Normotimiques

L'action préventive secondaire de la psychopharmacothérapie implique la capacité de plusieurs médicaments, pris au long cours, à prévenir l'apparition ou à atténuer significativement la gravité de la phase affective suivante ou de la crise schizo-affective. Le concept de prophylaxie médicamenteuse secondaire est utilisé depuis les années 1960. Pour désigner cette action préventive des médicaments, M. Schou a proposé le terme « normothymique », c'est-à-dire équilibrant l'humeur. Ce terme implique la bimodalité de l'action du médicament: sa capacité à inhiber le développement des symptômes des deux pôles, sans provoquer d'inversion affective, et à stabiliser l'état du patient.

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Indications de prescription de normotimiques

Un traitement médicamenteux préventif doit être instauré pendant ou immédiatement après la fin de la crise schizo-affective ou de la phase affective suivante, en complément d'un traitement d'entretien par neuroleptiques, antidépresseurs ou tranquillisants, qui sera progressivement interrompu au fur et à mesure de l'obtention de la rémission. Une indication de prescription de médicaments normothymiques est la présence d'au moins deux exacerbations d'une structure affective ou affective-délirante, relevant des catégories diagnostiques suivantes de la CIM-10, au cours des deux dernières années:

• trouble schizo-affectif (F25);
• trouble affectif bipolaire (TAB);
• trouble dépressif récurrent (TDR);
• o troubles chroniques de l’humeur;
• cyclothymie (F4.0);
• dysthymie (F34.1).

Les algorithmes de sélection de la thérapie normothymique prenant en compte les facteurs cliniques et anamnestiques pour prédire l'efficacité sont les suivants.

Utilisation indiquée de la carbamazépine:

• apparition précoce de la maladie;
• exacerbations fréquentes (plus de 4 fois par an);
• o - la présence de « sol organiquement défectueux »: dysthymie, dysphorie;
• rythme circadien inversé;
• résistance aux sels de lithium;
• troubles schizo-affectifs;
• prévalence de la dépression sous toutes ses formes;
• dépressions unipolaires;
• manies colériques;
• absence d'expériences vitales.

Le but des sels de lithium est illustré:

• fardeau héréditaire des troubles du spectre affectif;
• faible gravité des symptômes négatifs;
• personnalité syntonique en prémorbidité;
• absence de « sol organiquement défectueux »;
• trouble bipolaire classique;
• image harmonieuse de l'attaque;
• prédominance des épisodes maniaques;
• absence d'inversions de phase;
• rythme circadien;
• présence de bonnes rémissions.

L'indication des valproates est:

• trouble bipolaire;
• prédominance des épisodes maniaques;
• troubles affectifs chroniques de l'humeur;
• la présence de « sols déficients en matière organique »;
• manifestations dysphoriques par épisodes;
• rythme circadien inversé;
• résistance aux sels de lithium;
• résistance aux carbamazépines.

Selon les normes élaborées par consensus d’experts (The Expert Consensus Guideline Series: Medication Treatment of Bipolar Disorder, 2000), le traitement du trouble bipolaire comprend:

• la nécessité d’utiliser la normotimétique à toutes les étapes du traitement;
• en première intention, recours à une monothérapie avec du lithium ou des valproates; si la monothérapie est inefficace, recours à des associations de ces médicaments;
• en tant que médicament de deuxième intention, utilisation de la carbamazépine;
• si les normotimiques de 1ère et 2ème intention sont inefficaces, utiliser d’autres anticonvulsivants;
• si le tableau clinique comporte des états dépressifs légers, les médicaments de première intention sont une monothérapie par lamotrigine ou par valproates;
• dans les états dépressifs plus sévères, utilisez une combinaison d’un antidépresseur « standard » avec du lithium ou du valproate.

Les antidépresseurs sont utilisés pendant 2 à 6 mois après le début de la rémission.

