Tranquillisants

Les tranquillisants sont une classe de médicaments regroupant initialement des agents destinés principalement au traitement des symptômes anxieux et des troubles du sommeil. L'absence d'effet antipsychotique et la possibilité de provoquer des troubles extrapyramidaux dans le cadre de leur activité psychopharmacologique ont permis de les isoler des autres psychotropes. En termes de structure chimique, les tranquillisants sont principalement représentés par des dérivés de benzodiazépine, de glycérol, d'acide trioxybenzoïque, des dérivés d'azapiron et de plusieurs autres composés chimiques.

Mécanisme d'action des dérivés des benzodiazépines

Le mécanisme d'action des dérivés des benzodiazépines a été découvert en 1977, lorsque des récepteurs aux benzodiazépines ont été découverts et localisés dans le système nerveux central. Ces récepteurs sont directement liés au GABA, l'un des principaux inhibiteurs des systèmes de neurotransmission. Lorsque le GABA se lie à ses récepteurs, les canaux ioniques chlorure s'ouvrent et pénètrent dans le neurone, ce qui renforce sa résistance à l'excitation. Le GABA est principalement actif dans les régions cérébrales suivantes: les interneurones stellaires du cortex hémisphérique, les voies afférentes striatales du globus pallidus et de la substance noire, et les cellules de Purkinje du cervelet. Les tranquillisants à base de benzodiazépines ont un effet GABAergique, c'est-à-dire qu'ils stimulent la production de ce neurotransmetteur et facilitent la transmission GABAergique aux niveaux pré- et postsynaptique.

Effets cliniques des dérivés des benzodiazépines

Les effets cliniques des dérivés des benzodiazépines comprennent six effets principaux: tranquillisant ou anxiolytique, sédatif, myorelaxant central, anticonvulsivant ou anticonvulsivant, hypnotique ou hypnotique, stabilisateur végétatif et deux effets optionnels: thymoanaleptique et antiphobique. Le degré d'expression des différents effets dans le spectre d'activité psychotrope des différents dérivés des benzodiazépines varie, ce qui détermine le profil spécifique de chaque médicament.

L'utilisation de dérivés des benzodiazépines est recommandée en cas de troubles de l'adaptation causés par l'anxiété. Leur utilisation est déconseillée lorsque l'anxiété est faible et ne dépasse pas la réponse normale à une situation stressante. Dans le traitement de l'anxiété situationnelle aiguë, la préférence est donnée aux médicaments de faible puissance à longue demi-vie, ce qui réduit le risque de dépendance et les symptômes de sevrage, notamment le diazépam (pas plus de 30 mg/jour). La durée du traitement est déterminée par le temps d'exposition au facteur de stress ayant contribué au développement de l'anxiété. Dans le traitement de l'anxiété liée aux maladies somatiques, ces mêmes médicaments sont utilisés.

L'effet le plus prononcé des dérivés des benzodiazépines dans le traitement des crises de panique est observé lorsqu'elles ne s'accompagnent pas de réactions persistantes d'évitement de la situation. L'apparition rapide de l'effet anxiolytique permet un soulagement complet de la crise de panique, voire sa prévention, si le médicament est pris immédiatement avant un événement significatif. Compte tenu de la fréquence élevée des rechutes, la plupart des patients se voient prescrire une polythérapie ou l'utilisation de plusieurs médicaments avec un changement séquentiel au cours du traitement. Malgré la sécurité relativement plus élevée des médicaments à action prolongée, leur dose thérapeutique peut être si élevée qu'elle entraîne un effet sédatif excessif. En présence de symptômes dépressifs dans le cadre d'un trouble panique, les antidépresseurs sont utilisés en polythérapie, privilégiant les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline.

