Normotymiki

L'effet secondaire préventif de la psychopharmacothérapie implique la capacité d'un certain nombre de médicaments à être utilisés à long terme pour prévenir l'apparition ou atténuer de manière significative la sévérité d'une autre phase affective ou d'un trouble schizo-affectif. Le concept de prévention secondaire des drogues a commencé à être appliqué à partir des années 60. XX siècle Pour désigner un tel effet préventif des drogues, M. Socrate a proposé le terme "normotimique", c'est-à-dire humeur de nivellement. Ce terme implique une action bimodale du médicament sous la forme de la capacité de supprimer le développement des symptômes des deux pôles, sans provoquer une inversion de l'affect, et de fixer l'état du patient sur une stable

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Indications pour la nomination des normotimiques

Le traitement médicamenteux préventif doit être initié pendant ou immédiatement après la fin d'un schizoaffectif ou phase d'attaque affective dans le contexte du traitement d'entretien avec des neuroleptiques, des antidépresseurs ou des tranquillisants, qui abolissent progressivement à mesure que la formation de rémission. Indication pour la nomination de médicaments normotimiques - la présence au cours des deux dernières années d'au moins deux exacerbations d'une structure affective ou affective-délirante dans les catégories diagnostiques suivantes de la CIM-10:

• trouble schizo-affectif (F25);
• trouble affectif bipolaire (FZO);
• trouble dépressif récurrent (FZZ);
• o les troubles de l'humeur chroniques;
• la cyclothymie (F4.0);
• dysthymie (F34.1).

Les algorithmes de choix de la thérapie normotimique, prenant en compte les facteurs cliniques et anamnestiques du pronostic d'efficacité, sont les suivants.

La carbamazépine est indiquée:

• apparition précoce de la maladie;
• exacerbations fréquentes (plus de 4 fois par an);
• o-présence de "sol organiquement inférieur": dysthymie, dysphorie;
• rythme circadien inversé;
• résistance aux sels de lithium;
• trouble schizo-affectif;
• la prévalence de la dépression sous toutes ses formes;
• dépression unipolaire;
• manie furieuse;
• manque d'expériences vitales.

Le but des sels de lithium est montré:

• l'aggravation héréditaire des troubles du spectre affectif;
• faible gravité des symptômes négatifs;
• personnalité syntonique chez prémorbide;
• absence de "sol organiquement inférieur";
• trouble bipolaire classique;
• une image harmonieuse de l'attaque;
• la prévalence des épisodes maniaques;
• absence d'inversions de phase;
• rythme quotidien;
• présence de bonnes rémissions.

La nomination de valproate:

• trouble bipolaire;
• la prévalence des épisodes maniaques;
• troubles de l'humeur affectifs chroniques;
• présence de "sol organiquement inférieur";
• manifestations dysphoriques dans les épisodes;
• rythme circadien inversé;
• résistance aux sels de lithium;
• résistance aux carbamazépines.

Selon les normes élaborées par le consensus des experts (The Expert Consensus Guideline Series: Traitement médicamenteux des troubles bipolaires, 2000), le traitement du trouble bipolaire implique:

• la nécessité d'utiliser des normotimiques à toutes les étapes du traitement;
• en tant que médicaments de première ligne, l'utilisation de la monothérapie avec du lithium ou du valproate, avec monothérapie inefficace - l'utilisation de combinaisons de ces médicaments;
• comme préparation de la deuxième ligne, la carbamazépine;
• si les normotimiques des lignes 1 et 2 sont inefficaces - utilisation d'autres anticonvulsivants;
• s'il y a des états faiblement déprimés dans le tableau clinique en tant que médicaments de 1ère ligne - rendez-vous en monothérapie avec la lamotrigine ou le valproate;
• avec des états dépressifs plus prononcés - l'utilisation d'une combinaison d'antidépresseur «standard» avec du lithium ou du valproate.

Les antidépresseurs sont utilisés pendant 2 à 6 mois après le début de la rémission.

