Pathogenèse de l'arthrite chronique juvénile

La pathogénèse de la polyarthrite rhumatoïde juvénile a fait l'objet d'études approfondies ces dernières années. Le développement de la maladie repose sur l'activation de l'immunité cellulaire et humorale.

Un antigène étranger est absorbé et traité par les cellules présentatrices d'antigènes (dendritiques, macrophages et autres), qui à leur tour le présentent (ou des informations le concernant) aux lymphocytes T. L'interaction d'une cellule présentatrice d'antigènes avec les lymphocytes CD4 ⁺ stimule la synthèse des cytokines correspondantes. L'interleukine-2 (IL-2), produite lors de l'activation des lymphocytes T auxiliaires de type 1, interagit avec des récepteurs spécifiques de l'IL-2 présents sur diverses cellules du système immunitaire. Cela provoque l'expansion clonale des lymphocytes T et stimule la croissance des lymphocytes B. Cette dernière entraîne une synthèse massive d'immunoglobulines G par les plasmocytes, une augmentation de l'activité des cellules tueuses naturelles et l'activation des macrophages. L'interleukine-4 (IL-4), synthétisée par les lymphocytes T auxiliaires de type 2, provoque l'activation de la composante humorale de l'immunité (synthèse d'anticorps), la stimulation des éosinophiles et des mastocytes, et le développement de réactions allergiques.

Les lymphocytes T activés, les macrophages, les fibroblastes et les synoviocytes sont capables de produire un certain ensemble de cytokines pro-inflammatoires, qui jouent un rôle important dans le développement de manifestations systémiques et dans le maintien de l'inflammation chronique dans les articulations.

Cytokines dans la polyarthrite rhumatoïde juvénile

Les cytokines sont un groupe de polypeptides qui interviennent dans la réponse immunitaire et l'inflammation. Elles activent la croissance, la différenciation et l'activation cellulaires. Les cytokines peuvent être produites par un grand nombre de cellules, et celles produites par les leucocytes sont appelées interleukines. On en connaît actuellement 18. Les leucocytes produisent également de l'interféron gamma et des facteurs de nécrose tumorale alpha et bêta.

Toutes les interleukines sont divisées en deux groupes. Le premier groupe comprend l'IL-2, l'IL-3, l'IL-4, l'IL-5, l'IL-9 et l'IL-10. Elles assurent l'immunorégulation, notamment la prolifération et la différenciation des lymphocytes. Le second groupe comprend l'IL-1, l'IL-6, l'IL-8 et le TNF-alpha. Ces cytokines sont responsables du développement des réactions inflammatoires. Les précurseurs des lymphocytes T (lymphocytes T) se différencient en deux principaux types de lymphocytes T auxiliaires. Le degré de polarisation et d'hétérogénéité des lymphocytes T reflète la nature des stimuli antigéniques dirigés vers certaines cellules. La polarisation des lymphocytes T1/2 est déterminée dans les maladies infectieuses: leishmaniose, listériose, infection à mycobactéries par des helminthes, ainsi qu'en présence d'antigènes persistants non infectieux, notamment dans les allergies et les maladies auto-immunes. De plus, le degré de polarisation des lymphocytes augmente avec la chronicisation des réponses immunitaires. La différenciation des lymphocytes T auxiliaires se produit principalement sous l'influence de deux cytokines: l'IL-12 et l'IL-4. L'interleukine-12 est produite par les cellules présentatrices d'antigènes monocytaires, en particulier les cellules dendritiques, et provoque la différenciation des lymphocytes Th0 en lymphocytes Th1, qui participent à l'activation du lien cellulaire de l'immunité. L'interleukine-4 favorise la différenciation des lymphocytes Th0 en lymphocytes Th2, qui activent le lien humoral de l'immunité. Ces deux voies de différenciation des lymphocytes T sont antagonistes. Par exemple, l'IL-4 et l'IL-10, produites par le lymphocyte Th2, inhibent l'activation du lymphocyte Th1.

