Adrénostimulants et adrénomimétiques

Tous les adrénostimulants présentent une structure similaire à celle de l'adrénaline naturelle. Certains peuvent avoir des propriétés inotropes positives prononcées (cardiotoniques), d'autres un effet vasoconstricteur ou principalement vasoconstricteur (phényléphrine, noradrénaline, méthoxamine et éphédrine) et sont regroupés sous le nom de vasopresseurs.

[ 1 ]

Stimulants adrénergiques et adrénomimétiques: leur place en thérapie

En anesthésie et en réanimation, la voie intraveineuse est le principal mode d'administration des cardiotoniques et des vasopresseurs. De plus, les adrénomimétiques peuvent être administrés en bolus ou par perfusion. En anesthésie clinique, les adrénomimétiques à action inotrope et chronotrope positive prédominante sont principalement utilisés pour les syndromes suivants:

• syndrome de faible CO causé par une insuffisance ventriculaire gauche ou droite (VG ou VD) (épinéphrine, dopamine, dobutamine, isoprotérénol);
• syndrome hypotenseur (phényléphrine, noradrénaline, méthoxamine);
• bradycardie, avec troubles de la conduction (isoprotérénol, épinéphrine, dobutamine);
• syndrome bronchospastique (épinéphrine, éphédrine, isoprotérénol);
• réaction anaphylactoïde accompagnée de troubles hémodynamiques (épinéphrine);
• affections accompagnées d'une diminution de la diurèse (dopamine, dopexamine, fenoldopam).

Les situations cliniques dans lesquelles les vasopresseurs doivent être utilisés comprennent:

• diminution du TPS causée par un surdosage de vasodilatateurs ou une endotoxémie (choc endotoxique);
• utilisation d’inhibiteurs de la phosphodiestérase pour maintenir la pression de perfusion requise;
• traitement de l'insuffisance ventriculaire droite associée à une hypotension artérielle;
• choc anaphylactique;
• shunt intracardiaque droite-gauche;
• correction d'urgence de l'hémodynamique dans le contexte d'une hypovolémie;
• maintien de la pression de perfusion requise dans le traitement des patients présentant un dysfonctionnement myocardique réfractaire à la thérapie inotrope et volumique.

Il existe de nombreux protocoles qui réglementent l’utilisation des cardiotoniques ou des vasopresseurs dans une situation clinique donnée.

Les indications les plus courantes pour l'utilisation de médicaments de cette classe sont listées ci-dessus, mais il convient de souligner que chaque médicament a ses propres indications. Ainsi, l'épinéphrine est le médicament de choix en cas d'arrêt cardiaque aigu; dans ce cas, en plus de la perfusion intraveineuse, le médicament est administré par voie intracardiaque. L'épinéphrine est indispensable en cas de choc anaphylactique, d'œdème allergique du larynx, de soulagement des crises aiguës d'asthme bronchique et de réactions allergiques liées à la prise de médicaments. Cependant, son indication principale reste l'insuffisance cardiaque aiguë. Les agonistes adrénergiques agissent sur tous les récepteurs adrénergiques à des degrés divers. L'épinéphrine est souvent utilisée après une chirurgie cardiaque avec CEC pour corriger le dysfonctionnement myocardique causé par la reperfusion et le syndrome post-ischémique. Les agonistes adrénergiques sont recommandés en cas de syndrome de bas débit cardiaque sur fond de faible résistance pulmonaire. L'épinéphrine est le médicament de choix dans le traitement de l'insuffisance ventriculaire gauche sévère. Il convient de souligner que, dans ces cas, il est nécessaire d'utiliser des doses dépassant parfois plusieurs fois 100 ng/kg/min. Dans ce cas, afin de réduire l'effet vasopresseur excessif de l'épinéphrine, celle-ci doit être associée à des vasodilatateurs (par exemple, nitroglycérine 25-100 ng/kg/min). À une dose de 10-40 ng/kg/min, l'épinéphrine produit le même effet hémodynamique que la dopamine à une dose de 2,5-5 µg/kg/min, mais provoque moins de tachycardie. Pour éviter l'arythmie, la tachycardie et l'ischémie myocardique, effets qui se développent à fortes doses, l'épinéphrine peut être associée à des bêtabloquants (par exemple, l'esmolol à une dose de 20-50 mg).

La dopamine est le médicament de choix lorsqu'une action combinée inotrope et vasoconstrictrice est requise. L'un des effets secondaires importants de la dopamine à fortes doses est la tachycardie, la tachyarythmie et l'augmentation de la demande myocardique en oxygène. La dopamine est souvent utilisée en association avec des vasodilatateurs (nitroprussiate de sodium ou nitroglycérine), surtout à fortes doses. Elle est également le médicament de choix en cas d'insuffisance ventriculaire gauche associée à une diminution de la diurèse.