Classification des agents normothymiques

Actuellement, les médicaments normothymiques comprennent:

• sels de lithium (carbonate de lithium, préparations de lithium à libération prolongée);
• médicaments antiépileptiques;
• dérivés de la carbamazépine;
• dérivés de l'acide valproïque;
• médicaments antiépileptiques de troisième génération (lamotrigine);
• inhibiteurs calciques (vérapamil, nifédipine, diltiazem).

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Sels de lithium

Les sels de lithium sont utilisés en traitement préventif depuis 1963. À la fin des années 1960, il est apparu clairement que leur utilisation prolongée avait un effet préventif évident sur les patients souffrant de troubles affectifs récurrents. Il s'est avéré que le lithium prévient les troubles de l'humeur et de l'activité mentale en phase pathologique, c'est-à-dire stabilise les états émotionnels de fond. C'est pourquoi les sels de lithium ont contribué à l'identification d'une classe indépendante de médicaments psychotropes appelés normothymiques ou thymostabilisateurs (thymoisoleptiques, selon la nomenclature de Delay J., Deniker P., 1961).

Selon les données modernes, l'indication principale de l'utilisation thérapeutique des sels de lithium concerne les états hypomaniaques et maniaques de sévérité modérée. L'efficacité du traitement est d'autant plus élevée que le syndrome est simple, c'est-à-dire que ses caractéristiques psychopathologiques se rapprochent de la manie classique. L'opportunité d'utiliser le lithium dans le traitement de la dépression reste controversée. Les sels de lithium ne peuvent être considérés comme un antidépresseur efficace. Le lithium n'a d'effet thérapeutique positif que dans les états dépressifs superficiels mêlés d'affect, c'est-à-dire conservant des inclusions de phases maniaques antérieures. Le lithium n'est pas indiqué dans le traitement des dépressions endogènes sévères, et son utilisation dans les dépressions réactives et névrotiques est également inappropriée. Parallèlement, il existe des recommandations pour l'inclusion du lithium dans le schéma thérapeutique des états dépressifs résistants. Le traitement préventif est mené sur une longue période (parfois des années). L'arrêt brutal des médicaments normothymiques peut entraîner l'apparition rapide de troubles affectifs. L'arrêt du traitement prophylactique doit être progressif, sur plusieurs semaines. Le patient doit être averti d'une possible aggravation de son état.

Malgré le fait que l’effet prophylactique prouvé des sels de lithium et l’introduction de ces médicaments dans la pratique clinique constituent l’une des réalisations les plus importantes de la psychopharmacologie clinique, l’utilisation du lithium est actuellement limitée par les facteurs suivants.

Forte incidence d’effets secondaires:

• tremblements du lithium;
• troubles dyspeptiques (nausées, vomissements, diarrhée);
• prise de poids (principalement due à une consommation excessive de liquides);
• dysfonctionnement rénal (polyurie avec polydipsie secondaire, glomérulopathie, néphrite interstitielle, insuffisance rénale);
• effet cardiotoxique (hypokaliémie);
• violation du métabolisme eau-sel;
• convulsions (ce qui rend son utilisation impossible chez les patients épileptiques);
• moins souvent - effet sur la fonction thyroïdienne (goitre, exophtalmie, hyperthyroïdie).

Difficulté de contrôle: la teneur en lithium dans le sang du patient doit être déterminée chaque semaine pendant le premier mois, puis une fois toutes les 2 semaines pendant le deuxième mois; après 6 mois - tous les 2 mois, et seulement si l'état du patient sous lithium est stable pendant un an, son niveau peut être surveillé 3 à 4 fois par an.

Le patient doit suivre un régime hydro-salé. Les variations de la quantité d'eau dans l'organisme et de la teneur en divers sels influencent la quantité de lithium excrétée, ce qui entraîne une diminution ou une augmentation de sa concentration sanguine. Une consommation excessive de sels de sodium entraîne une diminution du taux de lithium et, inversement, une carence peut entraîner une intoxication au lithium. Une diminution de la quantité de liquide dans l'organisme (par exemple, en cas de transpiration excessive) entraîne une déshydratation et une intoxication au lithium. Le lithium doit être utilisé avec prudence en cas de troubles du métabolisme hydro-électrolytique (déshydratation, association avec des diurétiques, régime sans sel, vomissements, diarrhée).

