Physiologie du thymus (thymus)

Le thymus a longtemps été considéré comme un organe endocrinien, bien que de nombreuses observations aient montré qu'il était davantage soumis à des influences hormonales qu'à une source d'hormones spécifiques. Cependant, ces dernières années, plusieurs substances actives ont été isolées du thymus, agissant principalement sur les processus immunitaires de l'organisme.

Chez l'homme, le thymus est situé derrière le sternum et rejoint la crosse aortique par le bas. Il est constitué de deux lobes adjacents, recouverts d'une capsule de tissu conjonctif, d'où partent des septa divisant l'organe en lobes distincts. Dans chacun d'eux, on distingue un cortex et une médullaire. À la naissance, la masse du thymus est de 10 à 15 g. Elle augmente ensuite, atteignant un maximum au début de la puberté (30 à 40 g), puis diminue (involution du thymus liée à l'âge). Dans plusieurs cas de mort subite, un thymus volumineux a été retrouvé à l'autopsie. La combinaison de ce phénomène avec une constitution lymphatique lâche a longtemps permis d'évoquer l'existence d'un état thymique-lymphatique particulier, supposé entraîner une sensibilité accrue de l'organisme aux effets indésirables. À l'heure actuelle, l'état thymique-lymphatique n'est pas si important et son existence même est mise en doute. En effet, en cas de mort violente, la taille du thymus est généralement aussi importante que dans l'état thymique-lymphatique supposé. En revanche, une hyperplasie évidente du thymus, qui survient par exemple dans la myasthénie maligne, n'entraîne généralement pas de mort subite. L'involution physiologique de la glande consiste en la disparition progressive d'éléments cellulaires caractéristiques, remplacés par des adipocytes et du tissu fibreux. Une involution aiguë du thymus, généralement associée au stress, est également observée.

Le cortex thymique est constitué de petits lymphocytes et d'un petit nombre de cellules réticulo-endothéliales. Le rapport entre ces éléments est d'environ 100:1. La médullaire contient les corpuscules de Hassall, des amas de cellules épithéliales entourant les lymphocytes et les éosinophiles. Cependant, les premiers sont environ 20 fois moins nombreux dans la médullaire que les seconds. Ces derniers possèdent des villosités et contiennent un matériel PAS-positif ressemblant à du colloïde thyroïdien. Des études au microscope électronique révèlent dans ces cellules un réticulum endoplasmique rugueux, un complexe lamellaire bien développé (appareil de Golgi) et des granules, dont le contenu pourrait avoir une activité hormonale. Il n'existe pas de consensus concernant la structure des parois vasculaires du thymus (c'est-à-dire la présence d'une barrière histohématique dans cet organe). Les artères ne passent que dans le cortex thymique, tandis que les veines passent dans la médullaire. Les mitoses se trouvent presque exclusivement dans les lymphocytes du cortex du thymus.

Compte tenu des caractéristiques structurelles de cet organe, on pense qu'il constitue une source importante de lymphocytes dans l'organisme, mais que, contrairement à d'autres structures similaires, il ne participe pas directement aux réactions immunitaires. Les formations kystiques présentes dans le thymus, dont les cellules des parois possèdent des propriétés sécrétoires, pourraient refléter la fonction endocrinienne de cet organe.

En phylogénèse et en ontogenèse, un lien clair peut être établi entre l'apparition et le développement du thymus, d'une part, et l'émergence de la réactivité immunologique de l'organisme, d'autre part. Le thymus joue donc un rôle majeur dans la régulation des processus immunologiques. L'activité lymphopoïétique de cet organe est étroitement liée à cette fonction. Le thymus est le siège de la différenciation de diverses sous-populations de lymphocytes T, qui ont des effets auxiliaires, suppresseurs et tueurs. Ces dernières années, il a été démontré que les fonctions immunorégulatrices et lymphopoïétiques du thymus sont assurées par la sécrétion de facteurs humoraux. Les cellules épithéliales de la moelle osseuse semblent avoir une activité sécrétoire. Le rôle du thymus dans l'organisme est clairement visible dans les pathologies qui se développent en cas d'insuffisance ou d'absence de ses fonctions.