La dobutamine est utilisée en monothérapie ou en association avec la nitroglycérine dans l'hypertension pulmonaire, car à une dose allant jusqu'à 5 µg/kg/min, elle réduit les résistances vasculaires pulmonaires. Cette propriété de la dobutamine est utilisée pour réduire la postcharge du ventricule droit dans le traitement de l'insuffisance ventriculaire droite.

L'isoprotérénol est le médicament de choix dans le traitement du dysfonctionnement myocardique associé à une bradycardie et à une résistance vasculaire élevée. De plus, ce médicament devrait être utilisé dans le traitement du syndrome de faible CO2 chez les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive, en particulier chez les patients souffrant d'asthme bronchique. L'isoprotérénol a pour inconvénient de réduire le débit sanguin coronaire; son utilisation doit donc être limitée chez les patients atteints de coronaropathie. L'isoprotérénol est utilisé dans l'hypertension pulmonaire, car il est l'un des rares agents à provoquer une vasodilatation des vaisseaux du petit cercle de la circulation sanguine. À cet égard, il est largement utilisé dans le traitement de l'insuffisance ventriculaire droite due à l'hypertension pulmonaire. L'isoprotérénol augmente l'automatisme et la conductivité du muscle cardiaque, ce qui explique son utilisation dans les bradyarythmies, la faiblesse du nœud sinusal et les blocs auriculo-ventriculaires. La présence d'effets chronotropes et bathmotropes positifs de l'isoprotérénol en combinaison avec la capacité de dilater les vaisseaux de la circulation pulmonaire en a fait le médicament de choix pour restaurer le rythme et créer les conditions les plus favorables au fonctionnement du ventricule droit après une transplantation cardiaque.

Comparée à la dopamine et à la dobutamine, la dopexamine possède des propriétés inotropes moins prononcées. En revanche, elle possède des propriétés diurétiques plus prononcées; elle est donc souvent utilisée pour stimuler la diurèse en cas de choc septique. De plus, dans ce cas, la dopexamine est également utilisée pour réduire l'endotoxémie.

La phényléphrine est le vasopresseur le plus couramment utilisé. Elle est utilisée en cas de collapsus et d'hypotension associés à une diminution du tonus vasculaire. De plus, en association avec des cardiotoniques, elle est utilisée dans le traitement du syndrome de faible oxygène (CO2) afin d'assurer la pression de perfusion nécessaire. Dans le même but, elle est utilisée en cas de choc anaphylactique en association avec l'adrénaline et une charge volémique. Son action est rapide (1 à 2 minutes) et dure 5 minutes après administration d'un bolus. Le traitement est généralement initié à une dose de 50 à 100 µg, puis la perfusion est administrée à une dose de 0,1 à 0,5 µg/kg/min. En cas de choc anaphylactique et septique, les doses de phényléphrine pour la correction de l'insuffisance vasculaire peuvent atteindre 1,5 à 3 µg/kg/min.

Outre les situations associées à l'hypotension elle-même, la noradrénaline est prescrite aux patients présentant un dysfonctionnement myocardique réfractaire aux traitements inotropes et volémiques afin de maintenir la pression de perfusion requise. La noradrénaline est largement utilisée pour maintenir la pression artérielle lors de l'utilisation d'inhibiteurs de la phosphodiestérase pour corriger un dysfonctionnement myocardique dû à une insuffisance ventriculaire droite. De plus, les agonistes adrénergiques sont utilisés dans les réactions anaphylactoïdes, lorsqu'il y a une forte diminution de la résistance systémique. De tous les vasopresseurs, la noradrénaline commence à agir le plus rapidement: l'effet est observé après 30 secondes, la durée d'action après administration en bolus est de 2 minutes. Le traitement est généralement débuté par une perfusion du médicament à une dose de 0,05 à 0,15 µg/kg/min.

L'éphédrine peut être utilisée en clinique chez les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) en cas de diminution de la résistance systémique. En stimulant les récepteurs bêta2, elle provoque une bronchodilatation. De plus, en anesthésiologie, l'éphédrine est utilisée pour augmenter la tension artérielle, notamment lors de rachianesthésies. L'éphédrine est largement utilisée dans la myasthénie, la narcolepsie, les intoxications médicamenteuses et les somnifères. L'effet du médicament est constaté après 1 minute et dure de 5 à 10 minutes après l'administration en bolus. Le traitement débute généralement par une dose de 2,5 à 5 mg.