Dans le traitement du trouble anxieux généralisé, qui, selon diverses données, présente un degré de comorbidité plus élevé avec le trouble dépressif majeur qu'avec d'autres troubles anxieux, les symptômes cibles sont des manifestations cliniques d'anxiété spécifiques à cette nosologie, telles que la tension musculaire, l'hyperactivité du système nerveux autonome et une augmentation du niveau d'éveil. Dans la plupart des cas de cette pathologie, les dérivés des benzodiazépines sont utilisés en association avec les ISRS et les antidépresseurs à double action (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline). De plus, tant en monothérapie qu'en association avec les dérivés des benzodiazépines, l'efficacité et la sécurité sont supérieures pour les médicaments à action prolongée et à demi-vie longue. À l'inverse, l'utilisation de médicaments puissants à demi-vie courte (par exemple, l'alprazolam) augmente le risque de pharmacodépendance et de rechutes anxieuses entre les prises. Il est conseillé d'utiliser 15 à 30 mg/jour de diazépam ou un autre médicament à dose équivalente. En règle générale, une thérapie à long terme (6 mois ou plus) est efficace et sûre chez la plupart des patients, bien que la dose du médicament doive être réduite, en surveillant l'apparition éventuelle de symptômes d'anxiété.

Les dérivés des benzodiazépines ne sont pas considérés comme des médicaments de choix dans le traitement des phobies simples, sauf en cas d'anxiété anticipatoire, où le diazépam (10 à 30 mg/jour) peut être utilisé pour contrer les stimuli phobiques. Une psychothérapie comportementale devrait probablement constituer la base du traitement de cette pathologie.

Dans le traitement des troubles obsessionnels compulsifs, les dérivés des benzodiazépines sont moins efficaces que les ISRS et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline en association avec une psychothérapie.

Les troubles somatoformes se traduisant par un dysfonctionnement isolé de certains organes ne peuvent être traités par des dérivés des benzodiazépines que si l'on tient compte de l'influence directe de ces agents sur les différentes composantes végétatives et algiques de l'état pathologique. De plus, l'efficacité des dérivés des benzodiazépines est significativement supérieure en cas de symptômes végétatifs majeurs qu'en cas de symptômes algiques isolés.

Malgré l'utilisation clinique répandue des dérivés des benzodiazépines dans les états dépressifs, leur activité antidépressive propre est faible, même en cas d'anxiété clairement présente dans le tableau clinique (troubles anxio-dépressifs). Chez ces patients, les dérivés des benzodiazépines ne doivent être utilisés qu'en traitement concomitant afin de renforcer l'activité des antidépresseurs. Autrement dit, le traitement de la dépression anxieuse débute par la prise d'antidépresseurs et, pendant la période nécessaire au développement de leur effet thérapeutique, une cure de tranquillisants d'une durée de 1 à 4 semaines est prescrite en complément. Les insomnies résistantes aux antidépresseurs occupent une place particulière dans le traitement des troubles dépressifs. Dans ces cas, une administration prolongée de dérivés des benzodiazépines (diazépam, phénazépam à doses thérapeutiques moyennes) est indiquée.

Dans les cas d'hyperthymie et de manie superficielle, l'administration de dérivés de benzodiazépines permet de réduire les troubles de l'insomnie, l'irritabilité, la colère et les sensations d'inconfort physique associées à l'état maniaque.

Dans le traitement de la schizophrénie, les tranquillisants sont utilisés dans des effets psychotropes complexes comme agents adjuvants destinés à soulager l'anxiété psychotique et à réduire les manifestations de l'akathisie neuroleptique.