Ce tableau présente quelques dépendances hypothétiques des syndromes cliniques à l'activité du thymus, mais ne fournit aucune indication sur un certain nombre de ses autres fonctions avérées. Cependant, même sous cette forme, il donne une idée de la diversité et de l'importance de l'activité physiologique du thymus.

Fonctions du thymus et syndromes causés par leur perturbation

Fonctions	Syndromes
Développement de l'immunocompétence Restauration de l'immunocompétence Maintien de l'immunocompétence Régulation du système lymphoïde périphérique Production de facteur de stimulation de la moelle osseuse Production de facteur hypoglycémique Production de facteurs de perméabilité Production du facteur inhibiteur de la transmission neuromusculaire	Syndrome d'immunodéficience Maladies auto-immunes Néoplasie Prolifération lymphoïde Thymome, agammaglobulinémie avec aplasie érythrocytaire Hypoglycémie dans la leucémie Hypersensibilité retardée Myasthénie maligne

La thymectomie néonatale chez les animaux (en particulier les rongeurs) entraîne le développement d'un syndrome dit de dépérissement: retard de croissance, déplétion du tissu lymphoïde, hypogammaglobulinémie, modifications dystrophiques de la peau avec perte de poils, atrophie du tissu adipeux sous-cutané et, finalement, décès prématuré. Outre les causes purement immunologiques de ce syndrome, une perturbation de l'interaction de certains facteurs thymiques avec la fonction somatotrope de l'hypophyse pourrait jouer un rôle dans sa genèse. Des modifications similaires se développent chez des lignées mutantes de rongeurs présentant une absence congénitale de thymus (atimie mutante) issues de croisements consanguins. Ces animaux peuvent être totalement dépourvus de lymphocytes T, l'immunité à médiation cellulaire ne se manifeste pas et ils meurent beaucoup plus tôt que les individus normaux d'une espèce donnée. L'hypoplasie et l'aplasie congénitales du thymus chez l'homme se caractérisent par une déplétion lymphoïde généralisée et une hypertrophie des structures lymphoïdes périphériques. On observe une suppression de la synthèse des immunoglobulines et de l'immunité cellulaire. En général, les enfants atteints de cette pathologie ne survivent pas plus d'un an. Le traitement des patients par une préparation thymique normale (thymosine) améliore leur état, ce qui s'accompagne d'une augmentation du nombre de lymphocytes T dans le sang.

Les conséquences de l'ablation du thymus chez l'adulte sont beaucoup moins flagrantes et n'apparaissent qu'après un laps de temps relativement long. Chez les souris opérées, la réaction du greffon contre l'hôte est réduite. Dans ces conditions, un déficit immunitaire ne peut être observé que par un ralentissement de la restauration de la population de cellules immunocompétentes à longue durée de vie, réduite par exemple par une irradiation aux rayons X.

Plusieurs maladies auto-immunes, caractérisées par la présence dans le sang d'anticorps dirigés contre des antigènes des propres tissus de l'organisme, sont associées à des facteurs produits par le thymus. Parmi ces maladies, la myasthénie maligne, accompagnée de modifications importantes du thymus (thymite auto-immune), attire particulièrement l'attention. Un facteur (la thymine) a été isolé du thymus normal, ralentissant la transmission de l'influx nerveux aux cellules musculaires. Son hypersécrétion pourrait être à l'origine du développement de la myasthénie maligne. De plus, les facteurs thymiques (ou leur déficit), en affectant les cellules immunocompétentes, peuvent favoriser la production d'anticorps lymphocytaires « clonés interdits », dirigés contre les récepteurs de l'acétylcholine et d'autres antigènes des cellules musculaires.

D'autres données témoignent de l'activité hormonale du thymus. La dynamique de la taille du thymus liée à l'âge suggère depuis longtemps son rôle dans la régulation de la croissance. Cependant, bien que des substances influençant la croissance aient été isolées du thymus, leur présence a également été retrouvée dans d'autres tissus. Néanmoins, il a été démontré qu'après thymectomie, les effets de l'hormone somatotrope sur la croissance sont significativement atténués. Des expériences de transplantation de thymus, enfermé dans des chambres de diffusion à pores fins, ont apporté une preuve directe de la production systémique de facteurs thymiques. Cette opération a contribué à l'élimination ou à l'atténuation des symptômes de la thymectomie.