La méthoxamine est utilisée dans les situations où il est nécessaire d'éliminer rapidement l'hypotension, car c'est un vasoconstricteur extrêmement puissant. Son délai d'action est rapide (1 à 2 minutes), sa durée d'action après administration en bolus est de 5 à 8 minutes. Le traitement est généralement débuté à une dose de 0,2 à 0,5 mg.

L'hyperstimulation des récepteurs alpha vasculaires peut entraîner une hypertension artérielle aiguë, susceptible d'entraîner un accident vasculaire cérébral hémorragique. L'association tachycardie et hypertension est particulièrement dangereuse, car elle peut provoquer des crises d'angine de poitrine chez les patients atteints de coronaropathie, ainsi qu'une dyspnée et un œdème pulmonaire chez les patients présentant une diminution des réserves fonctionnelles du myocarde.

En stimulant les récepteurs alpha, les agonistes adrénergiques augmentent la pression intraoculaire, ils ne peuvent donc pas être utilisés pour le glaucome.

L'utilisation prolongée de fortes doses de médicaments alpha-1-stimulants, ainsi que de faibles doses chez les patients atteints de maladies vasculaires périphériques, peut provoquer une vasoconstriction et des troubles circulatoires périphériques. La première manifestation d'une vasoconstriction excessive peut être une piloérection (« chair de poule »).

Lors de l'utilisation d'agents adrénergiques, la stimulation des récepteurs bêta2 inhibe la libération d'insuline par les cellules pancréatiques, ce qui peut entraîner une hyperglycémie. La stimulation des récepteurs alpha peut s'accompagner d'une augmentation du tonus du sphincter vésical et d'une rétention urinaire.

L’administration extravasculaire d’agents adrénergiques peut entraîner une nécrose cutanée et une desquamation.

[ 2 ], [ 3 ]

Mécanisme d'action et effets pharmacologiques

Le mécanisme d'action de la plupart des médicaments de ce groupe repose, comme leur nom l'indique, sur la stimulation de divers récepteurs adrénergiques. L'effet inotrope positif de ces médicaments est dû à leur action sur les récepteurs bêta-adrénergiques cardiaques; la vasoconstriction résulte de la stimulation des récepteurs alpha-1-adrénergiques des vaisseaux sanguins; et la vasodilatation est due à l'activation des récepteurs alpha-2 et bêta-2-adrénergiques. Certains stimulants adrénergiques de ce groupe (dopamine et dopexamine) stimulent les récepteurs dopaminergiques en plus des récepteurs adrénergiques, ce qui entraîne une vasodilatation supplémentaire et une légère augmentation de la contractilité cardiaque. Le fénoldopam, un nouveau médicament, est un stimulant sélectif des récepteurs DA1. Il exerce un puissant effet sélectif sur les vaisseaux rénaux, entraînant une augmentation de la PC. Le fénoldopam a un très faible effet inotrope positif en association avec la vasodilatation.

Les adrénomimétiques ont un effet marqué sur les muscles lisses des organes internes. En stimulant les récepteurs bêta2-adrénergiques des bronches, ils les détendent et éliminent le bronchospasme. Le tonus et la motilité du tractus gastro-intestinal et de l'utérus diminuent sous l'influence des adrénomimétiques (par excitation des récepteurs alpha et bêta-adrénergiques), tandis que les sphincters sont tonifiés (par stimulation des récepteurs alpha). Les adrénomimétiques ont un effet bénéfique sur le LUT, notamment en cas de fatigue musculaire, associée à une augmentation de la libération d'ACh par les terminaisons présynaptiques, ainsi qu'à leur effet direct sur le muscle.

Les adrénomimétiques ont un effet significatif sur le métabolisme. Ils stimulent la glycogénolyse (une hyperglycémie se produit, augmentant la teneur en acide lactique et en ions potassium dans le sang) et la lipolyse (augmentation de la teneur en acides gras libres dans le plasma sanguin). L'effet glycogénolytique des adrénomimétiques est apparemment associé à un effet stimulant sur les récepteurs bêta2 des cellules musculaires et hépatiques, ainsi qu'à l'activation de l'enzyme membranaire adénylate cyclase. Cette dernière entraîne l'accumulation d'AMPc, qui catalyse la conversion du glycogène en glucose-1-phosphate. Cette propriété des adrénomimétiques, en particulier de l'épinéphrine, est utilisée dans le traitement du coma hypoglycémique ou du surdosage d'insuline.