L'utilisation du lithium est compliquée par son court intervalle thérapeutique. L'effet clinique se produit souvent à des doses de lithium entraînant des effets secondaires importants, ce qui conduit à une intoxication au lithium. L'intervalle entre les concentrations thérapeutiques et toxiques des sels de lithium est le plus court de tous les médicaments utilisés en psychiatrie. L'effet thérapeutique des sels de lithium est dû à la présence constante d'une certaine quantité de lithium dans l'organisme. À des concentrations trop faibles, l'effet des médicaments n'apparaît pas; à des concentrations trop élevées, une intoxication au lithium peut se développer. L'intervalle optimal pour l'effet prophylactique des sels de lithium est une concentration plasmatique de lithium de 0,6 à 1 mmol/l.

Le traitement préventif au carbonate de lithium débute par des doses quotidiennes minimales. Après une semaine, la concentration sanguine de lithium est mesurée. Si elle n'atteint pas 0,6 mmol/l, la dose quotidienne est augmentée et la concentration est à nouveau contrôlée. En général, avec des doses moyennes de carbonate de lithium, la concentration sanguine est maintenue entre 0,4 et 0,6 mmol/l. Une corrélation a été observée entre les résultats du traitement et la dose de lithium nécessaire pour atteindre une concentration thérapeutique stable: le pronostic est meilleur lorsque de faibles doses (jusqu'à 1 000 mg) suffisent à atteindre la concentration requise; à l'inverse, lorsque la concentration thérapeutique est atteinte avec une dose supérieure à 1 500 mg, le pronostic est moins bon.

La faible efficacité de la thérapie au sel de lithium a été démontrée dans plusieurs troubles psychopathologiques. Parmi ceux-ci, on peut citer:

• alternance rapide de cycles d'épisodes maniaques et dépressifs (plus de 3-4 par an); en règle générale, il ne peut pas être traité avec du lithium, car l'effet prophylactique du médicament survient généralement 5 à 6 mois après le début du traitement;
• états affectifs mixtes (colère, anxiété, manie, agitation, dépression);
• lésions cérébrales organiques (parkinsonisme, athérosclérose cérébrale, conséquences d'un traumatisme crânien);
• épilepsie;
• début sous la forme d'une phase dépressive de maladies, dans le tableau clinique desquelles il existe des fluctuations affectives bipolaires prononcées.

Autres médicaments utilisés pour traiter les troubles de l'humeur

La carbamazépine est utilisée dans le traitement des troubles affectifs depuis les années 1980 en raison de ses propriétés antimaniaques et thymostabilisantes. Le fondement théorique de l'action normothymique de la carbamazépine était l'hypothèse de l'« allumage » de l'amygdale, avancée par R. Post et J. Ballenger (1982), selon laquelle la présence de stimuli subliminaires prolongés et périodiques dans les troubles affectifs entraîne une diminution du potentiel du système GABA-ergique. Le mécanisme d'action normothymique de la carbamazépine s'expliquait à la fois par le blocage des stimuli non spécifiques des structures cérébrales et par le blocage des fonctions inhibitrices du système GABA-ergique (inhibition des transaminases dans l'hippocampe, les noyaux gris centraux et le cortex cérébral). Selon cette théorie, la capacité de la carbamazépine à supprimer les processus d'« allumage », notamment dans le système limbique, explique son efficacité dans le traitement des troubles affectifs.

Les premières études sur l’effet thérapeutique de la carbamazépine dans les troubles affectifs et schizo-affectifs ont montré sa grande efficacité pour soulager les états maniaques, comparable et même supérieure aux médicaments antimaniaques traditionnels.

