniers s'accompagne généralement d'une période de récupération plus douce.

Une recurarisation associée à une décurarisation par néostigmine est également le plus souvent nécessaire lors d'une utilisation prolongée de MP. De plus, il convient de noter que l'utilisation de néostigmine elle-même peut entraîner des effets secondaires graves.

Lors de l'utilisation actuelle du MP, il faut également tenir compte de son coût. Sans entrer dans les détails de la pharmacoéconomie du MP et sans comprendre que ce n'est pas seulement et même pas tant le prix qui détermine les coûts réels du traitement des patients, il convient de noter que le prix du chlorure de suxaméthonium à action ultra-courte et du MP à action prolongée est nettement inférieur à celui des myorelaxants à action courte et moyenne.

En conclusion, nous présentons les recommandations de l’un des principaux experts dans le domaine de la recherche sur les PM, le Dr J. Viby-Mogensen, sur le choix des PM:

• intubation trachéale:
  • chlorure de suxaméthonium;
  • bromure de rocuronium;
• procédures de durée inconnue:
  • chlorure de mivacurium;
• procédures très courtes (moins de 30 min)
  • opérations où l'utilisation d'agents anticholinestérasiques doit être évitée:
  • chlorure de mivacurium;
• opérations à moyen terme (30-60 min):
  • tout MP de durée moyenne;
• opérations longues (plus de 60 min):
  • bésilate de cisatracurium;
  • l'un des députés de durée moyenne;
• patients atteints de maladies cardiovasculaires:
  • bromure de vécuronium ou bésylate de cisatracurium;
• patients atteints de maladies du foie et/ou des reins:
  • bésilate de cisatracurium;
  • bésilate d'atracurium;
• dans les cas où il est nécessaire d'éviter la libération d'histamine (par exemple, en cas d'allergies ou d'asthme bronchique):
  • bésilate de cisatracurium;
  • bromure de vécuronium;
  • bromure de rocuronium.

Mécanisme d'action et effets pharmacologiques

Afin de comprendre le mécanisme d’action des relaxants musculaires, il est nécessaire de considérer le mécanisme de conduction neuromusculaire (NMC), qui a été décrit en détail par Bowman.

Un motoneurone typique comprend un corps cellulaire avec un noyau clairement visible, de nombreuses dendrites et un seul axone myélinisé. Chaque branche de l'axone se termine sur une fibre musculaire, formant une synapse neuromusculaire. Elle est constituée des membranes de la terminaison nerveuse et de la fibre musculaire (la membrane présynaptique et la plaque terminale motrice avec les récepteurs cholinergiques nicotiniques), séparées par une fente synaptique remplie de liquide intercellulaire dont la composition est proche de celle du plasma sanguin. La membrane terminale présynaptique est un appareil neurosécréteur dont les terminaisons contiennent le médiateur acétylcholine (ACh) dans des vacuoles sarcoplasmiques d'environ 50 nm de diamètre. De leur côté, les récepteurs cholinergiques nicotiniques de la membrane postsynaptique ont une forte affinité pour l'ACh.

La choline et l'acétate sont nécessaires à la synthèse de l'ACh. Ils sont libérés dans les vacuoles à partir du liquide extracellulaire, puis stockés dans les mitochondries sous forme d'acétyl-coenzyme A. D'autres molécules utilisées pour la synthèse et le stockage de l'ACh sont synthétisées dans le corps cellulaire et transportées vers la terminaison nerveuse. La principale enzyme catalysant la synthèse de l'ACh au niveau de la terminaison nerveuse est la choline O-acétyltransférase. Les vacuoles sont disposées en triangles, dont le sommet comprend une portion épaissie de la membrane appelée zone active. Les sites de décharge des vacuoles se trouvent de part et d'autre de ces zones actives, précisément alignés avec les bras opposés, courbures de la membrane postsynaptique. Les récepteurs postsynaptiques sont concentrés précisément sur ces bras.

Les connaissances actuelles sur la physiologie des NMP étayent la théorie quantique. En réponse à une impulsion nerveuse entrante, les canaux calciques voltage-sensibles s'ouvrent et les ions calcium pénètrent rapidement dans la terminaison nerveuse, se combinant à la calmoduline. Le complexe calcium-calmoduline provoque l'interaction des vésicules avec la membrane de la terminaison nerveuse, ce qui entraîne la libération d'ACh dans la fente synaptique.

Des variations rapides d'excitation nécessitent que le nerf augmente la quantité d'ACh (un processus appelé mobilisation). Cette mobilisation implique le transport de la choline, la synthèse de l'acétyl-coenzyme-A et le déplacement des vacuoles vers le site de libération. Dans des conditions normales, les nerfs sont capables de mobiliser le messager (ici, l'ACh) suffisamment rapidement pour remplacer celui libéré lors de la transmission précédente.