À l'heure actuelle, de nombreuses substances (plus de 20) présentant une activité biologique dans divers systèmes d'essai ont été isolées du thymus. La plupart d'entre elles n'ont pas été étudiées de manière approfondie. Dans certains cas, on ignore même s'il s'agit de composés réellement différents ou s'ils diffèrent uniquement par la méthode d'extraction. Les substances produites dans le thymus comprennent des polypeptides (fraction thymosine-5, thymopoïétine, facteur thymique sanguin, facteur thymique actif – AFT-6, thymarine) d'un poids moléculaire de 900 à 14 000 daltons, ainsi que d'autres facteurs présentant des activités différentes concernant l'expression des marqueurs des lymphocytes T, la suppression du syndrome de dépérissement, la restauration de la population de lymphocytes T chez la souris athymique, la stimulation de la synthèse d'ADN, la croissance tumorale et d'autres phénomènes. Dans un certain nombre de cas, la séquence d'acides aminés de ces facteurs (par exemple, le facteur thymique sanguin), la localisation de la partie active de la molécule, et même leur mécanisme d'action (via l'AMPc et les prostaglandines) ont été établis. La thymopoïétine est un peptide monocaténaire composé de 49 résidus d'acides aminés. Elle induit la différenciation des prothymocytes en lymphocytes T immunologiquement compétents, exprimant pleinement les antigènes de surface. L'effet de la molécule native de thymopoïétine est reproduit par un pentapeptide synthétique contenant la séquence d'acides aminés du 32e au 36e résidu. Administré par voie intraveineuse, il peut soulager les manifestations de la polyarthrite rhumatoïde.

L'alpha-1-thymosine, isolée d'un extrait de thymus bovin, contient 28 résidus d'acides aminés. Elle est actuellement obtenue par génie génétique. Injectée à des souris naines athymiques, elle entraîne une prolifération lymphocytaire, une augmentation de la croissance corporelle et la restauration de la capacité de rejet des allogreffes. Les données sur l'effet bénéfique des injections de thymosine chez les enfants atteints de déficits immunitaires héréditaires, ainsi que chez les patients présentant une lymphopénie après une radiothérapie ou une chimiothérapie pour des tumeurs malignes, présentent un intérêt clinique.

Une description plus détaillée des facteurs pertinents est donnée dans les manuels d'immunologie, car ils contrôlent principalement les réactions immunologiques. Parallèlement, certaines données permettent d'inclure le thymus dans le système plus traditionnel de régulation endocrinienne de l'organisme. Ces données indiquent une relation entre le thymus et l'activité d'autres glandes endocrines. Ainsi, l'antisérum anti-hypophysaire provoque une atrophie du thymus chez les souris nouveau-nées. À l'inverse, le sérum antilymphocytaire provoque la dégranulation des cellules acidophiles de l'hypophyse antérieure, dans laquelle l'hormone de croissance est synthétisée. La thymectomie néonatale entraîne également des modifications similaires de l'hypophyse. Chez le rat adulte, l'ablation de la glande entraîne une augmentation du taux d'hormone de croissance dans le sang. La concentration de TSH augmente également. La thymectomie entraîne une augmentation de la masse des glandes surrénales avec une diminution de leur teneur en acide ascorbique et en cholestérol, signe d'une augmentation de l'activité sécrétoire du cortex surrénalien. Une augmentation du taux de corticostéroïdes (notamment d'aldostérone) dans le sang des animaux thymectomisés a également été constatée. Les données concernant l'influence de ces substances (ainsi que des hormones sexuelles) sur l'état du thymus sont bien connues. En ce qui concerne l'effet des facteurs thymiques sur la fonction d'autres glandes endocrines, les résultats des études expérimentales sont moins certains; les données cliniques ne fournissent pas non plus d'indications claires sur la présence d'interactions correspondantes.

Parmi les effets métaboliques de la thymectomie et de la thymosine, il convient de noter l'augmentation du taux de triglycérides dans le sérum des animaux thymectomisés et sa normalisation sous l'influence de la thymosine.

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