Régulation de la sécrétion hormonale par les testicules

Le rôle physiologique important des testicules explique la complexité de l'organisation de leurs fonctions. Trois hormones de l'hypophyse antérieure les influencent directement: l'hormone folliculo-stimulante, l'hormone lutéinisante et la prolactine. Comme indiqué précédemment, la LH et la FSH sont des glycoprotéines composées de deux sous-unités polypeptidiques, la sous-unité a étant identique dans les deux hormones (et la TSH). La spécificité biologique de la molécule est déterminée par la sous-unité bêta, qui acquiert son activité après combinaison avec la sous-unité alpha de toute espèce animale. La prolactine ne contient qu'une seule chaîne polypeptidique. La synthèse et la sécrétion de l'hormone lutéinisante et de l'hormone folliculo-stimulante sont quant à elles contrôlées par le facteur hypothalamique, la gonadolibérine (ou lulibérine), un décapeptide produit par les noyaux de l'hypothalamus dans les vaisseaux portes de l'hypophyse. Il existe des preuves de l’implication des systèmes monoaminergiques et des prostaglandines (série E) dans la régulation de la production de lullibérine.

En se liant à des récepteurs spécifiques à la surface des cellules hypophysaires, la lulibérine active l'adénylate cyclase. Avec la participation des ions calcium, cela entraîne une augmentation de la teneur en AMPc dans la cellule. On ignore encore si la nature pulsatoire de la sécrétion de l'hormone lutéinisante hypophysaire est due à des influences hypothalamiques.

L'hormone de libération de la LH stimule la sécrétion de l'hormone lutéinisante et de l'hormone folliculo-stimulante. Leur rapport dépend des conditions de sécrétion de ces hormones par l'hypophyse. Ainsi, d'une part, une injection intraveineuse d'hormone de libération de la LH entraîne une augmentation significative du taux sanguin d'hormone lutéinisante, mais pas de celui de l'hormone folliculo-stimulante. D'autre part, une perfusion prolongée d'hormone de libération s'accompagne d'une augmentation du taux sanguin des deux gonadotrophines. Apparemment, l'effet de l'hormone de libération de la LH sur l'hypophyse est modulé par d'autres facteurs, dont les stéroïdes sexuels. L'hormone de libération de la LH contrôle principalement la sensibilité de l'hypophyse à ces effets de modélisation et est nécessaire non seulement pour stimuler la sécrétion de gonadotrophines, mais aussi pour la maintenir à un niveau relativement bas (basal). La sécrétion de prolactine, comme indiqué précédemment, est régulée par d'autres mécanismes. Outre l'effet stimulant de la TRH, les lactotropes hypophysaires subissent également l'effet inhibiteur de la dopamine hypothalamique, qui active simultanément la sécrétion de gonadotrophines. Cependant, la sérotonine augmente la production de prolactine.

L'hormone lutéinisante stimule la synthèse et la sécrétion de stéroïdes sexuels par les cellules de Leydig, ainsi que leur différenciation et leur maturation. L'hormone folliculo-stimulante (HFS) améliore probablement leur réactivité à l'HFS en induisant l'apparition de récepteurs à la LH sur la membrane cellulaire. Bien que l'HFS soit traditionnellement considérée comme une hormone régulant la spermatogenèse, sans interaction avec d'autres régulateurs, elle n'initie ni ne maintient ce processus, qui nécessite l'action combinée de l'HFS, de l'HFS et de la testostérone. L'HFS et l'HFS interagissent avec des récepteurs spécifiques situés sur la membrane des cellules de Leydig et de Sertoli, respectivement, et, par l'activation de l'adénylate cyclase, augmentent la teneur en AMPc dans les cellules, ce qui active la phosphorylation de diverses protéines cellulaires. Les effets de la prolactine sur les testicules sont moins étudiés. Ses concentrations élevées ralentissent la spermatogenèse et la stéroïdogenèse, bien qu'il soit possible qu'en quantités normales cette hormone soit nécessaire à la spermatogenèse.