Classification des normotimiques

Actuellement, les médicaments normotimiques comprennent:

• les sels de lithium (carbonate de lithium, préparations prolongées de lithium);
• médicaments antiépileptiques;
• les dérivés de carbamazépine;
• les dérivés de l'acide valproïque;
• les médicaments antiépileptiques de la troisième génération (lamotrigine);
• bloqueurs des canaux calciques (vérapamil, nifédipine, diltiazem).

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Sels de lithium

Comme traitement préventif, les sels de lithium sont utilisés depuis 1963 et, à la fin des années 1960, il a été constaté que leur utilisation à long terme a un effet préventif clair chez les patients souffrant de troubles affectifs récurrents. Il s'est avéré que le lithium prévient les troubles de la phase pathologique de l'humeur et de l'activité mentale, c.-à-d. Stabilise les états émotionnels de fond d'une personne. Voilà pourquoi le sel de lithium promu allocation classe indépendante des médicaments psychotropes appelés stabilisateurs de l'humeur, et des stabilisateurs de l'humeur (timoizoleptiki - conformément à la nomenclature J. Delay, P. Deniker, 1961).

Selon des données modernes, la principale indication de l'utilisation thérapeutique des sels de lithium est l'hypomanie et les états maniaques de sévérité modérée, et l'efficacité de la thérapie est d'autant plus grande que le syndrome est plus facile, c'est-à-dire. Plus ses traits psychopathologiques s'approchent d'une manie typique (classique). La faisabilité de l'utilisation du lithium dans le traitement de la dépression reste controversée. Les sels de lithium ne peuvent pas être considérés comme des antidépresseurs efficaces. Le lithium a un effet thérapeutique positif seulement avec des conditions dépressives peu profondes mélangées avec l'affect, par exemple E. Retenant les imprégnations des anciennes phases maniaques. Le lithium n'est pas indiqué pour le traitement de la dépression endogène sévère, ni pour son utilisation dans les dépressions réactives et névrotiques. En même temps, il existe des recommandations pour l'inclusion du lithium dans le schéma curatif dans le traitement des états dépressifs résistants. La prophylaxie est pratiquée pendant longtemps (parfois pendant des années). Un arrêt brutal de la prise de normotimiques peut conduire à un début rapide de troubles affectifs. L'abolition de la thérapie préventive devrait être graduelle, dans quelques semaines. Le patient doit être averti de la détérioration probable de la condition.

Malgré le fait que l'effet préventif prouvé des sels de lithium et l'introduction de ces médicaments dans la pratique clinique est l'une des réalisations les plus significatives de la psychopharmacologie clinique, l'utilisation du lithium est actuellement limitée par les facteurs suivants.

Haute fréquence des effets secondaires:

• tremblement de lithium;
• troubles dyspeptiques (nausées, vomissements, diarrhée);
• augmentation du poids corporel (principalement en raison d'une forte consommation d'alcool);
• altération de la fonction rénale (polyurie avec polydipsie secondaire, glomérulopathie, néphrite interstitielle, insuffisance rénale);
• effet cardiotoxique (hypokaliémie);
• violation du métabolisme eau-sel;
• convulsions convulsives (ce qui rend impossible l'utilisation chez les patients souffrant d'épilepsie);
• moins souvent - l'effet sur la fonction de la glande thyroïde (goitre exophtalmie, hyperthyroïdie).

La complexité du contrôle: la teneur en lithium dans le sang du patient doit être déterminée chaque semaine pendant 1 mois, puis 1 fois en 2 semaines pendant 2 mois. Après 6 mois - tous les 2 mois, et seulement si l'état du patient sur le lithium est stable pendant un an, vous pouvez contrôler son niveau 3-4 fois par an.

La nécessité de se conformer à l'alimentation des patients de sel et d'eau. Le changement de la quantité d'eau dans le corps et la teneur en divers sels affecte la quantité de lithium retirée du corps, à la suite de laquelle sa concentration dans le sang diminue ou augmente. Une consommation excessive de sels de sodium provoque une diminution du taux de lithium, et, inversement, leur manque peut conduire à un niveau toxique de lithium. Réduire la quantité de liquide dans le corps (par exemple, avec une transpiration excessive) conduit à la déshydratation et l'intoxication au lithium. Le lithium doit être utilisé avec précaution en cas de troubles du métabolisme hydro-électrolytique (déshydratation, association avec des diurétiques, régime sans sel, vomissements, diarrhée).