L'ACh libérée traverse la synapse et se lie aux récepteurs cholinergiques de la membrane postsynaptique. Ces récepteurs sont constitués de cinq sous-unités, dont deux (sous-unités a) sont capables de se lier aux molécules d'ACh et contiennent des sites de liaison. La formation du complexe ACh-récepteur entraîne des modifications conformationnelles de la protéine spécifique associée, entraînant l'ouverture de canaux cationiques. Par leur intermédiaire, les ions sodium et calcium pénètrent dans la cellule et les ions potassium en sortent. Un potentiel électrique apparaît, transmis à la cellule musculaire voisine. Si ce potentiel dépasse le seuil requis pour le muscle adjacent, un potentiel d'action apparaît, traversant la membrane de la fibre musculaire et initiant le processus de contraction. Dans ce cas, la synapse se dépolarise.

Le potentiel d'action de la plaque motrice se propage le long de la membrane cellulaire musculaire et du système tubulaire en T, provoquant l'ouverture des canaux sodiques et la libération de calcium par le réticulum sarcoplasmique. Ce calcium libéré provoque l'interaction des protéines contractiles actine et myosine, provoquant ainsi la contraction de la fibre musculaire.

L'amplitude de la contraction musculaire ne dépend pas de l'excitation nerveuse ni de l'amplitude du potentiel d'action (un processus tout ou rien), mais du nombre de fibres musculaires impliquées dans la contraction. Dans des conditions normales, la quantité d'ACh libérée et de récepteurs postsynaptiques dépasse largement le seuil requis pour la contraction musculaire.

L'ACh cesse d'agir en quelques millisecondes en raison de sa destruction par l'acétylcholinestérase (appelée cholinestérase spécifique ou vraie) en choline et acide acétique. L'acétylcholinestérase est située dans la fente synaptique, au niveau des replis de la membrane postsynaptique, et est constamment présente dans la synapse. Après la destruction du complexe récepteur avec l'ACh et la biodégradation de cette dernière sous l'influence de l'acétylcholinestérase, les canaux ioniques se ferment, la membrane postsynaptique est repolarisée et sa capacité à répondre au prochain bolus d'acétylcholine est restaurée. Dans la fibre musculaire, avec l'arrêt de la propagation du potentiel d'action, les canaux sodiques se ferment, le calcium retourne dans le réticulum sarcoplasmique et le muscle se relâche.

Le mécanisme d'action des myorelaxants non dépolarisants repose sur leur affinité pour les récepteurs de l'acétylcholine et leur compétition avec l'ACh (d'où leur appellation de « compétitifs »), empêchant ainsi son accès aux récepteurs. Ce phénomène entraîne une perte temporaire de la capacité de dépolarisation de la plaque motrice et de la capacité de contraction de la fibre musculaire (d'où leur appellation de « non dépolarisants »). Ainsi, en présence de chlorure de tubocurarine, la mobilisation du transmetteur est ralentie, la libération d'ACh étant incapable d'assurer le rythme des commandes entrantes (stimuli); la réponse musculaire diminue alors, voire s'arrête.

L'arrêt du NMB provoqué par les relaxants musculaires non dépolarisants peut être accéléré par l'utilisation d'agents anticholinestérases (méthylsulfate de néostigmine), qui, en bloquant la cholinestérase, conduisent à l'accumulation d'ACh.

L'effet myoparalytique des myorelaxants dépolarisants est dû à leur action sur la synapse comme l'ACh, en raison de leur similarité structurelle, provoquant une dépolarisation de la synapse. C'est pourquoi on les appelle dépolarisants. Cependant, comme les myorelaxants dépolarisants ne sont pas éliminés immédiatement du récepteur et ne sont pas hydrolysés par l'acétylcholinestérase, ils bloquent l'accès de l'ACh aux récepteurs et réduisent ainsi la sensibilité de la plaque terminale à l'ACh. Cette dépolarisation relativement stable s'accompagne d'une relaxation de la fibre musculaire. Dans ce cas, la repolarisation de la plaque terminale est impossible tant que le myorelaxant dépolarisant est lié aux récepteurs cholinergiques de la synapse. L'utilisation d'agents anticholinestérasiques pour un tel blocage est inefficace, car l'accumulation d'ACh ne fait qu'accroître la dépolarisation. Les myorelaxants dépolarisants sont dégradés assez rapidement par la pseudocholinestérase sérique; il n'existe donc d'autre antidote que le sang frais ou le plasma frais congelé.

Ce NMB, basé sur la dépolarisation synaptique, est appelé la première phase du bloc dépolarisant. Cependant, même après une seule administration de myorelaxants dépolarisants, sans parler de l'administration répétée, on observe sur la plaque terminale des modifications provoquées par le bloc dépolarisant initial, conduisant ensuite au développement d'un bloc non dépolarisant. Il s'agit de la seconde phase d'action (anciennement appelée « double bloc ») des myorelaxants dépolarisants. Le mécanisme de cette seconde phase d'action reste un mystère de la pharmacologie. Elle peut être éliminée par les anticholinestérasiques et aggravée par les myorelaxants non dépolarisants.

