Rasilez

Rasilez est un médicament inhibiteur de la rénine.

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Les indications Rasileza

Utilisé pour réduire la pression artérielle en cas de développement de l’hypertension.

Formulaire de décharge

Disponible en comprimés; 7 comprimés par plaquette thermoformée. Un emballage séparé contient 2 ou 4 plaquettes thermoformées. Il est également possible de le présenter sous forme de 14 comprimés par plaquette thermoformée; dans ce cas, 1 ou 2 plaquettes thermoformées sont insérées dans la boîte.

Rasilez nst

Rasilez NST est un médicament qui agit sur le SRA. Il est associé à l'hydrochlorothiazide.

Il est utilisé pour traiter l’hypertension primaire chez les personnes dont le contrôle de la pression artérielle est inadéquat (lors de l’utilisation d’une monothérapie avec de l’aliskiren ou de l’hydrochlorothiazide) ou chez les personnes dont le contrôle de la pression artérielle est adéquat (lors de l’utilisation d’hydrochlorothiazide avec de l’aliskiren, qui sont pris en association – à des doses similaires à celles observées avec le médicament combiné).

Pharmacodynamique

L'aliskiren est un puissant inhibiteur non peptidique de la rénine humaine (agent sélectif direct à action puissante).

En inhibant l'enzyme rénine, le principe actif aliskiren inhibe le système RAA dès son activation. Cela se produit en bloquant la conversion de l'angiotensinogène en angiotensine I, réduisant ainsi les indicateurs d'angiotensine I et II.

D'autres médicaments inhibant la fonction du SRAA (tels que les IEC et les inhibiteurs de l'angiotensine II) provoquent une augmentation compensatoire de l'activité rénine plasmatique. L'aliskiren, au contraire, réduit l'activité de cette enzyme chez les personnes hypertendues (d'environ 50 à 80 %). Un effet similaire a été observé lors de l'association d'aliskiren et d'autres antihypertenseurs. La signification thérapeutique d'une telle différence d'effet sur l'activité rénine plasmatique n'a pas encore été déterminée.

Pharmacocinétique

Après administration, l'aliskiren est absorbé et atteint son pic en 1 à 3 heures. Sa biodisponibilité est d'environ 2 à 3 %. Il convient de noter qu'une alimentation trop grasse réduit le pic de concentration de 85 % et l'ASC de 70 %.

Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont observées 5 à 7 jours après une dose quotidienne unique. Les valeurs à l'état d'équilibre de Rasilez sont environ deux fois supérieures à celles obtenues après la dose initiale.

Les tests précliniques ont montré que MDR1/Mdr1a/1b (P-glycoprotéine) est le principal système d’efflux impliqué dans l’absorption intestinale et l’élimination biliaire de l’aliskiren.

Après l'administration du comprimé, le volume de distribution moyen (valeur à l'état d'équilibre) est d'environ 135 L, ce qui indique que le composant actif du médicament est bien distribué dans l'environnement extravasculaire.

La synthèse du composant avec les protéines plasmatiques est assez modérée (environ 47-51 %). Les indicateurs de concentration n'ont aucune influence sur ce résultat.

La demi-vie est d'environ 40 heures (entre 34 et 41 heures). L'aliskiren est excrété principalement sous forme inchangée dans les fèces (78 %). Environ 1,4 % de la dose totale est métabolisée (l'enzyme CYP3A4 en est responsable). Après administration orale, 0,6 % de la dose est retrouvée dans les urines. La clairance moyenne après injection intraveineuse est d'environ 9 L/heure.

Les paramètres d'exposition à l'aliskiren augmentent plus que proportionnellement à la dose. Dans la plage de dose unique de 75 à 600 mg, le doublement de la dose a entraîné une augmentation du pic et de l'ASC (respectivement 2,6 et 2,3 fois).

La non-linéarité du médicament à l'état d'équilibre pourrait être encore plus prononcée. Le mécanisme à l'origine des écarts de linéarité du médicament n'a pas pu être établi. La cause pourrait être la saturation des transporteurs au site d'absorption ou de la voie d'excrétion hépatobiliaire.

Dosage et administration

Il est recommandé de prendre 150 mg du médicament une fois par jour. Les personnes dont la tension artérielle ne peut être correctement contrôlée peuvent augmenter la dose à 300 mg par jour.

L'effet hypotenseur du médicament se développe dans les 2 semaines (environ 85 à 90 %) suivant le début de la prise du médicament en une seule dose de 150 mg.

Rasilez peut également être pris en association avec d'autres médicaments antihypertenseurs (les seules exceptions sont les inhibiteurs de l'ECA, ainsi que les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) chez les personnes atteintes de diabète sucré ou souffrant de problèmes rénaux (le temps SCF est < 60 ml/minute/1,73 m2 ⁾.