Les Th1 synthétisent l'interleukine-2, l'interféron-gamma et le facteur de nécrose tumorale-bêta, qui activent la composante cellulaire de l'immunité. Les Th2 synthétisent l'IL-4, l'IL-5, l'IL-6, l'IL-10 et l'IL-13, des cytokines qui favorisent l'activation de la composante humorale de l'immunité. Les Th0 peuvent produire tous les types de cytokines.

Les cytokines sont classiquement divisées en cytokines pro- et anti-inflammatoires, ou inhibiteurs de cytokines. Les cytokines pro-inflammatoires comprennent l'IL-1, le TNF-alpha, l'IL-6 et l'interféron gamma; les cytokines anti-inflammatoires comprennent l'IL-4, l'IL-10 et l'IL-13, ainsi que l'antagoniste du récepteur de l'IL-1, le récepteur soluble du facteur de croissance transformant bêta pour les facteurs de nécrose tumorale. Un déséquilibre entre les cytokines pro- et a-inflammatoires est à l'origine du développement du processus inflammatoire; il peut être aigu, comme dans la maladie de Lyme, où une augmentation significative des taux d'IL-1 et de TNF-alpha est observée, et persistant, comme dans les maladies auto-immunes. Un déséquilibre cytokinique à long terme peut résulter de la présence d'un antigène persistant ou d'un déséquilibre génétique du réseau cytokinique. En présence de ce dernier, après une réponse immunitaire à un agent déclencheur, qui peut être un virus ou une bactérie, l'homéostasie n'est pas rétablie et une maladie auto-immune se développe.

Français L'analyse des caractéristiques de la réponse cellulaire dans diverses variantes de l'évolution de la polyarthrite rhumatoïde juvénile a montré que dans la variante systémique, il existe une réponse mixte Thl/Th2-1 avec une prédominance de l'activité des auxiliaires de type 1. Les variantes pauciarticulaires et polyarticulaires de l'évolution de la polyarthrite rhumatoïde juvénile sont associées dans une plus large mesure à l'activation du lien humoral de l'immunité et à la production d'anticorps, donc à l'activité prédominante des auxiliaires de type 2.

Étant donné que l'effet biologique des cytokines dépend de leur concentration et de leurs interactions avec leurs inhibiteurs, plusieurs études ont été menées afin d'établir une corrélation entre l'activité des différentes variantes de la polyarthrite rhumatoïde juvénile et celle des cytokines. Les résultats obtenus au cours de ces études étaient ambigus. La plupart des études ont montré que la variante systémique de la maladie est corrélée à une augmentation du taux de récepteur soluble de l'IL-2, ainsi que de l'IL-6 et de son récepteur soluble, ce qui renforce l'activité de la cytokine elle-même, un antagoniste de l'IL-1, dont la synthèse est stimulée par l'IL-6. La synthèse de l'IL-6 est également stimulée par le TNF-alpha. L'analyse des taux de récepteurs solubles du TNF de types 1 et 2 a montré leur augmentation et leur corrélation avec l'activité de la variante systémique de la polyarthrite rhumatoïde juvénile.

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde juvénile pauciarticulaire et de spondylarthropathie, des niveaux élevés d'IL-4 et d'IL-10 ont été principalement détectés, ce qui est associé à l'absence de développement de changements érosifs significatifs dans les articulations, respectivement, à l'invalidité du patient et à un meilleur résultat de cette variante de la maladie, contrairement à la polyarthrite rhumatoïde juvénile polyarticulaire et systémique.

Immunopathogenèse de l'arthrite chronique juvénile

L'antigène inconnu est perçu et traité par les cellules dendritiques et les macrophages, qui à leur tour le présentent aux lymphocytes T.