Les boucles de rétroaction qui se ferment à différents niveaux jouent également un rôle important dans la régulation des fonctions testiculaires. Ainsi, la testostérone inhibe la sécrétion d'OH. Apparemment, cette boucle de rétroaction négative est médiée uniquement par la testostérone libre, et non par la testostérone liée dans le sérum à la globuline liant les hormones sexuelles. Le mécanisme de l'effet inhibiteur de la testostérone sur la sécrétion de l'hormone lutéinisante est assez complexe. Il pourrait également impliquer la conversion intracellulaire de la testostérone en DHT ou en œstradiol. On sait que l'œstradiol exogène inhibe la sécrétion de l'hormone lutéinisante à des doses bien plus faibles que la testostérone ou la DHT. Cependant, comme la DHT exogène conserve cet effet et n'est pas aromatisée, ce dernier processus n'est évidemment pas nécessaire à la manifestation de l'effet inhibiteur des androgènes sur la sécrétion de l'hormone lutéinisante. De plus, la nature même du changement dans la sécrétion pulsée de l'hormone lutéinisante sous l'influence de l'estradiol, d'une part, et de la testostérone et de la DHT, d'autre part, est différente, ce qui peut indiquer une différence dans le mécanisme d'action de ces stéroïdes.

Quant à l'hormone folliculo-stimulante, de fortes doses d'androgènes peuvent inhiber sa sécrétion hypophysaire, bien que les concentrations physiologiques de testostérone et de DHT n'aient pas cet effet. Parallèlement, les œstrogènes inhibent la sécrétion de l'hormone folliculo-stimulante encore plus intensément que l'hormone lutéinisante. Il est désormais établi que les cellules du canal déférent produisent un polypeptide d'un poids moléculaire de 15 000 à 30 000 daltons, qui inhibe spécifiquement la sécrétion de l'hormone folliculo-stimulante et modifie la sensibilité des cellules hypophysaires sécrétant la FSH à la lulibérine. Ce polypeptide, apparemment d'origine cellulaire, est appelé inhibine.

La rétroaction entre les testicules et les centres régulant leur fonction est également fermée au niveau de l'hypothalamus. Ce tissu contient des récepteurs à la testostérone, à la DHT et à l'œstradiol, qui se lient à ces stéroïdes avec une forte affinité. L'hypothalamus contient également des enzymes (5a-réductase et aromatase) qui convertissent la testostérone en DHT et en œstradiol. Il existe également des preuves d'une courte boucle de rétroaction entre les gonadotrophines et les centres hypothalamiques producteurs de lulibérine. Une boucle de rétroaction ultracourte au sein de l'hypothalamus lui-même ne peut être exclue, selon laquelle la lulibérine inhiberait sa propre sécrétion. Toutes ces boucles de rétroaction pourraient inclure l'activation de peptidases inactivant la lulibérine.

Les stéroïdes sexuels et les gonadotrophines sont nécessaires à une spermatogenèse normale. La testostérone initie ce processus en agissant sur les spermatogonies, puis en stimulant la division méiotique des spermatocytes primaires, ce qui entraîne la formation de spermatocytes secondaires et de jeunes spermatides. La maturation des spermatides en spermatozoïdes s'effectue sous le contrôle de l'hormone folliculo-stimulante. On ignore encore si cette dernière est nécessaire au maintien d'une spermatogenèse déjà amorcée. Chez un adulte présentant une insuffisance hypophysaire (hypophysectomie), après reprise de la spermatogenèse sous l'influence de l'hormone lutéinisante et d'un traitement substitutif par hormone folliculo-stimulante, la production de spermatozoïdes est maintenue par des injections de LH seule (sous forme de gonadotrophine chorionique humaine). Ceci se produit malgré l'absence quasi totale d'hormone folliculo-stimulante dans le sérum. Ces données permettent de supposer qu'elle n'est pas le principal régulateur de la spermatogenèse. L'un des effets de cette hormone est d'induire la synthèse d'une protéine qui se lie spécifiquement à la testostérone et à la DHT, mais qui est capable d'interagir avec les œstrogènes, quoique avec une affinité moindre. Cette protéine de liaison aux androgènes est produite par les cellules de Sertoli. Des expériences animales suggèrent qu'elle pourrait permettre de créer une concentration locale élevée de testostérone, nécessaire à une spermatogenèse normale. Les propriétés de la protéine de liaison aux androgènes des testicules humains sont similaires à celles de la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG), présente dans le sérum sanguin. Le rôle principal de l'hormone lutéinisante dans la régulation de la spermatogenèse est de stimuler la stéroïdogenèse dans les cellules de Leydig. La testostérone sécrétée par ces cellules, associée à l'hormone folliculo-stimulante, assure la production de la protéine de liaison aux androgènes par les cellules de Sertoli. De plus, comme indiqué précédemment, la testostérone agit directement sur les spermatides, et cette action est facilitée par la présence de cette protéine.