Pour caractériser le NMB lors de l'utilisation de myorelaxants, des paramètres tels que le début d'action (temps écoulé entre la fin de l'administration et l'apparition d'un blocage complet), la durée d'action (durée du blocage complet) et la période de récupération (temps nécessaire pour rétablir 95 % de la conductivité neuromusculaire) sont utilisés. L'évaluation précise de ces caractéristiques est réalisée sur la base d'une étude myographique avec stimulation électrique et dépend largement de la dose de myorelaxant.

Cliniquement, le début d'action est le moment où l'intubation trachéale peut être réalisée confortablement; la durée du bloc est le moment où la dose suivante de relaxant musculaire est nécessaire pour prolonger la myoplégie efficace; et la période de récupération est le moment où l'extubation trachéale peut être réalisée et le patient est capable d'une ventilation spontanée adéquate.

Pour évaluer l'efficacité d'un myorelaxant, on utilise la dose efficace (DE95), c'est-à-dire la dose de MP nécessaire pour inhiber à 95 % la réaction contractile du muscle abducteur du pouce en réponse à l'irritation du nerf cubital. Pour l'intubation trachéale, on utilise généralement 2, voire 3 DE95.

Effets pharmacologiques des relaxants musculaires dépolarisants

Le seul représentant du groupe des myorelaxants dépolarisants est le chlorure de suxaméthonium. C'est également le seul JIC à action ultra-courte.

Doses efficaces de relaxants musculaires

Médecine	DEg5, mg/kg (adultes)	Doses recommandées pour l'intubation, mg/kg
Bromure de pancuronium	0,067	0,06-0,08
Chlorure de tubocurarine	0,48	0,5
Bromure de vécuronium	0,043	0,1
Bésilate d'atracurie	0,21	0,4-0,6
Chlorure de mivacurium	0,05	0,07
Bésilate de cisatracurium	0,305	0,2
Bromure de rocuronium	0,29	0,15
Chlorure de suxaméthonium	1-2	0,6

La relaxation des muscles squelettiques est le principal effet pharmacologique de ce médicament. L'effet myorelaxant induit par le chlorure de suxaméthonium se caractérise par les caractéristiques suivantes: le blocage musculaire neuromusculaire complet survient en 30 à 40 secondes. La durée du blocage est relativement courte, généralement de 4 à 6 minutes.

• La première phase du bloc dépolarisant s'accompagne de secousses convulsives et de contractions musculaires qui débutent dès leur introduction et disparaissent après environ 40 secondes. Ce phénomène est probablement associé à la dépolarisation simultanée de la plupart des synapses neuromusculaires. Les fibrillations musculaires peuvent avoir de nombreuses conséquences négatives pour le patient; c'est pourquoi diverses méthodes de prévention sont utilisées (avec plus ou moins de succès). Le plus souvent, il s'agit de l'administration préalable de faibles doses de relaxants non dépolarisants (précurarisation). Les principales conséquences négatives des fibrillations musculaires sont liées aux deux caractéristiques suivantes des médicaments de ce groupe:
  • l'apparition de douleurs musculaires postopératoires chez les patients;
  • après l'introduction de myorelaxants dépolarisants, du potassium est libéré, ce qui, en cas d'hyperkaliémie initiale, peut entraîner de graves complications, notamment un arrêt cardiaque;
  • le développement de la deuxième phase d'action (développement du bloc non dépolarisant) peut se manifester par une prolongation imprévisible du bloc;
  • Une prolongation excessive du bloc est également observée en cas de déficit qualitatif ou quantitatif en pseudocholinestérase, une enzyme qui détruit le chlorure de suxaméthonium dans l'organisme. Cette pathologie survient chez 1 patient sur 3 000. La concentration de pseudocholinestérase peut diminuer pendant la grossesse, en cas d'hépatopathie et sous l'influence de certains médicaments (méthylsulfate de néostigmine, cyclophosphamide, méchloréthamine, triméthaphane). Outre son effet sur la contractilité des muscles squelettiques, le chlorure de suxaméthonium entraîne également d'autres effets pharmacologiques.

Les relaxants dépolarisants peuvent augmenter la pression intraoculaire. Par conséquent, ils doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints de glaucome et, si possible, évités chez les patients présentant des lésions oculaires pénétrantes.

L'administration de chlorure de suxaméthonium peut provoquer une hyperthermie maligne, un syndrome hypermétabolique aigu, décrit pour la première fois en 1960. On pense qu'il résulte d'une libération excessive d'ions calcium par le réticulum sarcoplasmique, accompagnée d'une rigidité musculaire et d'une production accrue de chaleur. Le développement de l'hyperthermie maligne repose sur des anomalies génétiques des canaux calciques, de nature autosomique dominante. Les myorelaxants dépolarisants tels que le chlorure de suxaméthonium et certains anesthésiques par inhalation peuvent agir comme stimuli directs déclenchant le processus pathologique.

Le chlorure de suxaméthonium stimule non seulement les récepteurs H-cholinergiques de la synapse neuromusculaire, mais aussi ceux d'autres organes et tissus. Son effet sur le système cardiovasculaire se manifeste notamment par une augmentation ou une diminution de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. La succinylmonocholine, un métabolite du chlorure de suxaméthonium, stimule les récepteurs M-cholinergiques du nœud sino-auriculaire, provoquant une bradycardie. Le chlorure de suxaméthonium peut parfois provoquer une bradycardie nodale et des rythmes ectopiques ventriculaires.