Les propriétés préventives de la carbamazépine se manifestent assez rapidement. Un effet stable, suivi d'une rémission, est observé dès les 2 à 3 premiers mois de traitement. Parallèlement, l'effet clinique de la carbamazépine se développe significativement plus rapidement que celui du lithium, dont l'effet préventif ne peut être évalué avant 6 mois de traitement. L'état maniaque régresse sous carbamazépine, principalement grâce aux composantes affectives et idéomotrices. Les états maniaques persistants perdent généralement de leur intensité. Tout d'abord, l'intensité des manifestations psychopathiques, notamment les conflits et la colère, diminue. Les résultats du traitement des troubles dépressifs ont montré que l'affect anxieux, ainsi que les dépressions « classiques », qui regroupent toutes les composantes de la triade dépressive, sont les plus fortement atténués. Les expériences vitales de mélancolie et d'anxiété perdent leur importance dans les plaintes des patients et ne présentent plus le même caractère douloureux. Au cours du traitement avec ce médicament, les sous-dépressions changent et prennent le caractère d'états asthéniques, dans lesquels les troubles asthénohypocondriaques apparaissent.

Des études comparatives sur l'effet clinique des médicaments du groupe normothymique ont montré que la carbamazépine est supérieure aux sels de lithium en termes d'effet préventif sur les phases dépressives, mais légèrement inférieure en termes d'effet sur les crises maniaques. L'efficacité de la carbamazépine chez les patients présentant une psychose continue avec des changements rapides de phases mérite une attention particulière. Une efficacité élevée de la carbamazépine par rapport au lithium dans les psychoses atypiques et schizo-affectives a également été établie. Ainsi, la carbamazépine est le médicament de choix pour le traitement normothymique des psychoses affectives et schizo-affectives, avec une prédominance de troubles dépressifs au cours de la maladie, ainsi que dans les cas d'évolution continue avec des changements rapides de phases.

La nature à long terme du traitement préventif des crises affectives et schizo-affectives justifie l'importance de la question de l'interaction de la carbamazépine avec d'autres psychotropes (neuroleptiques, antidépresseurs, tranquillisants). Il convient de noter que la carbamazépine, ayant un puissant effet inducteur sur le système isoenzymatique du cytochrome P450 (ZA4, ZA5, ZA7), améliore le métabolisme de tous les médicaments pris avec elle, métabolisés par ces enzymes, ce qui entraîne une diminution de la concentration de ces médicaments dans le sérum sanguin. De plus, la carbamazépine réduit l'efficacité des contraceptifs oraux.

Les effets secondaires de la carbamazépine sont généralement plus prononcés en début de traitement. Leur apparition permet de déterminer la dose adéquate pour la suite du traitement préventif. Les plus fréquents sont la somnolence, les troubles de l'élocution, les étourdissements, l'ataxie légère, la diplopie, la leucopénie, les troubles dyspeptiques; plus rarement, la thrombopénie, l'éosinophilie, les œdèmes, la prise de poids, etc. Ces effets secondaires disparaissent rapidement avec une augmentation posologique adaptée à chaque patient et ne nécessitent pas l'arrêt du traitement. Dans la plupart des cas, ils disparaissent spontanément, même sans réduction de dose. Des réactions allergiques cutanées sont parfois observées lors du traitement par carbamazépine, le plus souvent sous forme d'urticaire ou d'érythème. Il semble que la fréquence des réactions allergiques cutanées lors du traitement par carbamazépine soit plus élevée chez les patients psychiatriques que chez les patients épileptiques, ce qui est lié à une sensibilisation déjà présente chez ces patients à d'autres psychotropes pris antérieurement. Dans la plupart des cas, ces symptômes sont légers (sous forme d'éruption érythémateuse maculopapillaire), surviennent principalement en début de traitement et disparaissent après l'arrêt de la carbamazépine ou la prise d'antihistaminiques. Chez certains patients prenant de la carbamazépine, une leucopénie de courte durée se développe dès le début du traitement. Elle n'est pas liée à la concentration sérique du médicament. En règle générale, les modifications se situent dans les limites cliniquement acceptables, sont réversibles et ne nécessitent pas l'arrêt du traitement. Dans de rares cas, une agranulocytose, une anémie aplasique et une thrombocytopénie se développent. Compte tenu du risque de complications hématologiques, des analyses sanguines régulières sont recommandées pendant le traitement par carbamazépine (une fois tous les 3 mois).