Il est recommandé de prendre le médicament avec un repas léger. Il est également conseillé de prendre les comprimés à la même heure chaque jour. Pendant le traitement par Rasilez, il est nécessaire de s'abstenir de boire du jus de pamplemousse.

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Utiliser Rasileza pendant la grossesse

Il n'existe aucune information sur l'utilisation de cette substance chez la femme enceinte. Rasilez n'a pas montré d'effet tératogène lors des tests sur les animaux. D'autres médicaments agissant directement sur le SRAA ont entraîné le développement de graves anomalies congénitales, ainsi que le décès de nouveau-nés.

Comme d'autres médicaments agissant directement sur le SRAA, Rasilez ne doit pas être utilisé pendant la planification d'une grossesse ni au cours du premier trimestre. Il est également contre-indiqué aux deuxième et troisième trimestres. Lors de la prescription de tout médicament de ce groupe, il est nécessaire d'avertir les femmes envisageant une grossesse du risque potentiel de complications liées à son utilisation pendant la grossesse. Il est nécessaire d'arrêter le traitement si une grossesse est détectée pendant le traitement.

Il n'existe aucune information sur le passage de l'aliskiren dans le lait maternel, par conséquent, la prise du médicament pendant l'allaitement est interdite.

Contre-indications

Les principales contre-indications sont:

• hypersensibilité au composant actif du médicament ou à l’un de ses éléments supplémentaires;
• antécédents d’œdème de Quincke résultant de l’utilisation d’aliskiren;
• forme idiopathique ou héréditaire de l'œdème de Quincke;
• combinaison d'aliskiren avec l'itraconazole ou la cyclosporine (ce sont des inhibiteurs très efficaces de l'élément P-gp), ainsi qu'avec d'autres inhibiteurs puissants du composant P-gp (par exemple, avec la quinidine);
• association du médicament avec des médicaments qui bloquent les conducteurs de l'angiotensine ou avec des inhibiteurs de l'ECA - pour les personnes atteintes de diabète sucré ou de dysfonctionnement rénal (FSC < 60 ml/minute/1,73 m2 ⁾;
• nourrissons de moins de 2 ans.

Effets secondaires Rasileza

L'utilisation du médicament peut provoquer l'apparition de certains effets secondaires:

• réactions immunitaires: des réactions anaphylactiques et des signes d’hypersensibilité surviennent occasionnellement;
• organes de l'équilibre et de l'audition: des vertiges peuvent parfois survenir;
• troubles du fonctionnement du cœur: des étourdissements sont souvent observés; un œdème périphérique et une tachycardie surviennent moins fréquemment;
• réactions du système vasculaire: une diminution de la pression est parfois observée;
• système respiratoire: une toux peut survenir;
• Troubles gastro-intestinaux: diarrhée fréquente. Des vomissements ou des nausées peuvent survenir.
• réactions du système hépatobiliaire: un dysfonctionnement hépatique peut survenir, ainsi qu'une hépatite, une jaunisse ou une insuffisance hépatique;
• couches sous-cutanées et cutanées: des manifestations cutanées, notamment des syndromes de Stevens-Johnson ou de Lyell, des démangeaisons et des éruptions cutanées, ainsi que de l'urticaire, peuvent également apparaître, ainsi que des manifestations au niveau de la muqueuse buccale. Un érythème ou un œdème de Quincke peuvent également se développer.
• réactions des tissus conjonctifs et du système musculo-squelettique: des arthralgies apparaissent souvent;
• système urinaire et reins: occasionnellement, un dysfonctionnement rénal ou une insuffisance rénale aiguë se développe;
• Résultats des analyses de laboratoire: une hyperkaliémie est généralement observée. Plus rarement, le taux d'enzymes hépatiques augmente. Rarement, on observe une diminution du taux d'hémoglobine ou d'hématocrite, ainsi qu'une augmentation du taux de créatinine dans le sang.

Surdosage

Les informations sur le surdosage médicamenteux sont limitées. On peut supposer que l'issue la plus probable d'un surdosage est une baisse de la pression artérielle, due aux propriétés hypotensives de l'aliskirène. En cas de baisse symptomatique de la pression artérielle, un traitement symptomatique doit être administré.

Interactions avec d'autres médicaments

Les tests cliniques ont montré que le médicament n'a aucune interaction pharmacocinétique avec les substances suivantes: le célécoxib avec l'acénocoumarol, ainsi que l'allopurinol et l'aténolol avec la pioglitazone et l'hydrochlorothiazide avec l'isosorbide-5-mononitrate.