Le chlorure de suxaméthonium est mentionné dans la littérature plus souvent que les autres myorelaxants en lien avec la survenue de cas d'anaphylaxie. On pense qu'il peut agir comme un véritable allergène et provoquer la formation d'antigènes dans l'organisme humain. En particulier, la présence d'anticorps IgE (IgE – immunoglobulines de classe E) dirigés contre les groupes ammonium quaternaires de la molécule de chlorure de suxaméthonium a déjà été démontrée.

Effets pharmacologiques des relaxants musculaires non dépolarisants

Les myorelaxants non dépolarisants comprennent les myorelaxants à courte, moyenne et longue durée d'action. Actuellement, les médicaments les plus couramment utilisés en pratique clinique sont les stéroïdes et la benzylisoquinoléine. L'effet myorelaxant des myorelaxants non dépolarisants se caractérise par les caractéristiques suivantes:

• début d'action du NMB plus lent que celui du chlorure de suxaméthonium: en 1 à 5 minutes selon le type de médicament et sa dose;
• Durée d'action significative du NMB, supérieure à celle des médicaments dépolarisants. La durée d'action varie de 12 à 60 minutes et dépend largement du type de médicament.
• Contrairement aux bloqueurs dépolarisants, l’administration de médicaments non dépolarisants ne s’accompagne pas de fibrillations musculaires et, par conséquent, de douleurs musculaires postopératoires et de libération de potassium;
• La fin du NMB et sa restauration complète peuvent être accélérées par l'administration d'anticholinestérasiques (méthylsulfate de néostigmine). Ce processus est appelé décurarisation, c'est-à-dire la restauration de la fonction neuromusculaire par l'administration d'inhibiteurs de la cholinestérase;
• l'un des inconvénients de la plupart des relaxants musculaires non dépolarisants est le cumul plus ou moins important de tous les médicaments de ce groupe, ce qui entraîne une augmentation peu prévisible de la durée du bloc;
• Un autre inconvénient majeur de ces médicaments est la dépendance des caractéristiques du NMB induit à la fonction hépatique et/ou rénale, en raison de leurs mécanismes d'élimination. Chez les patients présentant un dysfonctionnement de ces organes, la durée du blocage, et surtout la restauration du NMB, peuvent être considérablement allongées;
• L'utilisation de myorelaxants non dépolarisants peut s'accompagner d'un phénomène de curarisation résiduelle, c'est-à-dire d'un allongement du NMB après restauration du NMP. Ce phénomène, qui complique considérablement le déroulement de l'anesthésie, est associé au mécanisme suivant.

Lors de la restauration de la NMP, le nombre de récepteurs cholinergiques postsynaptiques dépasse largement le nombre requis pour la restauration de l'activité musculaire. Ainsi, même avec des indices normaux de force respiratoire, de capacité vitale pulmonaire, de test de soulèvement de la tête de 5 secondes et d'autres tests classiques indiquant l'arrêt complet de la NMP, jusqu'à 70 à 80 % des récepteurs peuvent encore être occupés par des myorelaxants non dépolarisants, ce qui laisse subsister le risque d'une réapparition de la NMP. Ainsi, la restauration clinique et moléculaire de la NMP diffère. Cliniquement, elle peut être de 100 %, mais jusqu'à 70 % des récepteurs de la membrane postsynaptique sont occupés par des molécules de MP, et bien que cliniquement la restauration soit complète, elle n'est pas encore au niveau moléculaire. Parallèlement, les myorelaxants à action moyenne libèrent les récepteurs au niveau moléculaire beaucoup plus rapidement que les médicaments à action prolongée. Le développement d'une tolérance à l'action des MP n'est observé que lorsqu'ils sont utilisés dans des conditions de soins intensifs avec leur administration continue à long terme (sur plusieurs jours).

Les relaxants musculaires non dépolarisants ont également d’autres effets pharmacologiques sur l’organisme.

Comme le chlorure de suxaméthonium, ils sont capables de stimuler la libération d'histamine. Cet effet peut être associé à deux mécanismes principaux. Le premier, assez rare, est dû au développement d'une réaction immunologique (anaphylactique). Dans ce cas, l'antigène MP se lie à des immunoglobulines (Ig) spécifiques, généralement des IgE, fixées à la surface des mastocytes, et stimule la libération de substances vasoactives endogènes. La cascade du complément n'est pas impliquée. Outre l'histamine, les substances vasoactives endogènes comprennent les protéases, les enzymes oxydatives, l'adénosine, la tryptase et l'héparine. En réponse à cela, un choc anaphylactique peut se produire. Dans ce cas, la dépression myocardique, la vasodilatation périphérique, une forte augmentation de la perméabilité capillaire et le spasme de l'artère coronaire provoqués par ces agents provoquent une hypotension sévère, voire un arrêt cardiaque. Une réaction immunologique est généralement observée si le relaxant musculaire a été préalablement administré au patient et que, par conséquent, la production d'anticorps a déjà été stimulée.