Il est difficile pour le lithium d'utiliser son petit intervalle thérapeutique: souvent, l'effet clinique se produit aux doses de lithium qui produisent des effets secondaires importants, ce qui entraîne une intoxication au lithium. Dans les sels de lithium, l'intervalle entre les concentrations thérapeutiques et toxiques est le plus petit de tous les médicaments utilisés en psychiatrie. L'effet thérapeutique des sels de lithium est dû à la présence constante d'une certaine quantité de lithium dans le corps. À des concentrations trop faibles, l'effet des médicaments n'apparaît pas, avec des concentrations excessivement élevées - le développement de l'intoxication au lithium est possible. L'intervalle optimal pour la manifestation de l'action préventive des sels de lithium est la concentration de lithium dans le plasma sanguin de 0,6-1 mmol / l.

La thérapie préventive avec du carbonate de lithium commence avec des doses quotidiennes minimales. Après une semaine, la concentration de lithium dans le sang est déterminée, et si elle n'atteint pas 0,6 mmol / l, la dose quotidienne de lithium est augmentée et après une semaine, la concentration est de nouveau vérifiée. Habituellement, en utilisant des doses moyennes de carbonate de lithium, sa concentration dans le sang est maintenue dans la plage de 0,4-0,6 mmol / l. Elle alloue une certaine relation entre les résultats du traitement et la dose de lithium nécessaire pour atteindre des concentrations thérapeutiques prolongées: le pronostic est préférable dans les cas où, pour obtenir la concentration souhaitée des doses suffisamment petites (1000 mg) et vice versa, lorsque la concentration thérapeutique est atteint à une dose ci-dessus 1500 mg - la prévision est pire.

À un certain nombre de troubles psychopathologiques, la faible efficacité de la thérapie au sel de lithium a été prouvée. Parmi eux sont:

• un changement rapide dans les cycles des épisodes maniaques et dépressifs (plus de 3-4 par an); en règle générale, ne peut pas être traité avec du lithium, car l'effet préventif de la drogue se produit généralement 5-6 mois après le début du traitement;
• états affectifs mixtes (colère, manie anxieuse, dépression agitée);
• lésions cérébrales organiques (parkinsonisme, athérosclérose cérébrale, conséquences de la CCT);
• l'épilepsie;
• le début sous la forme d'une phase dépressive des maladies, dans l'image clinique de laquelle il y a des fluctuations affectives bipolaires prononcées.

Autres médicaments utilisés pour traiter les troubles affectifs

La carbamazépine est utilisée pour traiter les troubles affectifs depuis les années 80. XX siècle compte tenu des propriétés antimaniques et thimostabilisantes qui s'y trouvent. La justification théorique de l'action de la carbamazépine normotimicheskoe par hypothèse avancé devenir R. Post et J. Ballenger (1982) est amygdalien « petit bois », selon laquelle l'existence de troubles affectifs, prolongée, la stimulation subliminale périodique conduit à l'épuisement du système GABAergique potentiel. Normotimicheskoe mécanisme d'action de la carbamazépine expliqué comment blocage stimulation non spécifique des structures du cerveau, et le blocage des fonctions inhibitrices effectuées système GABAergique (inhibition de la transaminase dans l'hippocampe, les noyaux gris centraux et le cortex cérébral). Conformément à cette théorie, la capacité de supprimer carbamazépine « processus d'embrasement », en particulier exprimé dans le système limbique, expliquer son efficacité dans le traitement des troubles affectifs.

Les premières études de l'effet thérapeutique de la carbamazépine dans les troubles affectifs et schizo-affectifs ont montré sa grande efficacité dans les états maniaques, comparables et même supérieurs aux médicaments antimaniaques traditionnels.