Lorsque les adrénomimétiques affectent le système nerveux central, les effets excitateurs prédominent: anxiété, tremblements, stimulation du centre du vomissement, etc. peuvent survenir. En général, les adrénomimétiques stimulent le métabolisme, augmentant la consommation d'oxygène.

La gravité des effets des stimulants adrénergiques est déterminée par les facteurs suivants:

• concentration de médicaments dans le plasma;
• sensibilité du récepteur et sa capacité à se lier à un agoniste;
• conditions de transport des ions calcium dans la cellule.

L'affinité d'un médicament particulier pour un certain type de récepteur est particulièrement importante. Ce dernier détermine en fin de compte l'action du médicament.

La gravité et la nature des effets de nombreux stimulants adrénergiques dépendent en grande partie de la dose utilisée, car la sensibilité des récepteurs adrénergiques aux différents médicaments n’est pas la même.

Par exemple, à faibles doses (30-60 ng/kg/min), l'épinéphrine agit principalement sur les récepteurs bêta; à fortes doses (90 ng/kg/min et plus), c'est la stimulation alpha qui prédomine. À une dose de 10-40 ng/kg/min, l'épinéphrine produit le même effet hémodynamique que la dopamine à une dose de 2,5-5 µg/kg/min, tout en provoquant moins de tachycardie. À fortes doses (60-240 ng/kg/min), les adrénomimétiques peuvent provoquer une arythmie, une tachycardie, une augmentation de la demande myocardique en oxygène et, par conséquent, une ischémie myocardique.

La dopamine, comme l'épinéphrine, est un cardiotonique. Il convient de noter que la dopamine est environ deux fois moins puissante que l'épinéphrine dans son effet sur les récepteurs alpha, mais leurs effets inotropes sont comparables. À faible dose (2,5 μg/kg/min), la dopamine stimule principalement les récepteurs dopaminergiques, et à une dose de 5 μg/kg/min, elle active les récepteurs bêta1 et alpha, avec ses effets inotropes positifs prédominants. À une dose de 7,5 μg/kg/min et plus, la stimulation alpha prédomine, accompagnée d'une vasoconstriction. À fortes doses (plus de 10-5 μg/kg/min), la dopamine provoque une tachycardie assez prononcée, ce qui limite son utilisation, notamment chez les patients atteints de maladie coronarienne. Il a été établi que la dopamine provoque une tachycardie plus prononcée que l'épinéphrine à des doses entraînant le même effet inotrope.

La dobutamine, contrairement à l'épinéphrine et à l'idopamine, est un inodilatateur. À une dose allant jusqu'à 5 µg/kg/min, elle exerce principalement un effet inotrope et vasodilatateur, stimulant les récepteurs bêta1 et bêta2-adrénergiques et n'ayant pratiquement aucun effet sur les récepteurs alpha-adrénergiques. À une dose supérieure à 5-7 µg/kg/min, le médicament commence à agir sur les récepteurs alpha-adrénergiques et augmente ainsi la postcharge. En termes d'effet inotrope, la dobutamine n'est pas inférieure à l'épinéphrine et surpasse la dopamine. Le principal avantage de la dobutamine par rapport à la dopamine et à l'épinéphrine est qu'elle augmente moins la consommation d'oxygène myocardique et augmente davantage l'apport d'oxygène au myocarde. Ceci est particulièrement important chez les patients atteints de maladie coronarienne.

L'isoprotérénol est classé premier pour son effet inotrope positif. Pour obtenir uniquement cet effet inotrope, il est utilisé à une dose de 25 à 50 ng/kg/min. À fortes doses, le médicament exerce un puissant effet chronotrope positif et, de ce fait, améliore encore davantage les performances cardiaques.

La dopexamine est une catécholamine synthétique, structurellement proche de la dopamine et de la dobutamine. Sa similarité structurelle avec les médicaments mentionnés ci-dessus se reflète dans ses propriétés pharmacologiques: elle combine les effets de la dopamine et de la dobutamine. Comparativement à ces deux molécules, la dopexamine présente des propriétés inotropes moins prononcées. Les doses optimales de dopexamine, pour lesquelles ses effets cliniques sont maximaux, se situent entre 1 et 4 µg/kg/min.

Les adrénomimétiques, dont le spectre d'action est bêta-stimulant, peuvent raccourcir la conduction auriculo-ventriculaire (AV) et contribuer ainsi au développement d'une tachyarythmie. Les adrénomimétiques ayant une action prédominante sur les récepteurs alpha-adrénergiques sont capables d'augmenter le tonus vasculaire et peuvent être utilisés comme vasopresseurs.