La libération d'histamine lors de l'administration de MP non dépolarisants est principalement associée au deuxième mécanisme: l'effet chimique direct du médicament sur les mastocytes sans implication des Ig de surface dans l'interaction (réaction anaphylactoïde). Ceci ne nécessite pas de sensibilisation préalable.

Parmi toutes les causes de réactions allergiques lors d'anesthésie générale, les PM arrivent en première position: 70 % de toutes les réactions allergiques en anesthésie sont associées aux PM. Une vaste analyse multicentrique des réactions allergiques sévères en anesthésie en France a montré que les réactions potentiellement mortelles surviennent à une fréquence d'environ 1/3 500 à 1/10 000 anesthésies (plus souvent 1/3 500), la moitié d'entre elles étant d'origine immunologique et l'autre moitié d'origine chimique.

Dans ce cas, 72 % des réactions immunologiques ont été observées chez les femmes et 28 % chez les hommes, et 70 % de ces réactions étaient associées à l'introduction de MP. Le plus souvent (dans 43 % des cas), la cause des réactions immunologiques était le chlorure de suxaméthonium, 37 % des cas étaient associés à l'introduction de bromure de vécuronium, 6,8 % à l'introduction de bésylate d'atracurium et 0,13 % au bromure de pancuronium.

Presque tous les myorelaxants peuvent avoir un effet plus ou moins important sur le système circulatoire. Les troubles hémodynamiques liés à l'utilisation de divers myorelaxants peuvent avoir les causes suivantes:

• bloc ganglionnaire - dépression de la propagation des impulsions dans les ganglions sympathiques et vasodilatation des artérioles avec diminution de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque (chlorure de tubocurarine);
• bloqueur des récepteurs muscariniques - effet vagolytique avec diminution de la fréquence cardiaque (bromure de pancuronium, bromure de rocuronium);
• effet vago-mimétique - augmentation du rythme cardiaque et arythmie (chlorure de suxaméthonium);
• blocage de la resynthèse de la noradrénaline dans les synapses sympathiques et le myocarde avec augmentation de la fréquence cardiaque (bromure de pancuronium, bromure de vécuronium);
• libération d'histamine (chlorure de suxaméthonium, chlorure de tubocurarine, chlorure de mivacurium, bésylate d'atracurium).

Pharmacocinétique

Tous les dérivés d'ammonium quaternaire, dont les myorelaxants non dépolarisants, sont faiblement absorbés par le tube digestif, mais plutôt bien par le tissu musculaire. La voie intraveineuse, principale voie d'administration en anesthésie, produit un effet rapide. Très rarement, le chlorure de suxaméthonium est administré par voie intramusculaire ou sublinguale. Dans ce cas, son délai d'action est 3 à 4 fois plus long qu'avec la voie intraveineuse. Les myorelaxants doivent passer de la circulation systémique à leur site d'action par les espaces extracellulaires. Ceci est associé à un certain retard dans le développement de leur effet myoparalytique, ce qui constitue une limitation de l'utilisation des dérivés d'ammonium quaternaire en cas d'intubation d'urgence.

Les myorelaxants se diffusent rapidement dans les organes et les tissus. Leur action se concentrant principalement sur les synapses neuromusculaires, la masse musculaire, plutôt que le poids corporel total, est primordiale pour le calcul de la dose. Par conséquent, le surdosage est plus souvent dangereux chez les patients obèses, tandis que le sous-dosage l'est davantage chez les patients minces.

Le chlorure de suxaméthonium présente le délai d'action le plus rapide (1 à 1,5 min), ce qui s'explique par sa faible liposolubilité. Parmi les MP non dépolarisants, le bromure de rocuronium présente la vitesse d'action la plus élevée (1 à 2 min). Ceci est dû à l'équilibre rapide entre la concentration du médicament dans le plasma et les récepteurs postsynaptiques, ce qui assure le développement rapide du NMB.

Dans l'organisme, le chlorure de suxaméthonium est rapidement hydrolysé par la pseudocholinestérase sérique en choline et acide succinique, ce qui explique sa durée d'action extrêmement courte (6 à 8 minutes). L'hypothermie et le déficit en pseudocholinestérase altèrent le métabolisme. Ce déficit peut être héréditaire: chez 2 % des patients, l'un des deux allèles du gène de la pseudocholinestérase peut être pathologique, ce qui prolonge la durée d'action à 20 à 30 minutes, et chez un patient sur 3 000, les deux allèles sont altérés, ce qui peut entraîner une persistance du NMB allant jusqu'à 6 à 8 heures. De plus, une diminution de l'activité de la pseudocholinestérase peut être observée en cas d'hépatopathie, de grossesse, d'hypothyroïdie, de maladie rénale et de circulation sanguine artificielle. Dans ces cas, la durée d'action du médicament augmente également.

