Phénylcétonurie

La phénylcétonurie est un syndrome clinique de retard mental avec troubles cognitifs et comportementaux causés par un taux sanguin élevé de phénylalanine. La cause principale est un déficit de l'activité de la phénylalanine hydroxylase. Le diagnostic repose sur la présence d'un taux élevé de phénylalanine et d'un taux normal ou faible de tyrosine. Le traitement consiste en l'observance à vie d'un régime pauvre en phénylalanine. Le pronostic est excellent avec un diagnostic précoce.

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Quelles sont les causes de la phénylcétonurie?

La phénylcétonurie est plus fréquente chez les Blancs et relativement rare chez les Juifs ashkénazes, les Chinois et les Noirs. Le mode de transmission est autosomique récessif; l'incidence est d'environ 1/10 000 naissances chez les Blancs.

L'excès de phénylalanine alimentaire (c'est-à-dire celui qui n'est pas utilisé pour la synthèse des protéines) est normalement converti en tyrosine par la phénylalanine hydroxylase; la tétrahydrobioptérine (BH4) est un cofacteur essentiel de cette réaction. Si la phénylalanine hydroxylase est déficiente ou absente suite à une ou plusieurs mutations, la phénylalanine alimentaire s'accumule; le cerveau est le principal organe affecté par des taux élevés de phénylalanine, en raison d'une altération de la myélinisation. Une partie de l'excès de phénylalanine est convertie en phénylcétones, excrétées dans les urines, d'où le nom de phénylcétonurie. Le degré de déficit enzymatique, et donc la gravité de l'hyperphénylalaninémie, varie selon les patients en fonction de la mutation spécifique.

Symptômes de la phénylcétonurie

La plupart des enfants naissent normaux, mais développent lentement des symptômes de phénylcétonurie sur plusieurs mois en raison de l'accumulation progressive de phénylalanine. Une phénylcétonurie non traitée se caractérise par un retard mental sévère. Les enfants présentent également une hyperactivité sévère, des troubles de la marche et une psychose, ainsi qu'une odeur corporelle désagréable et nauséabonde due à l'excrétion d'acide phénylacétique (un produit de dégradation de la phénylalanine) dans les urines et la sueur. Les patients ont également tendance à avoir la peau, les cheveux et les yeux plus clairs que les membres de leur famille en bonne santé, et certains peuvent développer une éruption cutanée similaire à l'eczéma infantile.

Formes de phénylcétonurie

Bien que la quasi-totalité des cas (98 à 99 %) de phénylcétonurie résulte d'un déficit en phénylalanine hydroxylase, cette dernière peut également s'accumuler si la BH4 n'est pas synthétisée en raison d'un déficit en déhydrobeptorine synthétase ou n'est pas régénérée en raison d'un déficit en dihydroptéridine réductase. De plus, la BH4 étant également un cofacteur de la tyrosine hydroxylase, impliquée dans la synthèse de la dopamine et de la sérotonine, le déficit en BH4 altère la synthèse des neurotransmetteurs, provoquant des symptômes neurologiques indépendants de l'accumulation de phénylalanine.

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Diagnostic de la phénylcétonurie

Aux États-Unis et dans de nombreux pays développés, tous les nouveau-nés sont dépistés pour la phénylcétonurie 24 à 48 heures après la naissance, à l'aide de l'une des nombreuses méthodes de dépistage sanguin. En cas de résultats anormaux, le diagnostic est confirmé par la mesure directe du taux de phénylalanine. Dans la phénylcétonurie classique, les patients présentent souvent des taux de phénylalanine supérieurs à 20 mg/dL (1,2 μmol/L). En cas de déficit partiel, les taux de phénylalanine sont généralement inférieurs à 8 à 10 mg/dL si le nourrisson suit un régime alimentaire normal (des taux supérieurs à 6 mg/dL indiquent la nécessité d'un traitement). Le diagnostic différentiel avec la phénylcétonurie classique nécessite un test d'activité de la phénylalanine hydroxylase hépatique montrant des taux de 5 à 15 % de la normale ou une analyse mutationnelle identifiant des mutations légères du gène. Le déficit en BH4 se distingue des autres formes de PCU par des taux élevés de bioptérine ou de néoptérine dans les urines, le sang ou le liquide céphalorachidien, ou dans les trois à la fois. La détection de cette forme est importante car le traitement standard de la PCU ne prévient pas les lésions cérébrales dans ces cas.

Chez les enfants issus de familles ayant des antécédents familiaux positifs, la phénylcétonurie peut être détectée avant la naissance à l’aide d’un test de mutation directe après prélèvement de villosités choriales ou amniocentèse.

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Traitement de la phénylcétonurie

Le traitement consiste à restreindre l'apport alimentaire en phénylalanine à vie. Toutes les protéines naturelles contiennent environ 4 % de phénylalanine. Le régime alimentaire doit donc inclure des aliments pauvres en protéines (par exemple, fruits, légumes, certaines céréales); des hydrolysats de protéines traités pour éliminer la phénylalanine; et des mélanges d'acides aminés sans phénylalanine. Parmi les produits commerciaux sans phénylalanine, on peut citer les produits XPhe (XP Analog pour les nourrissons, XP Maxamaid pour les enfants de 1 à 8 ans, XP Maxamum pour les enfants de plus de 8 ans); Phenex I et II; PhenilFree I et II; PKU1, 2, 3; PhenylAde (divers); Loflex; PlexylO. Une faible quantité de phénylalanine est nécessaire à la croissance et au métabolisme; elle est complétée par des portions mesurées de protéines naturelles sous forme de lait ou de produits pauvres en protéines.

Une surveillance régulière du taux sanguin de phénylalanine est nécessaire; le taux recommandé est de 2 à 4 mg/dL (120 à 240 μmol/L) pour les enfants de moins de 12 ans et de 2 à 10 mg/dL (120 à 600 μmol/L) pour les enfants de plus de 12 ans. Une planification nutritionnelle et un traitement doivent être instaurés chez les femmes en âge de procréer avant la grossesse afin de garantir un bon pronostic pour l’enfant.

Chez les enfants présentant un déficit en BH4, le traitement comprend également la tétrahydrobioptérine à raison de 1 à 5 mg/kg par voie orale 3 fois par jour; la lévodopa, la carbidopa, le 5OH tryptophane et l'acide folique à raison de 10 à 20 mg par voie orale une fois par jour en cas de déficit en dihydroptéridine réductase. Cependant, les objectifs et les approches thérapeutiques sont les mêmes que pour la phénylcétonurie.

Quel est le pronostic de la phénylcétonurie?

Si un traitement adéquat est instauré dès les premiers jours de vie, la phénylcétonurie ne se développe pas. Un traitement de la phénylcétonurie débuté après 2 ou 3 ans peut n'être efficace que pour contrôler une hyperactivité sévère et des crises d'épilepsie rebelles. Les enfants nés de mères dont la phénylcétonurie est mal contrôlée (c'est-à-dire présentant des taux élevés de phénylalanine) pendant la grossesse présentent un risque élevé de microcéphalie et de retard de développement.