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Pharmacocinétique des dérivés des benzodiazépines

La plupart des benzodiazépines sont complètement absorbées par voie orale, les concentrations plasmatiques maximales de ces composés étant atteintes en quelques heures. La conversion métabolique des dérivés des benzodiazépines se produit dans le foie sous l'action des cytochromes P450 (CYP) 3A4, 3A7 et CYP 2C19. La plupart des médicaments de ce groupe (alprazolam, diazépam, médazépam, chlordiazépoxide) forment des métabolites actifs, ce qui augmente significativement leur demi-vie. Les composés qui ne forment pas de métabolites actifs (oxazépam, lorazépam) se lient immédiatement à l'acide glucuronique et sont rapidement éliminés de l'organisme, ce qui explique leur tolérance nettement supérieure et leur risque moindre d'interactions médicamenteuses. En fonction de la durée de leur demi-vie, les dérivés des benzodiazépines sont classés en médicaments à action prolongée (T1/2 supérieure à 20 heures): chlordiazépoxide, diazépam et médazépam; action rapide (T1/2 inférieure à 5 heures); action moyenne (T1/2 de 5 à 20 heures); lorazépam, bromazépam, oxazépam, etc.

Caractéristiques des tranquillisants dérivés des benzodiazépines

Signe	Dérivés de benzodiazépines à courte durée d'action	Dérivés de benzodiazépines à action prolongée
Puissance	Grand	Faible
Fréquence d'administration au cours de la journée	4 fois par jour (toutes les 4 à 6 heures)	2 ou 1 fois par jour
L'apparition d'anxiété dans les intervalles entre les doses	Fréquent	Rare
Cumul	Minimal ou nul	Typique de la plupart des médicaments
Sédation	Absent ou légèrement exprimé	Gravité légère à modérée
Renouvellement de l'état d'anxiété	Souvent	Rarement
Risque de développer une dépendance	Haut	Mineure
Moment des symptômes de sevrage	1 à 3 jours	4 à 7 jours
Durée du syndrome de sevrage	2 à 5 jours	8 à 15 jours
Gravité du syndrome de sevrage	Exprimé	Gravité légère à modérée
L'émergence de l'action paradoxale	Fréquent	Rare
Formation d'une amnésie antérograde	Souvent	Rarement
Injection intramusculaire	Absorption rapide	Absorption lente
Risque de complications en cas d'administration intraveineuse	Mineure	Haut avec injection par jet
Présence de métabolites actifs	Aucun ou très peu	Un grand nombre

Classification des tranquillisants

Les principaux groupes de tranquillisants, répartis selon leur mécanisme d’action, sont présentés dans le tableau.

Classification des tranquillisants par mécanisme d'action (Voronina Seredenin SV, 2002)

Mécanisme d'action	Représentants
Anxiolytiques traditionnels
Agonistes directs du complexe récepteur GABAA-benzodiazépine	Dérivés des benzodiazépines: avec une prédominance de l'effet anxiolytique proprement dit (chlordiazépoxide, diazépam, phénazépam, oxazépam, lorazépam, etc.); à effet principalement hypnotique (nitrazépam, flunitrazépam); à action principalement anticonvulsivante (clonazépam)
Médicaments aux mécanismes d'action différents	Préparations de différentes structures: mébicar, méprobamate, bénactizine, benzoclidine, etc.
Nouveaux anxiolytiques
Agonistes partiels du récepteur GABA-benzidiazépine, substances ayant des affinités différentes pour les sous-unités du récepteur des benzodiazépines et du récepteur GABA	Abécarnil, imidazoliridines (allidem, zollidem), imidazobenzodiazépines (imidazénil, brétazénil, flumazénil), divalon, gidazépam
Régulateurs endogènes (modulateurs) du complexe récepteur GABA-benzodiazépine	Fragments d'endosépines (en particulier, DBI - inhibiteur de liaison au diazépam), dérivés du bêta-carbol (ambocarbe, carbacétam), nicotinamide et ses analogues

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Anxiolytiques non benzodiazépines

Bien que les dérivés des benzodiazépines occupent une position de premier plan en termes de degré d’étude et d’étendue d’application, d’autres anxiolytiques sont également utilisés dans la pratique médicale.

L'afobazole (DCI: morphoinoéthylthioéthoxybenzimidazole) est un médicament pharmacologique national appartenant au groupe des anxiolytiques, le premier anxiolytique sélectif au monde de la famille des nébendiazépines. L'afobazole est dépourvu des effets secondaires des dérivés des benzodiazépines: effet hypnosédatif, effet myorelaxant, troubles de la mémoire, etc.