Le métabolisme du chlorure de mivacurium, comme celui du chlorure de suxaméthonium, dépend principalement de l'activité de la cholinestérase plasmatique. Ceci permet de supposer que les myorelaxants ne s'accumulent pas dans l'organisme. La métabolisation produit un monoester quaternaire, un alcool quaternaire et un acide dicarboxylique. Seule une faible quantité du principe actif est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et la bile. Le chlorure de mivacurium est composé de trois stéréoisomères: trans-trans et cis-trans, qui représentent environ 94 % de son activité, et d'un isomère cis-cis. Les caractéristiques pharmacocinétiques des deux principaux isomères (trans-trans et cis-trans) du chlorure de mivacurium sont une clairance très élevée (53 et 92 ml/min/kg) et un faible volume de distribution (0,1 et 0,3 l/kg), ce qui explique que le T1/2 de ces deux isomères soit d'environ 2 minutes. L'isomère cis-cis, qui a moins de 0,1 fois la puissance des deux autres isomères, a un faible volume de distribution (0,3 L/kg) et une faible clairance (seulement 4,2 ml/min/kg), et par conséquent son T1/2 est de 55 min, mais, en règle générale, n'interfère pas avec les caractéristiques de blocage.

Le bromure de vécuronium est largement métabolisé dans le foie pour former un métabolite actif, le 5-hydroxyvécuronium. Cependant, même après administration répétée, aucune accumulation du médicament n'a été observée. Le bromure de vécuronium est un MP à action moyenne.

La pharmacocinétique du bésylate d'atracurium est unique en raison des particularités de son métabolisme: dans des conditions physiologiques (température et pH corporels normaux), la molécule de bésylate d'atracurium subit une biodégradation spontanée par autodestruction, sans intervention enzymatique, de sorte que le T1/2 est d'environ 20 minutes. Ce mécanisme de biodégradation spontanée du médicament est connu sous le nom d'élimination d'Hofmann. La structure chimique du bésylate d'atracurium comprend un groupe ester; environ 6 % du médicament subit donc une hydrolyse de l'ester. L'élimination du bésylate d'atracurium étant principalement indépendante de l'organe, ses paramètres pharmacocinétiques diffèrent peu chez les patients sains et chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale. Ainsi, le T1/2 chez les patients sains et les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale terminale est respectivement de 19,9, 22,3 et 20,1 minutes.

Il convient de noter que le bésilate d'atracurium doit être conservé à une température de 2 à 8° C, car à température ambiante, chaque mois de stockage réduit la puissance du médicament en raison de l'élimination d'Hofmann de 5 à 10 %.

Aucun des métabolites obtenus n'a d'effet bloquant neuromusculaire. Cependant, l'un d'entre eux, la laudanosine, présente une activité convulsive lorsqu'elle est administrée à très fortes doses chez le rat et le chien. Cependant, chez l'homme, la concentration de laudanosine, même après des perfusions de plusieurs mois, était trois fois inférieure au seuil de survenue de convulsions. Les effets convulsifs de la laudanosine peuvent être cliniquement significatifs en cas d'utilisation à doses excessives ou chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique, car elle est métabolisée par le foie.

Le bésylate de cisatracurium est l'un des 10 isomères de l'atracurium (isomère 11-cis-11'-cis). Par conséquent, dans l'organisme, le bésylate de cisatracurium subit également une élimination d'Hofmann indépendante de l'organe. Ses paramètres pharmacocinétiques sont globalement similaires à ceux du bésylate d'atracurium. Étant un relaxant musculaire plus puissant que le bésylate d'atracurium, il est administré à des doses plus faibles et, par conséquent, la production de laudanosine est moindre.

Environ 10 % du bromure de pancuronium et du bromure de pipécuronium sont métabolisés dans le foie. L'un des métabolites du bromure de pancuronium et du bromure de pipécuronium (le 3-hydroxypancuronium et le 3-hydroxypipécuronium) présente une activité environ deux fois inférieure à celle du médicament d'origine. Ceci pourrait expliquer l'effet cumulatif de ces médicaments et leur action myoparalytique prolongée.

Les processus d'élimination (métabolisme et excrétion) de nombreux PM sont associés à l'état fonctionnel du foie et des reins. Une atteinte hépatique sévère peut retarder l'élimination de médicaments tels que le bromure de vécuronium et le bromure de rocuronium, augmentant ainsi leur T1/2. Les reins constituent la principale voie d'excrétion du bromure de pancuronium et du bromure de pipécuronium. L'existence d'affections hépatiques et rénales doit également être prise en compte lors de l'utilisation du chlorure de suxaméthonium. Les médicaments de choix pour ces maladies sont le bésylate d'atracurium et le bésylate de cisatracurium, en raison de leur élimination caractéristique indépendante de l'organe.