L'état fonctionnel des testicules fœtaux est régulé par d'autres mécanismes. Au stade embryonnaire, le rôle principal dans le développement des cellules de Leydig n'est pas joué par les gonadotrophines hypophysaires du fœtus, mais par la gonadotrophine chorionique produite par le placenta. La testostérone sécrétée par les testicules pendant cette période est importante pour la détermination du sexe somatique. Après la naissance, la stimulation des testicules par l'hormone placentaire cesse et le taux de testostérone dans le sang du nouveau-né chute brutalement. Cependant, après la naissance, les garçons connaissent une augmentation rapide de la sécrétion de LH et de FSH hypophysaires, et dès la deuxième semaine de vie, une augmentation de la concentration sérique de testostérone est observée. Au premier mois postnatal, elle atteint un maximum (54-460 ng %). À l'âge de 6 mois, le taux de gonadotrophines diminue progressivement et reste aussi bas que chez les filles jusqu'à la puberté. Les taux de T chutent également et atteignent environ 5 ng % avant la puberté. À ce stade, l'activité globale de l'axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire est très faible et la sécrétion de gonadotrophines est inhibée par de très faibles doses d'œstrogènes exogènes, un phénomène non observé chez les hommes adultes. La réponse testiculaire à la gonadotrophine chorionique humaine exogène est préservée. Des modifications morphologiques des testicules surviennent vers l'âge de six ans. Les cellules tapissant les parois des tubes séminifères se différencient et des lumières tubulaires apparaissent. Ces modifications s'accompagnent d'une légère augmentation des taux sanguins d'hormone folliculo-stimulante et d'hormone lutéinisante. Les taux de testostérone restent faibles. Entre 6 et 10 ans, la différenciation cellulaire se poursuit et le diamètre des tubes augmente. Par conséquent, la taille des testicules augmente légèrement, ce qui constitue le premier signe visible de la puberté imminente. Si la sécrétion de stéroïdes sexuels ne change pas pendant la période prépubère, le cortex surrénal produit alors des quantités accrues d'androgènes (adrénarche), qui peuvent participer au mécanisme d'induction de la puberté. Cette dernière se caractérise par des changements brutaux des processus somatiques et sexuels: la croissance et la maturation squelettique s'accélèrent, et des caractères sexuels secondaires apparaissent. Le garçon devient un homme, avec une restructuration correspondante de la fonction sexuelle et de sa régulation.

Au cours de la puberté, il y a 5 étapes:

• I - prépuberté, le diamètre longitudinal des testicules n'atteint pas 2,4 cm;
• II - augmentation précoce de la taille des testicules (jusqu'à 3,2 cm de diamètre maximum), parfois pilosité clairsemée à la base du pénis;
• III - le diamètre longitudinal des testicules dépasse 3,3 cm, une croissance évidente des poils pubiens, le début d'une augmentation de la taille du pénis, une possible croissance des poils dans la région des aisselles et une gynécomastie;
• IV - pilosité pubienne abondante, pilosité modérée au niveau des aisselles;
• V - développement complet des caractères sexuels secondaires.

Après l'augmentation de la taille des testicules, les changements pubertaires se poursuivent pendant 3 à 4 ans. Leur nature est influencée par des facteurs génétiques et sociaux, ainsi que par diverses maladies et traitements. En règle générale, les changements pubertaires (stade II) n'apparaissent pas avant l'âge de 10 ans. Il existe une corrélation avec l'âge osseux, qui au début de la puberté est d'environ 11,5 ans.