Le traitement par carbamazépine débute par de faibles doses, prescrites le soir. La dose est ensuite augmentée progressivement, par paliers de 100 mg tous les 2 à 3 jours, jusqu'à la dose maximale tolérée. La dose quotidienne est répartie uniformément en 3 prises, les formes prolongées de carbamazépine étant prescrites 2 fois par jour: matin et soir. En cas d'effets secondaires, la dose est réduite et revient à la dose précédente, considérée comme la dose maximale tolérée par le patient. Cette dose est maintenue pendant toute la durée du traitement. En l'absence d'effet prophylactique évident, les doses de carbamazépine sont ajustées en cours de traitement. Dans ce cas, les critères d'efficacité insuffisante sont l'absence de réduction complète des crises ou d'évolution positive des indicateurs de l'évolution de la maladie (c'est-à-dire si les patients n'observent pas de modification de la durée d'une crise à l'autre, si la gravité des symptômes psychopathologiques ne diminue pas et si la durée de la rémission ne s'allonge pas). La durée d'évaluation de l'efficacité du traitement préventif à la dose initiale de carbamazépine est déterminée individuellement pour chaque patient et en fonction des caractéristiques de l'évolution de la maladie et de la fréquence des rechutes. L'indication d'un ajustement posologique est l'apparition de fluctuations affectives subcliniques chez les patients en rémission, sous forme d'hypomanie ou de dépression. La dose est augmentée lentement, comme au début du traitement.

En cas d'inefficacité d'une monothérapie au lithium et à la carbamazépine, un traitement combiné est parfois mis en place. Son utilisation requiert une prudence accrue en raison du risque accru d'effets secondaires et de réactions toxiques liés aux interactions médicamenteuses. Dans ce cas, le facteur de risque est une insuffisance organique résiduelle du SNC ou une maladie métabolique concomitante. Dans le cadre de cette association médicamenteuse, il est nécessaire d'utiliser des dosages plus faibles, d'augmenter plus lentement la dose de carbamazépine en cas d'ajout au traitement au lithium et de maintenir la concentration sanguine de lithium à un niveau bas.

L'oxcarbazépine est apparue relativement récemment en pratique clinique et sa structure chimique est similaire à celle de la carbamazépine. Elle est recommandée comme médicament de choix, aussi bien en monothérapie qu'en association. Il est également possible de remplacer d'autres médicaments par l'oxcarbazépine si ces derniers sont mal tolérés. L'oxcarbazépine présente l'avantage de pouvoir remplacer la carbamazépine par elle en un jour en cas d'inefficacité ou d'effets secondaires intolérables.

Dérivés de l'acide valproïque

L'histoire de la médecine regorge d'exemples de réévaluation de méthodes thérapeutiques établies et de médicaments précédemment développés, pouvant conduire à un élargissement de leurs indications. Les dérivés de l'acide valproïque illustrent ce phénomène. Bien que l'effet antiépileptique de l'acide valproïque ait été découvert dès 1963 et que les valproates soient aujourd'hui les antiépileptiques les plus courants pour tous les types de crises, ils ont été utilisés ces dernières années comme médicaments normothymiques. La particularité pharmacocinétique des valproates réside dans le fait que, contrairement à la carbamazépine, ils n'induisent pas, mais inhibent les cytochromes hépatiques, ce qui entraîne une augmentation de la concentration sanguine d'autres médicaments pris en association (neuroleptiques, antidépresseurs, benzodiazépines), ce qui permet une large utilisation des valproates en association avec les médicaments mentionnés ci-dessus.