La manifestation des propriétés prophylactiques de la carbamazépine se produit assez rapidement. L'effet stable avec la formation ultérieure de la rémission dans carbamazepine est déjà noté dans les 2-3 premiers mois de traitement. Dans le même temps le taux de développement de l'effet clinique de la carbamazépine est significativement plus élevé que celui du lithium, il est possible de juger l'effet préventif dont au moins 6 mois de traitement. L'état maniaque au cours de la thérapie avec la carbamazépine régresse, principalement en raison des composants affectifs et idéomoteurs. Les états maniaques persistants, en général, perdent la sévérité des symptômes. En premier lieu, la sévérité des manifestations psychopathiques, en particulier de conflit et de colère, tombe. Les résultats du traitement des troubles dépressifs ont montré que les affects d'anxiété sont les plus susceptibles de réduire, ainsi que la dépression «classique», dans la structure de laquelle sont représentés tous les composants de la triade dépressive. Les expériences vitales d'angoisse, d'anxiété perdent leur position dominante dans les plaintes des patients et ne portent pas le même caractère atroce. Sous-dépresseurs dans le processus de thérapie avec ce médicament sont modifiés et prennent le caractère de conditions asthéniques, dans lesquelles les troubles asthéno-encochondriaux sont à l'avant-garde.

Etude comparative des effets cliniques des médicaments du groupe des stabilisateurs de l'humeur ont montré que la gravité de l'action préventive contre les phases dépressives carbamazépine est supérieure aux sels de lithium, cependant, est un peu inférieur à eux sur les effets sur les épisodes maniaques. Une attention particulière doit être accordée à l'efficacité détectée de la carbamazépine chez les patients présentant une évolution continuelle de la psychose avec un changement de phase rapide. L'efficacité élevée de la carbamazépine par rapport au lithium dans les psychoses atypiques et schizo-affectives a également été établie. Ainsi, la carbamazépine est le médicament de choix pour la thérapie normotimique dans les psychoses affectives et schizo-affectives, avec la prévalence des troubles dépressifs au cours de la maladie, ainsi que dans le flux continu avec un changement de phase rapide.

La nature prolongée du traitement préventif des épisodes affectifs et schizo détermine l'importance de l'interaction de la carbamazépine avec d'autres médicaments psychotropes (neuroleptiques, antidépresseurs, tranquillisants). Notez que la carbamazépine, fournissant puissant impact inductrice sur le système du cytochrome P450 isoenzymes (ZA4, ZA5, ZA7), améliore le métabolisme d'entre eux sont pris ensemble avec des médicaments métabolisés par ces enzymes, ce qui entraîne des concentrations plus faibles de ces médicaments dans le sérum sanguin. En outre, la carbamazépine réduit l'efficacité des contraceptifs oraux.

Les effets secondaires de la carbamazépine - ont la gravité maximale, généralement dans les premiers stades du traitement. Leur apparence sert de guide pour la sélection d'une dose adéquate pour un traitement préventif ultérieur. Le plus souvent, il y a la somnolence, de la parole floue, des étourdissements, ataxie lumière, diplopie, leucopénie, dyspepsie, rarement - thrombocytopénie, eozino- Phidias, œdème, gain de poids, etc. Ces effets secondaires disparaissent rapidement, et le taux d'augmentation de dose est individuel pour chaque patient et n'exige pas le retrait du médicament. Dans la plupart des cas, ils passent spontanément, même sans réduction de dose. Dans le traitement de la carbamazépine, des réactions cutanées allergiques sont parfois observées, le plus souvent sous forme d'urticaire ou d'érythème. On croit que l'incidence des réactions allergiques de la peau, pour le traitement de carbamazépine supérieur psychiatriques chez les patients par rapport aux patients souffrant d'épilepsie, qui est associée à des phénomènes de sensibilisation existants chez ces patients avant de prendre d'autres médicaments psychotropes. Dans la plupart des cas, ils les poumons (dans l'éruption érythémateuse sous forme de makulopapillyarnoy) se principalement au début du traitement et disparaissent après le retrait des anti-histaminiques de carbamazépine ou de l'application. Chez certains patients prenant de la carbamazépine, une leucopénie à court terme apparaît au premier stade du traitement. Il n'est pas lié au niveau de concentration du médicament dans le sérum sanguin. Les changements, en règle générale, se produisent dans des limites cliniquement acceptables, sont réversibles et n'exigent pas le retrait du médicament. Dans de rares cas, agranulocytose, anémie aplasique, thrombocytopénie se développe. Compte tenu du risque de développer des complications hématologiques, il est recommandé d'effectuer des analyses sanguines régulières (1 fois par 3 mois) pendant le traitement par carbamazépine.