Certains médicaments associés à l'aliskiren peuvent modifier son pic (de 20 à 30 %) ou son ASC. Parmi eux, on trouve la metformine (diminution du pic de 28 %), l'amlodipine (diminution de 29 %) et la cimétidine (augmentation de 19 %).

L'association avec l'atorvastatine a entraîné une augmentation de 50 % des valeurs maximales et de l'ASC du médicament. Rasilez n'a pas d'effet significatif sur les caractéristiques pharmacocinétiques de la metformine, de l'atorvastatine et de l'amlodipine. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'association de ces médicaments avec l'aliskiren.

La prise avec Rasilez peut légèrement réduire le niveau de biodisponibilité de la substance digoxine.

Les données préliminaires indiquent que l’irbésartan peut diminuer les valeurs de pointe et d’ASC du médicament.

Interaction avec l'élément CYP450.

Le principe actif n'inhibe pas les isoenzymes du CYP450 (y compris le CYP1A2 avec 2C8, ainsi que les 2C9 et 2C19 avec 2D6, et le 2E1 avec 3A). De plus, il n'induit pas l'élément CYP3A4. Par conséquent, il n'y a aucune raison de penser que l'aliskiren affecte l'ASC des médicaments induits, inhibés ou métabolisés par ces enzymes.

L'aliskiren est peu métabolisé par les enzymes de l'hémoprotéine P450; par conséquent, le développement d'interactions après inhibition ou stimulation des isoenzymes du CYP450 n'est pas attendu. Cependant, les inhibiteurs du CYP3A4 affectent assez souvent la P-gp. Ceci permet d'anticiper une augmentation de l'ASC de l'aliskiren lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4, qui ralentissent l'action de la P-gp.

Interaction avec l'élément P-gp.

Les essais précliniques ont montré que MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) est le principal système d'efflux impliqué dans l'absorption intestinale et l'élimination biliaire de l'aliskiren. Les essais cliniques ont montré que la rifampicine (un inducteur de la P-gp) réduit la biodisponibilité de l'aliskiren d'environ 50 %. D'autres inducteurs de la P-gp (comme le millepertuis) peuvent également réduire la biodisponibilité du médicament.

Bien que de telles études n'aient pas été menées avec l'aliskiren, on sait que le composant P-gp joue également un rôle majeur dans la captation tissulaire de divers substrats et que les agents inhibiteurs de la P-gp peuvent augmenter le rapport tissu/plasma. Cela permet aux inhibiteurs du composant P-gp d'avoir un effet plus important sur les concentrations tissulaires du médicament (en les augmentant) que sur les valeurs plasmatiques. Le risque d'interactions médicamenteuses au niveau du site P-gp dépendra probablement du niveau d'inhibition de ce transporteur.

Substrats ou médicaments qui inhibent la P-gp (avec une faible efficacité).

Aucune interaction significative n'a été observée avec la digoxine, la cimétidine, l'amlodipine ou l'aténolol. Après association avec l'atorvastatine (80 mg), le pic à l'état d'équilibre et l'ASC de l'aliskiren (300 mg) ont augmenté de 50 %. Des études animales ont montré que la P-gp est le principal déterminant de la biodisponibilité du Rasilez.

Médicaments ayant un effet inhibiteur modéré sur la P-gp.

L'association du médicament (à la dose de 300 mg) avec le kétoconazole (à la dose de 200 mg) ou le vérapamil (à la dose de 240 mg) a entraîné une augmentation de ses valeurs plasmatiques maximales (de 97 %) et de son ASC (de 76 %). On s'attend à ce que les valeurs plasmatiques de l'aliskiren en association avec le vérapamil ou le kétoconazole évoluent dans la même fourchette qu'avec l'utilisation d'une double dose de Rasilez. Des essais cliniques ont montré que l'aliskiren à des doses allant jusqu'à 600 mg (deux fois la valeur recommandée) était toléré sans effets indésirables.

Des essais précliniques ont montré que l'association du médicament avec le kétoconazole améliore l'absorption de l'aliskirène par le tube digestif et diminue également son excrétion biliaire. Cependant, l'utilisation d'inhibiteurs de la P-gp devrait contribuer davantage à l'augmentation de la concentration de la substance dans les tissus que dans le plasma. À cet égard, il est nécessaire d'associer soigneusement le médicament au kétoconazole ou à d'autres inhibiteurs de la P-gp (à effet modéré), tels que la télithromycine, l'amiodarone, ainsi que l'érythromycine associée à la clarithromycine.

Médicaments inhibiteurs de la P-gp (puissants).