Pharmacocinétique

La biodisponibilité des adrénomimétiques dépend largement de la voie d'administration. Après administration orale, les médicaments sont inefficaces car ils se conjuguent et s'oxydent rapidement dans la muqueuse gastro-intestinale. Par voie sous-cutanée et intramusculaire, l'absorption est plus complète, mais la vitesse d'absorption est déterminée par la présence ou l'absence d'un effet vasoconstricteur, ce qui retarde ce processus. Lorsqu'ils pénètrent dans la circulation systémique, les adrénomimétiques se lient faiblement (10 à 25 %) aux alpha-1-glycoprotéines acides du plasma sanguin. À doses thérapeutiques, les adrénomimétiques ne pénètrent pratiquement pas la BHE et n'ont pas d'effet central.

Dans la circulation systémique, la plupart des adrénomimétiques sont métabolisés par des enzymes spécifiques, la MAO et la catéchol-orthométhyltransférase (COMT), présentes en quantités variables dans le foie, les reins, les poumons et le plasma sanguin. L'isoprotérénol, qui n'est pas un substrat de la MAO, fait exception. Certains médicaments sont conjugués aux acides sulfurique et glucuronique (dopamine, dopexamine, dobutamine). L'activité élevée de la COMT et de la MAO par rapport aux adrénomimétiques explique la courte durée d'action des médicaments de ce groupe, quelle que soit la voie d'administration. Les métabolites des adrénomimétiques n'ont pas d'activité pharmacologique, à l'exception de ceux de l'épinéphrine. Ses métabolites ont une activité bêta-adrénolytique, ce qui pourrait expliquer le développement rapide d'une tachyphylaxie à l'épinéphrine. Le deuxième mécanisme de tachyphylaxie, établi relativement récemment, est le blocage de l'action des médicaments par la protéine bêta-arrestine. Ce processus est initié par la liaison des adrénomimétiques aux récepteurs correspondants. Les adrénomimétiques n'apparaissent inchangés dans l'urine qu'en faible quantité.

Tolérance et effets secondaires

Le spectre des effets secondaires des médicaments adrénergiques est dû à leur stimulation excessive des récepteurs adrénergiques correspondants.

Les adrénomimétiques ne doivent pas être prescrits en cas d'hypertension artérielle sévère (par exemple, phéochromocytome), d'athérosclérose sévère, de tachyarythmie ou de thyrotoxicose. Les adrénomimétiques à action principalement vasoconstrictrice ne doivent pas être utilisés en cas de:

• Insuffisance ventriculaire gauche dans un contexte de résistance vasculaire systémique élevée;
• Insuffisance ventriculaire droite sur fond de résistance pulmonaire accrue;
• hypoperfusion rénale.

Lors d'un traitement par inhibiteurs de la MAO, la dose d'adrénomimétiques doit être réduite plusieurs fois, voire supprimée. Il est déconseillé d'associer ces médicaments à certains anesthésiques généraux (halothane, cyclopropane). Les adrénomimétiques ne doivent pas être utilisés en traitement initial du choc hypovolémique. S'ils sont utilisés, ils doivent l'être uniquement à faibles doses dans le cadre d'une volémie intensive. L'une des contre-indications est la présence d'un obstacle au remplissage ou à la vidange des ventricules: tamponnade cardiaque, péricardite constrictive, cardiomyopathie hypertrophique obstructive, sténose aortique.

Interaction

Les anesthésiques halogénés par inhalation augmentent la sensibilité du myocarde aux catécholamines, ce qui peut entraîner des arythmies cardiaques potentiellement mortelles.

Les antidépresseurs tricycliques renforcent l’effet hypertenseur de la dobutamine, de l’épinéphrine, de la noradrénaline et réduisent l’effet hypertenseur de la dopamine et de l’éphédrine; l’effet de la phényléphrine peut être renforcé ou affaibli.

Les inhibiteurs de la MAO renforcent considérablement les effets de la dopamine, de l’épinéphrine, de la noradrénaline et de l’éphédrine, leur utilisation concomitante doit donc être évitée.

L'utilisation d'agents adrénergiques en obstétrique dans le contexte de l'utilisation de l'ocytocine peut provoquer une hypertension sévère.

Le brétylium et la guanéthidine potentialisent l'action de la dobutamine, de l'épinéphrine, de la noradrénaline et peuvent provoquer le développement d'arythmies cardiaques ou d'hypertension.

Il est dangereux de combiner des adrénomimétiques (en particulier l'épinéphrine) avec la CG en raison du risque accru de développer une intoxication.

Il n'est pas conseillé d'utiliser des adrénomimétiques avec des agents hypoglycémiants, car l'effet de ces derniers est affaibli.