Contre-indications et avertissements

Il n'existe aucune contre-indication absolue à l'utilisation de la MP lors de la ventilation artificielle sous anesthésie, hormis une hypersensibilité connue aux médicaments. Des contre-indications relatives à l'utilisation du chlorure de suxaméthonium ont été constatées. Il est interdit:

• patients souffrant de lésions oculaires;
• pour les maladies qui provoquent une augmentation de la pression intracrânienne;
• en cas de déficit en cholinestérase plasmatique;
• pour les brûlures graves;
• en cas de paraplégie traumatique ou de lésion de la moelle épinière;
• dans les conditions associées au risque d’hyperthermie maligne (myotonie congénitale et dystrophique, dystrophie musculaire de Duchenne);
• patients présentant des taux élevés de potassium plasmatique et un risque d’arythmie cardiaque et d’arrêt cardiaque;
• enfants.

De nombreux facteurs peuvent influencer les caractéristiques du NMB. De plus, dans de nombreuses maladies, notamment celles du système nerveux et des muscles, la réponse à l'introduction de MP peut également varier considérablement.

L’utilisation du MP chez les enfants présente certaines différences liées à la fois aux caractéristiques de développement de la synapse neuromusculaire chez les enfants au cours des premiers mois de vie et à la pharmacocinétique du MP (volume de distribution accru et élimination plus lente du médicament).

Pendant la grossesse, le chlorure de suxaméthonium doit être utilisé avec prudence, car l'administration répétée du médicament, ainsi que la présence possible de pseudocholinestérase atypique dans le plasma fœtal, peuvent provoquer une suppression sévère du LUT.

L’utilisation du chlorure de suxaméthonium chez les patients âgés ne diffère pas significativement des autres catégories d’âge d’adultes.

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Tolérance et effets secondaires

En général, la tolérance du MP dépend de propriétés du médicament telles que la présence d’effets cardiovasculaires, la capacité à libérer de l’histamine ou à provoquer une anaphylaxie, la capacité à s’accumuler et la possibilité d’interrompre le blocage.

Libération d'histamine et anaphylaxie. On estime qu'un anesthésiste moyen est confronté à une réaction histaminique grave une fois par an, mais des réactions moins graves à libération d'histamine d'origine chimique sont très fréquentes.

En règle générale, la réaction à la libération d'histamine après l'administration de MP se limite à une réaction cutanée, bien que ces manifestations puissent être beaucoup plus graves. Elles se manifestent généralement par une rougeur du visage et du thorax, et plus rarement par une éruption urticarienne. Des complications graves telles qu'une hypotension artérielle sévère et le développement de laryngo- et de bronchospasmes sont rares. Elles sont le plus souvent décrites lors de l'utilisation de chlorure de suxaméthonium et de chlorure de tubocurarine.

Selon la fréquence d'apparition de l'effet histaminique, les bloqueurs neuromusculaires peuvent être classés dans l'ordre suivant: chlorure de suxaméthonium > chlorure de tubocurarine > chlorure de mivacurium > bésylate d'atracurium. Viennent ensuite le bromure de vécuronium, le bromure de pancuronium, le bromure de pipécuronium, le bésylate de cisatracurium et le bromure de rocuronium, qui ont une capacité de libération d'histamine à peu près égale. Il convient de préciser qu'il s'agit principalement de réactions anaphylactoïdes. Les véritables réactions anaphylactiques sont relativement rares et les plus dangereuses sont le chlorure de suxaméthonium et le bromure de vécuronium.

La question la plus importante pour l'anesthésiste est peut-être de savoir comment éviter ou réduire l'effet histaminique lors de l'utilisation de MP. Chez les patients ayant des antécédents d'allergies, il convient d'utiliser des myorelaxants n'entraînant pas de libération importante d'histamine (bromure de vécuronium, bromure de rocuronium, bésylate de cisatracurium, bromure de pancuronium et bromure de pipécuronium). Les mesures suivantes sont recommandées pour prévenir l'effet histaminique:

• inclusion d'antagonistes H1 et H2 dans la prémédication et, si nécessaire, de corticostéroïdes;
• introduction du MP dans la veine centrale si possible;
• administration lente de médicaments;
• dilution de médicaments;
• rincer le système avec une solution isotonique après chaque administration de MP;
• éviter de mélanger le MP dans une seringue avec d’autres médicaments pharmacologiques.

L’utilisation de ces techniques simples sous n’importe quelle anesthésie peut réduire considérablement l’incidence des réactions histaminiques en clinique, même chez les patients ayant des antécédents d’allergies.

L'hyperthermie maligne est une complication très rare, imprévisible et potentiellement mortelle du chlorure de suxaméthonium. Elle est près de sept fois plus fréquente chez l'enfant que chez l'adulte. Ce syndrome se caractérise par une augmentation rapide de la température corporelle, une augmentation significative de la consommation d'oxygène et de la production de dioxyde de carbone. En cas d'hyperthermie maligne, il est recommandé de refroidir rapidement le corps, d'inhaler 100 % d'oxygène et de contrôler l'acidose. L'utilisation du dantrolène est cruciale pour le traitement du syndrome d'hyperthermie maligne. Ce médicament bloque la libération d'ions calcium par le réticulum sarcoplasmique, réduit le tonus musculaire et la production de chaleur. À l'étranger, au cours des deux dernières décennies, une diminution significative de la fréquence des décès liés à l'hyperthermie maligne a été observée, ce qui est lié à l'utilisation du dantrolène.