L'afobazole a un effet anxiolytique avec une composante activatrice, non accompagné d'effets hypnosédatifs (l'effet sédatif de l'afobazole est détecté à des doses 40 à 50 fois supérieures à la DE50 pour l'effet anxiolytique). Le médicament n'a pas de propriétés myorelaxantes, ni d'effet négatif sur la mémoire et l'attention; il ne développe pas de dépendance et ne développe pas de syndrome de sevrage. Une réduction ou une disparition de l'anxiété (inquiétude, mal-être, peurs, irritabilité), de la tension (timidité, pleurs, agitation, incapacité à se détendre, insomnie, peur), et donc des troubles somatiques (symptômes musculaires, sensoriels, cardiovasculaires, respiratoires, gastro-intestinaux), végétatifs (sécheresse buccale, sueurs, vertiges) et cognitifs (difficultés de concentration, troubles de la mémoire) sont observées après 5 à 7 jours de traitement par l'afobazole. L'effet maximal est observé après 4 semaines de traitement et persiste en moyenne 1 à 2 semaines après le traitement.

Ce médicament est indiqué dans le traitement des troubles névrotiques. Il est particulièrement recommandé aux personnes présentant des traits de personnalité à prédominance asthénique, se traduisant par une méfiance anxieuse, un manque d'assurance, une vulnérabilité accrue et une labilité émotionnelle, ainsi qu'une tendance aux réactions de stress émotionnel.

L'afobazole n'est pas toxique (DL50 chez le rat: 1,1 g et DE50: 0,001 g). Sa demi-vie orale est de 0,82 h, sa concentration maximale moyenne (Cmax) de 0,130 ± 0,073 µg/ml et son temps de rétention moyen (TRM) de 1,60 ± 0,86 h. L'afobazole est intensément distribué dans les organes bien vascularisés. Il est pris par voie orale après les repas. La dose optimale est de 10 mg par jour, et de 30 mg par jour, répartis en 3 prises. La durée du traitement est de 2 à 4 semaines. Si nécessaire, la dose peut être augmentée à 60 mg/jour.

La benzoclidine inhibe l'activité des neurones corticaux et la formation réticulaire du tronc cérébral, réduit l'excitabilité du centre vasomoteur et améliore la circulation cérébrale. Ce médicament est utilisé pour traiter les troubles anxieux, notamment les états anxio-dépressifs (en particulier les états légers et ceux associés à une insuffisance circulatoire cérébrale). De plus, la benzoclidine est prescrite aux patients âgés atteints d'athérosclérose présentant des troubles cérébraux, une hypertension artérielle et une tachycardie paroxystique.

L'hydroxyzine est un bloqueur des récepteurs M-cholinergiques centraux et des récepteurs H1. Son effet sédatif prononcé et son effet anxiolytique modéré sont associés à la suppression de l'activité de certaines structures sous-corticales du système nerveux central. L'hydroxyzine se caractérise par une action anxiolytique assez rapide (au cours de la première semaine de traitement) et l'absence d'effet amnésique. Contrairement aux benzodiazépines, en cas d'utilisation prolongée, l'hydroxyzine n'entraîne ni accoutumance ni dépendance, et aucun syndrome de sevrage ni de rebond n'a été observé.

La bénactyzine est un dérivé du diphénylméthane. Son effet anxiolytique est dû au blocage réversible des récepteurs M-cholinergiques centraux. En raison de son action marquée sur les structures cholinergiques centrales, la bénactyzine est classée comme anticholinergique central. Son effet sur le système nerveux central se manifeste cliniquement par un effet calmant, une suppression de l'effet convulsif et toxique des anticholinestérasiques et des substances cholinomimétiques, ainsi qu'une augmentation de l'effet des barbituriques et autres hypnotiques, analgésiques, etc. Actuellement, en raison de la disponibilité de tranquillisants efficaces et des effets secondaires indésirables associés à une action atropinique (sécheresse buccale, tachycardie, mydriase, etc.), la bénactyzine n'est pratiquement pas utilisée comme anxiolytique.