La puberté est associée à des modifications de la sensibilité du système nerveux central et de l'hypothalamus aux androgènes. Il a déjà été noté qu'à l'âge prépubère, le SNC présente une très forte sensibilité aux effets inhibiteurs des stéroïdes sexuels. La puberté survient pendant une période d'augmentation du seuil de sensibilité à l'action des androgènes par rétroaction négative. En conséquence, la production hypothalamique de lulibérine, la sécrétion hypophysaire de gonadotrophines et la synthèse de stéroïdes dans les testicules augmentent, ce qui conduit à la maturation des tubes séminifères. Parallèlement à la diminution de la sensibilité de l'hypophyse et de l'hypothalamus aux androgènes, la réaction des gonadotrophines hypophysaires à la lulibérine hypothalamique augmente. Cette augmentation est principalement liée à la sécrétion de l'hormone lutéinisante, et non de l'hormone folliculo-stimulante. Le taux de cette dernière double environ au moment de l'apparition des poils pubiens. L'hormone folliculo-stimulante (HFS) augmentant le nombre de récepteurs de l'hormone lutéinisante (HLH), la testostérone réagit à l'augmentation de son taux. À partir de 10 ans, la sécrétion d'HFS augmente encore, s'accompagnant d'une augmentation rapide du nombre et de la différenciation des cellules épithéliales des tubules. Le taux d'HFS augmente un peu plus lentement jusqu'à 12 ans, puis s'accélère et des cellules de Leydig matures apparaissent dans les testicules. La maturation des tubules se poursuit avec le développement d'une spermatogenèse active. La concentration sérique d'HFS, caractéristique des hommes adultes, est établie vers 15 ans, et celle d'HFS vers 17 ans.

Une augmentation notable du taux sérique de testostérone est observée chez les garçons dès l'âge de 10 ans environ. Le pic de concentration de cette hormone est atteint vers 16 ans. La diminution de la concentration de SGBT pendant la puberté contribue à son tour à une augmentation du taux de testostérone libre sérique. Ainsi, des modifications du rythme de croissance génitale se produisent même en période de faibles concentrations de cette hormone; dans le contexte d'une légère augmentation de sa concentration, la voix change et la pilosité des aisselles se développe; une pilosité faciale est déjà observée à un niveau assez élevé (« adulte »). Une augmentation du volume de la prostate est associée à l'apparition d'éjaculations nocturnes. La libido augmente simultanément. Au milieu de la puberté, outre une augmentation progressive du taux sérique d'hormone lutéinisante et une sensibilité accrue de l'hypophyse à la lulibérine, on observe une augmentation caractéristique de la sécrétion d'hormone lutéinisante associée au sommeil nocturne. Cela se produit dans le contexte d'une augmentation correspondante du niveau de testostérone la nuit et de sa sécrétion pulsée.

Il est connu que pendant la puberté, de nombreuses et variées transformations du métabolisme, de la morphogenèse et des fonctions physiologiques se produisent, provoquées par l'influence synergique des stéroïdes sexuels et d'autres hormones (STH, thyroxine, etc.).

Après la fin de la spermatogenèse et jusqu'à 40-50 ans, les fonctions spermatogènes et stéroïdogènes des testicules se maintiennent à peu près au même niveau. Ceci est démontré par le taux constant de production de testostérone et la sécrétion pulsée d'hormone lutéinisante. Cependant, durant cette période, les modifications vasculaires testiculaires augmentent progressivement, entraînant une atrophie focale des tubes séminifères. À partir de 50 ans environ, la fonction des gonades mâles commence à s'estomper lentement. Le nombre de modifications dégénératives des tubules augmente, le nombre de cellules germinales diminue, mais de nombreux tubules continuent de réaliser une spermatogenèse active. Les testicules peuvent diminuer de taille et devenir plus mous, et le nombre de cellules de Leydig matures augmente. Chez les hommes de plus de 40 ans, les taux sériques d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante augmentent significativement, tandis que le taux de production de testostérone et sa teneur en testostérone libre diminuent. Cependant, le taux global de testostérone reste stable pendant plusieurs décennies, car la capacité de liaison du SGLB augmente et sa clairance métabolique ralentit. Ceci s'accompagne d'une conversion accélérée de la testostérone en œstrogènes, dont la teneur totale dans le sérum augmente, bien que le taux d'œstradiol libre diminue également. Dans le tissu testiculaire et le sang qui en découle, la quantité de tous les produits intermédiaires de la biosynthèse de la testostérone diminue, à commencer par la prégnénolone. Comme chez les personnes âgées et séniles, le cholestérol ne peut limiter la stéroïdogenèse, on pense que les processus mitochondriaux de conversion du cholestérol en prégnénolone sont perturbés. Il convient également de noter qu'avec l'âge, le taux plasmatique d'hormone lutéinisante, bien qu'élevé, ne semble pas suffire à compenser la diminution du taux de testostérone, ce qui pourrait indiquer des modifications des centres hypothalamiques ou hypophysaires régulant la fonction gonadique. Le déclin très lent de la fonction testiculaire avec l’âge laisse ouverte la question du rôle des changements endocriniens comme causes de la ménopause masculine.

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