Quelles sont les causes de la mucoviscidose?

La mucoviscidose est due à une mutation du gène CFTR (kystic fibrosis transmembrane conductance regulator), situé au milieu du bras long du chromosome 7. Cette mutation entraîne une viscosité excessive des sécrétions produites par les glandes exocrines, ce qui est à l'origine de la pathogénèse de la maladie. Plus de 1 000 mutations différentes ont été découvertes, conduisant au développement de la maladie avec des symptômes plus ou moins graves.

Les mutations du gène à l'état homozygote entraînent une perturbation de la synthèse de la protéine qui forme le canal chlorure dans les membranes des cellules épithéliales, assurant le transport passif des ions chlorure. Suite à cette pathologie, les glandes exocrines sécrètent une sécrétion visqueuse à forte concentration d'électrolytes et de protéines.

Les lésions les plus graves touchent le système bronchopulmonaire et le pancréas. L'atteinte des voies respiratoires est typique de la mucoviscidose, mais les premières modifications pulmonaires surviennent généralement après 5 à 7 semaines de vie de l'enfant, sous forme d'hypertrophie des glandes muqueuses bronchiques et d'hyperplasie des cellules caliciformes. Le mécanisme d'auto-nettoyage des bronches est altéré, ce qui contribue à la prolifération de la microflore pathogène et à l'apparition d'inflammations (bronchiolite et bronchite). Par la suite, un œdème de la muqueuse, un bronchospasme secondaire, une diminution de la lumière bronchique, une augmentation de la production de sécrétions bronchiques visqueuses et une détérioration progressive de la clairance mucociliaire se développent: un cercle vicieux d'obstruction bronchique se met en place.

Dans la pathogenèse des troubles gastro-intestinaux, le rôle principal est joué par les troubles sécrétoires, qui se caractérisent par une diminution de la composante hydro-électrolytique et un épaississement du suc pancréatique, une difficulté d'écoulement et une stagnation, entraînant une dilatation des canaux excréteurs, une atrophie du tissu glandulaire et le développement d'une fibrose. L'évolution de ces modifications au niveau du pancréas est progressive, atteignant le stade de cicatrisation complète en 2 à 3 ans. On observe une altération de l'excrétion des enzymes pancréatiques (lipase, trypsine et amylase) dans la cavité intestinale.

Le symptôme intestinal le plus précoce et le plus grave est l'iléus méconial (obstruction de l'iléon terminal due à une accumulation de méconium visqueux), qui se développe en raison d'une insuffisance pancréatique et d'un dysfonctionnement des glandes de l'intestin grêle. Selon la littérature, l'iléus méconial survient chez 5 à 15 % des patients (en moyenne 6,5 %) et est considéré comme le signe d'une forme sévère de mucoviscidose.

Des modifications du système hépatobiliaire, généralement asymptomatiques pendant une longue période, sont observées chez presque tous les patients à différents âges.

Que se passe-t-il dans la fibrose kystique?

Système bronchique

Les cellules caliciformes et les glandes de la muqueuse des voies respiratoires produisent une grande quantité de sécrétions. Dans la mucoviscidose, la sécrétion produite se caractérise par une viscosité accrue, ce qui entraîne son accumulation dans la lumière des bronches et des bronchioles et leur obstruction totale ou partielle. Dans la mucoviscidose, dès l'enfance, souvent au cours de la première année de vie, les conditions propices à la reproduction des bactéries pathogènes et opportunistes se créent dans les poumons. Les mécanismes de protection antimicrobienne, notamment la clairance mucociliaire active, normalement capables de résister aux agents pathogènes externes et de supprimer et de prévenir le développement de l'infection, sont inefficaces dans la mucoviscidose. Les mécanismes de défense locaux sont particulièrement affaiblis dans le contexte des infections virales respiratoires, ouvrant la voie à la pénétration de micro-organismes pathogènes tels que Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae et Pseudomonas aeruginosa. L'accumulation de mucus visqueux constitue un milieu nutritif pour les micro-organismes, et leur multiplication entraîne une inflammation purulente. En cas d'altération de la clairance mucociliaire, l'obstruction augmente, ce qui aggrave la maladie, aggrave les lésions tissulaires et crée un cercle vicieux: « obstruction-infection-inflammation ».

Le plus souvent, le premier agent bactérien affectant les voies respiratoires inférieures est S. aureus (il est le plus souvent isolé dans les expectorations d'enfants atteints de mucoviscidose durant les premières années de vie). Plus tard, P. aeruginosa apparaît dans la microflore pathogène. Si P. aeruginosa, S. aureus et d'autres bactéries pathogènes sont détectés dans les expectorations d'enfants de moins de 6 mois, on peut parler avec certitude d'une colonisation chronique des voies respiratoires inférieures par ces micro-organismes. La progression du processus infectieux chronique causé par P. aeruginosa s'accompagne généralement d'une aggravation des symptômes d'atteinte des voies respiratoires inférieures et d'une détérioration progressive de la fonction pulmonaire. Certains agents pathogènes sont capables de se transformer en formes mucoïdes (muqueuses) résistantes aux facteurs de défense immunitaire et aux antimicrobiens. Avec le développement d'un processus infectieux chronique des voies respiratoires inférieures, il est quasiment impossible d'éliminer complètement P. aeruginosa.