Le traitement avec la carbamazépine commence avec de petites doses, qui sont prescrites dans les heures du soir, augmentant la dose progressivement - de 100 mg tous les 2-3 jours au maximum toléré. La dose quotidienne est distribuée de manière égale pour une réception à 3 reprises, des formes prolongées de carbamazépine sont prescrites 2 fois par jour: le matin et le soir. Lorsque des effets secondaires se produisent, la dose est réduite, revenant à la dose précédente, qui est considérée comme la plus tolérable pour le patient. Cette dose est laissée pour toute la durée du traitement ultérieur. S'il n'y a pas d'effet préventif clair, alors dans le processus de thérapie, les doses de carbamazepine sont corrigées. Dans ce cas, l'absence de critères d'efficacité sont des caractéristiques telles que l'absence de réduction complète des crises ou une dynamique positive en termes de progression de la maladie (par exemple, si les patients changent d'une attaque à l'attaque n'est pas observé leur durée, il n'y a pas de diminution de la gravité de la psychopathologie, il n'y a pas d'augmentation de la durée de la rémission ). La période au cours de laquelle évaluer l'efficacité du traitement préventif à dose initialement sélectionnée de carbamazépine est réglé individuellement pour chaque patient et est déterminé en fonction des caractéristiques de la maladie, la fréquence des rechutes. L'indication pour la correction des doses est l'apparition chez les malades dans la rémission des hésitations affectives du niveau infraclinique sous la forme de l'hypomanie ou la sous-expression. Le dosage est effectué au même rythme lent qu'au début du traitement.

En cas d'inefficacité de la monothérapie par le lithium et la carbamazépine, un traitement combiné avec ces médicaments est parfois réalisé. Son utilisation nécessite de la prudence en rapport avec un risque accru d'effets secondaires et de réactions toxiques associées aux interactions médicamenteuses de ces médicaments. Les facteurs de risque sont des signes de déficience organique résiduelle du système nerveux central ou d'une maladie métabolique concomitante. Dans cette combinaison de médicaments, il est nécessaire d'utiliser des doses plus faibles de médicaments, un taux plus lent d'augmentation de la dose de carbamazépine lors de l'adhésion au traitement au lithium et de maintenir un taux plus faible de lithium dans le sang.

L'oxcarbazépine est apparue relativement récemment dans la pratique clinique et sa structure chimique est similaire à celle de la carbamazépine. L'oxcarbazépine est recommandée comme médicament de choix sous forme de monothérapie et dans le cadre de traitements combinés. Il est également possible de passer à la thérapie à l'oxcarbazépine à partir d'autres médicaments s'ils sont mal tolérés. La propriété extrêmement intéressante de l'oxcarbazépine est la capacité à remplacer la carbamazépine en un jour en cas d'inefficacité ou d'effets secondaires intolérables.

Dérivés de l'acide valproïque

Dans l'histoire de la médecine, il existe de nombreux exemples où la valeur d'estimation des thérapies nouvelles et établies des médicaments déjà mis au point qui peuvent conduire à l'expansion des indications pour leur utilisation. Les dérivés de l'acide valproïque sont une illustration de ce modèle. Malgré le fait que en 1963 a été découvert effet antiépileptique de l'acide valproïque et du valproate à ce jour - le plus souvent des médicaments antiépileptiques qui aident à tous les types de crises au cours des dernières années, ils sont utilisés comme stabilisateurs de l'humeur. Pharmacocinétique valproate consiste dans le fait que, contrairement à la carbamazépine ils induisent et inhibent le foie des cytochromes, entraînant une augmentation de la concentration dans le sang de l'autre avec elle a reçu des médicaments (neuroleptiques, les antidépresseurs, les benzodiazépines), ce qui permet une utilisation très étendue de valproate dans la thérapie de combinaison avec les moyens ci-dessus.