Outre les réactions allergiques et hyperthermiques, le chlorure de suxaméthonium présente plusieurs autres effets secondaires qui limitent son utilisation. Il s'agit notamment de douleurs musculaires, d'hyperkaliémie, d'augmentation de la pression intraoculaire et intracrânienne, ainsi que d'effets cardiovasculaires. À cet égard, des contre-indications à son utilisation sont soulignées.

Dans une large mesure, la sécurité de l’utilisation du MP pendant l’anesthésie peut être assurée par la surveillance du NMP.

Interaction

Les MP sont toujours utilisés dans diverses combinaisons avec d'autres agents pharmacologiques et ne sont jamais utilisés sous forme pure, car ils fournissent le seul composant de l'anesthésie générale - la myoplégie.

Combinaisons favorables

Tous les anesthésiques par inhalation potentialisent, dans une certaine mesure, le degré de NMB induit par les agents dépolarisants et non dépolarisants. Cet effet est moins prononcé avec le protoxyde d'azote. L'halothane prolonge le bloc de 20 %, tandis que l'enflurane et l'isoflurane, de 30 %. Par conséquent, lors de l'utilisation d'anesthésiques par inhalation comme composant de l'anesthésie, il est nécessaire de réduire en conséquence la dose de MP, tant lors de l'intubation trachéale (si l'anesthésique par inhalation a été utilisé pour l'induction) que lors de l'administration de bolus d'entretien ou du calcul du débit de perfusion continue de MP. Lors de l'utilisation d'anesthésiques par inhalation, les doses de MP sont généralement réduites de 20 à 40 %.

On pense également que l’utilisation de la kétamine pour l’anesthésie potentialise l’action des MP non dépolarisants.

Ainsi, de telles combinaisons permettent de réduire les dosages de MP utilisés et, par conséquent, de réduire le risque d'éventuels effets secondaires et la consommation de ces fonds.

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Combinaisons nécessitant une attention particulière

Les inhibiteurs de la cholinestérase (méthylsulfate de néostigmine) sont utilisés pour la décurarisation lors de l'utilisation de MP non dépolarisants, mais ils prolongent significativement la première phase du bloc dépolarisant. Par conséquent, leur utilisation n'est justifiée que lors de la deuxième phase du bloc dépolarisant. Il convient de noter que cette recommandation est exceptionnelle en raison du risque de récurarisation. La récurarisation est une paralysie répétée des muscles squelettiques, accentuant l'effet résiduel des MP sous l'influence de facteurs défavorables après le rétablissement d'une respiration spontanée adéquate et du tonus musculaire squelettique. La cause la plus fréquente de récurarisation est l'utilisation d'anticholinestérasiques.

Il convient de noter que lors de l'utilisation du méthylsulfate de néostigmine pour la décurarisation, outre le risque de développer une recurarisation, un certain nombre d'effets secondaires graves peuvent également être observés, tels que:

• bradycardie;
• augmentation de la sécrétion;
• Stimulation des muscles lisses:
  • péristaltisme intestinal;
  • bronchospasme;
• nausées et vomissements;
• effets centraux.

De nombreux antibiotiques peuvent perturber le mécanisme de la NMP et potentialiser le NMB lors de l'utilisation de MP. L'effet le plus puissant est exercé par la polymyxine, qui bloque les canaux ioniques des récepteurs de l'acétylcholine. Les aminosides réduisent la sensibilité de la membrane postsynaptique à l'ACh. La tobramycine peut avoir un effet direct sur les muscles. Des antibiotiques comme la lincomycine et la clindamycine ont également un effet similaire. À cet égard, il est nécessaire d'éviter de prescrire ces antibiotiques immédiatement avant ou pendant une intervention chirurgicale, et de privilégier d'autres médicaments de ce groupe.

Il faut tenir compte du fait que le NMB est potentialisé par les médicaments suivants:

• médicaments antiarythmiques (antagonistes calciques, quinidine, procaïnamide, propranolol, lidocaïne);
• agents cardiovasculaires (nitroglycérine - affecte uniquement les effets du bromure de pancuronium);
• diurétiques (furosémide et éventuellement diurétiques thiazidiques et mannitol);
• anesthésiques locaux;
• sulfate de magnésium et carbonate de lithium.

Au contraire, en cas d'utilisation antérieure à long terme de médicaments anticonvulsivants tels que le phénythion ou la carbamazépine, l'effet des MP non dépolarisants est affaibli.

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Combinaisons indésirables

Les myorelaxants étant des acides faibles, des interactions chimiques peuvent se produire entre eux lorsqu'ils sont mélangés à des solutions alcalines. De telles interactions se produisent lorsqu'un myorelaxant et le thiopental sodique, un hypnotique, sont injectés dans la même seringue, ce qui provoque souvent une grave dépression circulatoire.

Par conséquent, les myorelaxants ne doivent pas être mélangés à d'autres médicaments, à l'exception des solvants recommandés. De plus, l'aiguille ou la canule doit être rincée avec une solution neutre avant et après l'administration du myorelaxant.