L'interaction de la cellule présentatrice d'antigène (CPA) avec les lymphocytes CD4+ stimule la synthèse des cytokines correspondantes. L'interleukine-2, produite lors de l'activation des lymphocytes T, se lie à des récepteurs spécifiques de l'IL-2, exprimés sur diverses cellules du système immunitaire. L'interaction de l'IL-2 avec des récepteurs spécifiques provoque l'expansion clonale des lymphocytes T et stimule la croissance des lymphocytes B. Cette dernière entraîne une synthèse incontrôlée d'immunoglobulines G (IgG) par les plasmocytes, augmente l'activité des cellules tueuses naturelles (NK) et active les macrophages. L'interleukine-4, synthétisée par les lymphocytes Th2, entraîne l'activation de la composante humorale de l'immunité, se manifestant par la synthèse d'anticorps, ainsi que l'activation des éosinophiles et des mastocytes et le développement de réactions allergiques.

Les lymphocytes T activés, les macrophages, les fibroblastes et les synoviocytes produisent également des cytokines pro-inflammatoires, qui jouent un rôle majeur dans le développement de manifestations systémiques et le maintien de l'inflammation chronique dans les articulations.

Les diverses manifestations cliniques et biologiques de la polyarthrite rhumatoïde juvénile systémique, notamment la fièvre, les éruptions cutanées, l'arthrite, la lymphadénopathie, l'atrophie musculaire, la perte de poids, l'anémie, la synthèse protéique en phase aiguë, l'activation des cellules T et B, des fibroblastes, des cellules synoviales et la résorption osseuse, sont associées à une synthèse et une activité accrues de l'interleukine-1 (IL-1) alpha et bêta, du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha) et de l'interleukine-6 (IL-6).

Les cytokines pro-inflammatoires déterminent non seulement le développement de manifestations extra-articulaires, mais également l'activité du liquide synovial rhumatoïde.

Dès les premières manifestations, la synovite rhumatoïde tend à devenir chronique, suivie d'une destruction des tissus mous, du cartilage et des os. Les causes de cette destruction retiennent particulièrement l'attention. La destruction de tous les composants de l'articulation est provoquée par la formation d'un pannus, composé de macrophages activés, de fibroblastes et de cellules synoviales en prolifération active. Les macrophages et les synoviocytes activés produisent un grand nombre de cytokines pro-inflammatoires: IL-1, TNF-alpha, IL-8, facteur de stimulation des colonies de granulocytomacrophages et IL-b. Les cytokines pro-inflammatoires jouent un rôle majeur dans le maintien de l'inflammation chronique et la destruction du cartilage et des os dans la polyarthrite rhumatoïde juvénile. L'interleukine-1 et le TNF-alpha stimulent la prolifération des synoviocytes et des ostéoclastes, améliorent la synthèse de prostatandines, de collagénase et de stromélysine par les cellules de la membrane synoviale, les chondrocytes et les ostéoblastes, et induisent la synthèse et l'excrétion d'autres cytokines par les cellules de la membrane synoviale, en particulier l'IL-6 et l'IL-8. L'interleukine-8 améliore la chimiotaxie et active les leucocytes polynucléaires. Les leucocytes activés produisent un grand nombre d'enzymes protéolytiques, ce qui améliore le processus de résorption cartilagineuse et osseuse. Dans la polyarthrite rhumatoïde juvénile, non seulement le cartilage, mais aussi l'os peuvent être détruits à distance du pannus sous l'influence des cytokines produites par les cellules immunocompétentes et les cellules de la membrane synoviale.

Les lymphocytes T stimulés lors de la réaction immunitaire produisent le facteur d'activation des ostéoclastes, qui améliore la fonction des ostéoclastes et, par conséquent, la résorption osseuse. La libération de ce facteur est favorisée par les prostaglandines. Leur production dans la polyarthrite rhumatoïde juvénile est significativement augmentée par différents types de cellules: macrophages, neutrophiles, synoviocytes et chondrocytes.

Ainsi, des réactions incontrôlées du système immunitaire entraînent le développement d'une inflammation chronique, des modifications articulaires parfois irréversibles, des manifestations extra-articulaires et un handicap chez les patients. Le facteur étiologique de la polyarthrite rhumatoïde juvénile étant inconnu, son traitement étiotrope est impossible. Il en résulte logiquement que seule une thérapie pathogénique, agissant de manière ciblée sur les mécanismes de son développement, notamment en supprimant les réactions anormales du système immunitaire, permet de maîtriser ce processus invalidant.

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