Les avantages de l'utilisation des valproates pour la prévention et le traitement des troubles bipolaires sont leur efficacité nettement supérieure à celle des sels de lithium dans le traitement des états affectifs mixtes (principalement les manies colériques), dans la prévention des troubles dépressifs monopolaires et dans le traitement des troubles bipolaires à changements de phase rapides (plus de 3 à 4 par an), qui ne répondent pas au traitement par lithium. Ces médicaments sont indiqués pour la prévention des troubles affectifs chez les patients souffrant d'épilepsie, de lésions cérébrales organiques (d'origine inflammatoire, traumatique, vasculaire) et d'alcoolisme.

L'utilisation prolongée de valproates peut entraîner des effets secondaires, tels que tremblements, troubles gastro-intestinaux, prise de poids et alopécie. Les effets secondaires hématologiques sont pratiquement inexistants. Ces médicaments n'ont pas d'effet sédatif, n'entraînent pas de diminution des fonctions cognitives et n'augmentent pas la tolérance au traitement.

Les valproates sont utilisés 3 fois par jour (1 à 2 fois par jour pour les formes retardées). La dose est augmentée progressivement. En cas d'effets secondaires (dyspepsie), la dose initiale est rétablie et maintenue inchangée pendant la poursuite du traitement.

Ainsi, les valproates peuvent être utilisés comme moyen efficace de prévention des troubles émotionnels récurrents, et leur utilisation dans le traitement des patients épileptiques est un moyen de thérapie préventive pour un large éventail de troubles affectifs.

Ces dernières années, des études ont été menées sur l’utilisation de nouveaux médicaments antiépileptiques comme normotimiques: topamax, lamotrigine.

Un certain nombre d’études modernes ont noté l’efficacité de l’utilisation combinée de médicaments normothymiques avec des antipsychotiques atypiques comme agent supplémentaire dans les cas de résistance thérapeutique à la monothérapie prophylactique avec des médicaments normothymiques.

Bloqueurs des canaux calciques

Les inhibiteurs calciques (nifédipipe, vérapamil) sont des médicaments non psychotiques à action normothymique. Ces médicaments sont principalement utilisés comme antiangineux dans les cardiopathies ischémiques avec crises d'angine de poitrine, et pour réduire la pression artérielle dans divers types d'hypertension artérielle. Selon les théories modernes, les perturbations des processus membranaires cellulaires associés au calcium jouent un rôle important dans la pathogenèse des troubles affectifs. Parallèlement, l'efficacité des médicaments normothymiques traditionnels est également liée à leur effet sur les processus calciques. À cet égard, l'hypothèse d'un effet normothymique potentiel des médicaments agissant directement sur le métabolisme du calcium a été émise. Des études cliniques ont montré que l'utilisation d'inhibiteurs calciques a un effet préventif dans les troubles bipolaires, y compris les épisodes maniaques aigus. Les inhibiteurs calciques sont recommandés chez les patients qui ne peuvent pas être traités par lithium, valproate ou carbamazépine, y compris pendant la grossesse. Il existe des recommandations pour l'utilisation de ces médicaments en association avec les agents normothymiques traditionnels pour le traitement des formes à cycles rapides des troubles bipolaires. Contrairement au vérapamil, la nifédipine n'a pas d'effet dépresseur sur le système de conduction cardiaque et possède une faible activité antiarythmique. Les médicaments des groupes ISRS et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline sont privilégiés. En cas de cycle rapide de l'évolution, la monothérapie par valproate constitue la première intention. Les antipsychotiques sont recommandés pour le traitement des dépressions psychotiques et des manies, ainsi qu'en association avec des agents normothymiques comme mesures préventives supplémentaires. La préférence doit être donnée aux antipsychotiques atypiques.

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