Dans le contexte d'une infection virale respiratoire, les patients atteints de mucoviscidose sont souvent infectés par H. influenzae, ce qui entraîne des troubles respiratoires graves. Le rôle de Burkholderia cepacia dans les lésions des voies respiratoires inférieures des patients atteints de mucoviscidose s'est accru. Chez environ un tiers des patients, une infection à Burkholderia cepacia entraîne de fréquentes exacerbations du processus infectieux et inflammatoire du système bronchopulmonaire. Un syndrome dit « seraaa » apparaît, caractérisé par le développement d'une pneumonie fulminante et d'une septicémie (indiquant un pronostic sombre). Chez d'autres patients, Burkholderia cepacia n'a pas d'effet significatif sur l'évolution de la maladie. La présence de B. cepacia dans les expectorations indique un risque élevé de surinfection à P. aeruginosa, S. aureus et H. influenzae.

Parfois, d'autres représentants de la microflore pathogène sont retrouvés dans les expectorations des patients atteints de mucoviscidose: Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Stenotrophomonas mallophilia et spp., dont le rôle dans la pathogenèse de la mucoviscidose n'a pas été définitivement établi.

Une infection fongique pulmonaire est également fréquente dans la mucoviscidose. Aspergillus fumigatus est responsable de la forme la plus grave et cliniquement évidente de mycose pulmonaire: l'aspergillose bronchopulmonaire allergique, dont l'incidence varie de 0,6 à 11 %. En l'absence de diagnostic précoce et de traitement adéquat, l'infection fongique se complique de bronchectasies proximales, qui entraînent une aggravation rapide des troubles de la ventilation.

Selon S. Verhaeghe et al. (2007), la concentration de cytokines pro-inflammatoires est augmentée dans le tissu pulmonaire des fœtus atteints de mucoviscidose, ce qui indique un début précoce de processus inflammatoires précédant le développement de l'infection. Les troubles immunologiques sont aggravés par la colonisation prolongée des voies respiratoires inférieures par P. aeruginosa. Au cours de leur reproduction, ces micro-organismes produisent des facteurs de virulence:

• endommager l’épithélium des voies respiratoires inférieures;
• stimuler la production de médiateurs inflammatoires;
• augmentation de la perméabilité capillaire;
• stimuler l'infiltration leucocytaire du tissu pulmonaire.

Pancréas

Les canaux pancréatiques peuvent être obstrués par des caillots de sécrétions, ce qui se produit souvent avant la naissance du bébé. De ce fait, les enzymes pancréatiques produites par les cellules acineuses n'atteignent pas le duodénum et, avec le temps, s'accumulent et s'activent dans les canaux obstrués, provoquant une autolyse du tissu pancréatique. Souvent, dès le premier mois de vie, le pancréas ressemble à un amas de kystes et de tissu fibreux (d'où le nom de mucoviscidose). La destruction de la partie exocrine du pancréas perturbe les processus de digestion et d'absorption (principalement des graisses et des protéines), ce qui entraîne une carence en vitamines liposolubles (A, D, E et K) qui, en l'absence de traitement adéquat, entraîne un retard de développement physique de l'enfant. Certaines mutations du gène régulateur de la conductivité transmembranaire de la mucoviscidose ralentissent la formation des modifications du pancréas, qui se maintient pendant de nombreuses années.

Tractus gastro-intestinal

L'iléus méconial est une occlusion de l'intestin grêle distale due à la présence de méconium épais et visqueux. Il s'agit d'une complication de la mucoviscidose qui se développe chez le nouveau-né en raison d'un transport altéré du sodium, du chlore et de l'eau dans l'intestin grêle, et entraîne souvent une atrésie. La paroi intestinale, excessivement distendue par son contenu, peut se rompre, provoquant une péritonite méconiale (souvent avant la naissance).

Les sécrétions très visqueuses des glandes intestinales peuvent, avec les selles, obstruer la lumière intestinale chez l'enfant comme chez l'adulte. Le plus souvent, l'obstruction aiguë, subaiguë ou chronique conduisant au développement d'une occlusion intestinale se produit dans les parties distales de l'intestin grêle et proximales du côlon. Les invaginations de l'intestin grêle entraînent souvent le développement d'une occlusion intestinale chez les enfants atteints de mucoviscidose.

Le reflux gastro-œsophagien chez les patients atteints de mucoviscidose est souvent causé par un retard d'évacuation du contenu gastrique, une augmentation de la production d'acide chlorhydrique et une altération du péristaltisme gastrique. Le développement du reflux gastro-œsophagien est également favorisé par la prise de certains médicaments réduisant le tonus du sphincter inférieur de l'œsophage (théophylline, salbutamol) ou par certains types de physiothérapie. Le reflux récurrent ou constant du contenu gastrique dans l'œsophage entraîne le développement d'une œsophagite de gravité variable, parfois un œsophage de Barrett. En cas de reflux gastro-œsophagien important, une aspiration du contenu gastrique et le développement d'une pneumonie par aspiration sont possibles.

Peau

Dans la mucoviscidose, la teneur en chlorure de sodium des sécrétions des glandes sudoripares est environ cinq fois supérieure à la normale. Ces modifications du fonctionnement des glandes sudoripares sont détectables dès la naissance et persistent tout au long de la vie du patient. Dans les climats chauds, une perte excessive de chlorure de sodium par la sueur entraîne un déséquilibre électrolytique et une alcalose métabolique, prédisposant ainsi au coup de chaleur.

Système reproducteur

Chez les hommes atteints de mucoviscidose, une azoospermie primaire se développe en raison de l'absence, de l'atrophie ou de l'obstruction congénitale du cordon spermatique. Des anomalies similaires dans la structure et le fonctionnement des glandes sexuelles sont également observées chez certains hommes porteurs hétérozygotes de la mutation du gène régulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose.

La diminution de la fertilité chez les femmes est causée par une viscosité accrue de la glaire cervicale, ce qui rend difficile la migration des spermatozoïdes hors du vagin.