Des tests d'interaction à dose unique chez des volontaires ont montré que la ciclosporine (200 et 600 mg) augmentait les concentrations maximales d'aliskiren (75 mg) d'environ 2,5 fois et l'ASC d'environ 5 fois. Des augmentations peuvent également survenir avec des doses plus élevées d'aliskiren.

L'itraconazole à la dose de 100 mg a multiplié par 5,8 les valeurs maximales du médicament (à la dose de 150 mg), ainsi que par 6,5 son ASC (ASC) chez les volontaires. De ce fait, l'association de Rasilez avec de puissants inhibiteurs de la P-gp est déconseillée.

Inhibiteurs des transporteurs d'anions organiques polypeptidiques.

Les tests précliniques suggèrent que l'aliskiren est un substrat du TPOA, ce qui suggère un potentiel d'interactions avec les inhibiteurs du TPOA lorsque ces médicaments sont combinés.

Torasémide avec furosémide.

L'administration orale combinée de furosémide et d'aliskiren n'affecte pas les caractéristiques pharmacocinétiques de ce dernier, mais l'effet du furosémide est affaibli d'environ 20 à 30 % (aucune étude sur l'effet de l'aliskiren sur le furosémide administré par voie intraveineuse ou intramusculaire n'a été menée).

Lors de l'administration répétée de furosémide (60 mg par jour) en association avec l'aliskiren (300 mg par jour) chez des patients insuffisants cardiaques, l'excrétion urinaire de sodium et le volume urinaire ont été réduits au cours des quatre premières heures (respectivement de 31 % et 24 %) par rapport aux situations où le furosémide seul était utilisé. Le poids moyen des patients prenant de l'aliskiren (300 mg) avec du furosémide était supérieur à celui des patients prenant du furosémide seul (84,6/83,4 kg).

Lors de l'utilisation du médicament à une dose de 150 mg, il n'y a eu que des changements insignifiants dans l'efficacité et les paramètres pharmacocinétiques du furosémide.

Les données cliniques existantes ne contiennent aucune information sur l'association de l'aliskirène et du torasémide à fortes doses. On sait que l'excrétion rénale du torasémide s'effectue indirectement par l'intermédiaire des transporteurs d'anions organiques. Des doses minimes d'aliskirène sont excrétées par voie rénale, et seulement 0,6 % de la dose est retrouvée dans les urines lors de la prise orale. Cependant, l'aliskirène étant un substrat du polypeptide transporteur d'anions organiques 1A2 (OATP1A2), une diminution du taux plasmatique de torasémide sous l'influence de l'aliskirène est potentiellement possible (ce qui affecte le processus d'absorption).

Chez les patients prenant de l'aliskirène avec du torasémide ou du furosémide (par voie orale), les effets de ces agents doivent être étroitement surveillés en début de traitement ou lors de l'ajustement des doses des médicaments susmentionnés. Ceci est nécessaire pour éviter les modifications du volume du liquide interstitiel et une éventuelle surcharge volémique.

Utiliser en association avec les AINS.

Comme avec l’utilisation d’autres médicaments qui affectent la fonction RAS, dans le cas de l’utilisation d’AINS, les propriétés hypotensives de l’aliskiren peuvent être affaiblies.

Chez certaines personnes souffrant de problèmes rénaux (personnes âgées, déshydratées), l'association de ces médicaments peut contribuer à une détérioration ultérieure de la fonction rénale (par exemple, insuffisance rénale aiguë; cette pathologie est souvent réversible). Par conséquent, ces médicaments doivent être associés avec prudence (surtout chez les personnes âgées).

Médicaments qui affectent les taux de potassium sérique.

L'utilisation concomitante de Rasilez et de médicaments tels que les diurétiques épargneurs de potassium, les compléments alimentaires potassiques, les substituts de sel contenant du calcium et d'autres substances pouvant affecter la kaliémie (par exemple, l'héparine) peut entraîner une augmentation de la kaliémie. Si un tel traitement est nécessaire, il doit être administré avec la plus grande prudence.

Avec un double blocage de la fonction RAAS avec des ARA, de l'aliskiren ou des inhibiteurs de l'ECA.

Les résultats des essais cliniques ont montré que le double blocage de la fonction SRAA en associant l'aliskiren à des ARA ou à des inhibiteurs de l'ECA augmente l'incidence des événements indésirables (tels qu'un accident vasculaire cérébral, une hypotension, une diminution de la fonction rénale (par exemple, une insuffisance rénale aiguë) et une hyperkaliémie) par rapport à la monothérapie utilisant des ARA seuls.

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Conditions de stockage

Rasilez doit être conservé dans un endroit à l'abri de l'humidité et hors de portée des enfants. Température: 30 °C maximum.

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Durée de conservation

Rasilez peut être utilisé pendant une période de 2 ans à compter de la date de fabrication du médicament.