Les avantages de l'utilisation de valproate dans la prévention et le traitement des troubles affectifs bipolaires - leur efficacité nettement supérieure par rapport aux sels de lithium dans le traitement des états affectifs mixtes (principalement la manie de la colère), pour la prévention des troubles dépressifs unipolaires, dans le traitement des troubles affectifs bipolaires avec des cycles rapides (plus 3-4 par an), qui ne se prêtent pas au traitement au lithium. Ces moyens sont indiqués pour la prévention des troubles affectifs chez des patients souffrant d'épilepsie, les lésions organiques du cerveau (origine inflammatoire, traumatique, vasculaire), l'alcoolisme.

Les effets secondaires peuvent être avec l'administration à long terme de valproates sous la forme d'un tremblement, une violation de la fonction du tube digestif, gain de poids, alopécie. Les effets secondaires hématologiques ne se produisent pratiquement pas. Ces médicaments n'ont pas d'effet sédatif, n'entraînent pas de diminution des fonctions cognitives et d'augmentation de la tolérance au traitement.

Les valproates sont appliqués 3 fois par jour (retardent les formes 1-2 fois par jour). L'accumulation de la dose est progressive, l'apparition d'effets secondaires (dyspepsie) revenant à la dose précédente, qui reste inchangée au cours du traitement ultérieur.

Ainsi, le valproate peut être utilisé comme un moyen efficace de prévention des troubles émotionnels récurrents, et leur utilisation dans le traitement des patients atteints d'épilepsie est un moyen de thérapie préventive d'un large éventail de troubles affectifs.

Ces dernières années, des travaux sont apparus sur l'utilisation de nouveaux médicaments protivoépileptiques comme normotimiques: topamax, lamotrigine.

Un certain nombre d'études modernes ont noté l'efficacité de l'utilisation combinée des normotimiques avec des antipsychotiques atypiques comme un outil supplémentaire dans les cas de résistance thérapeutique à la monothérapie préventive avec des normotimiques.

Bloqueurs des canaux calciques

Les inhibiteurs des canaux calciques (nifedipip, verapamil) se réfèrent aux médicaments non psychotiques, qui ont un effet normotimique. Ces médicaments sont principalement utilisés comme médicaments anti-angineux pour les maladies cardiaques ischémiques avec des crises d'angine, pour réduire la pression artérielle dans divers types d'hypertension. Selon les concepts modernes dans la pathogénie des troubles affectifs jouent un rôle important dans la répartition des processus des membranes cellulaires, qui sont associés au calcium, cependant, l'efficacité des stabilisateurs de l'humeur traditionnels a également été associée à leurs effets sur les processus dépendant du calcium. En relation avec cela, une hypothèse a été avancée que les médicaments agissant directement sur le métabolisme du calcium peuvent avoir un effet normotimique. Des études cliniques ont montré que l'utilisation des inhibiteurs calciques a un effet préventif dans les troubles bipolaires, y compris la manie aiguë bloqueurs des canaux calciques, il est recommandé d'utiliser chez les patients chez lesquels il est impossible d'effectuer un traitement avec le lithium, le valproate ou la carbamazépine, y compris pendant la grossesse. Il existe des recommandations pour l'utilisation de ces médicaments en combinaison avec des normotimiques traditionnels pour la thérapie des variantes cycliques rapides du trouble bipolaire. Nifédipine, à la différence vérapamil, n'a pas d'effet inhibiteur sur le système de conduction cardiaque et a une faible activité anti-arythmique et une utilisation préférée des préparations des groupes et des inhibiteurs de SSRI recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. Dans le cas d'une variante cyclique rapide du cours, la monothérapie au valproate est utilisée comme première ligne. Les antipsychotiques sont recommandés pour le traitement de la dépression psychotique et de la manie, ainsi qu'en combinaison avec des normotimiques en tant que moyens de prévention supplémentaires. La préférence devrait être accordée aux antipsychotiques atypiques.

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