Les représentants de la troisième génération d'anxiolytiques sont la buspirone, le succinate d'oxyméthyléthylpyridine (mexidol), etc. L'effet anxiolytique du mexidol est associé à son effet modulateur sur les membranes, y compris le complexe récepteur GABA, et se manifeste par une amélioration de la transmission synaptique.

La buspirone est un agoniste partiel des récepteurs de la sérotonine et possède une forte affinité pour les récepteurs 5-HT1a. Son mécanisme d'action n'est pas entièrement élucidé. On sait que la buspirone réduit la synthèse et la libération de sérotonine, ainsi que l'activité des neurones sérotoninergiques, notamment ceux du noyau du raphé dorsal. De plus, elle bloque sélectivement (antagoniste) les récepteurs dopaminergiques D2 pré- et postsynaptiques (affinité modérée) et augmente le taux d'excitation des neurones dopaminergiques du mésencéphale. Certaines données indiquent que la buspirone agit sur d'autres systèmes de neurotransmetteurs. Elle est efficace dans le traitement des états anxiolytiques mixtes, des troubles paniques, etc. L'effet anxiolytique se développe progressivement, apparaît après 7 à 14 jours et atteint son maximum après 4 semaines. Contrairement aux benzodiazépines, la buspirone n'a pas d'effet sédatif, n'affecte pas négativement les fonctions psychomotrices, ne provoque pas de tolérance, de dépendance aux médicaments et de symptômes de sevrage, et ne potentialise pas les effets de l'alcool.

Outre les médicaments appartenant au groupe des anxiolytiques, d'autres groupes pharmacologiques ont un effet anxiolytique à des degrés divers: certains anti-TNF-adrénergiques (propranolol, oxprénolol, acébutolol, timolol, etc.), les alpha-adrénergiques (clonidine). Ainsi, le propranolol est efficace dans le traitement des états anxieux associés à une hyperréactivité du système nerveux sympathique et accompagnés de symptômes somatiques et végétatifs prononcés, tandis que la clonidine a la capacité de réduire les manifestations somato-végétatives du syndrome de sevrage de la dépendance aux opiacés.

Actuellement, une recherche intensive se poursuit pour trouver de nouveaux médicaments à action anxiolytique, à la fois plus sûrs et plus efficaces que les médicaments existants. Le criblage des dérivés des benzodiazépines vise à identifier les médicaments les plus sélectifs, présentant l'action anxiolytique la plus prononcée et minimisant les effets secondaires. La recherche porte également sur les substances agissant sur la transmission sérotoninergique, les antagonistes des acides aminés excitateurs (glutamate, aspartate), etc.

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Effets secondaires des tranquillisants

Au début du traitement, l'effet le plus significatif est considéré comme l'effet sédatif, qui disparaît spontanément en quelques semaines avec le développement de l'effet anxiolytique. De plus, lors de l'utilisation de doses standard, en raison de la sensibilité individuelle, une confusion, une ataxie, une agitation, une exaltation, une hypotension transitoire, des étourdissements et des troubles gastro-intestinaux peuvent survenir.

La désinhibition mentale est l'effet secondaire le plus grave des dérivés des benzodiazépines. Elle se caractérise par une hostilité, une dysphorie et une perte de contrôle sur ses propres actions. Le rôle majeur de l'alcool dans leur développement a été démontré en association avec les dérivés des benzodiazépines. L'incidence de ces troubles est inférieure à 1 %.

Des troubles cognitifs sont observés chez les patients prenant des doses thérapeutiques minimales de dérivés de benzodiazépines pendant une longue période. La qualité des activités visuo-spatiales diminue et l'attention se détériore. En règle générale, les patients eux-mêmes ne le remarquent pas.

Surdose de tranquillisants

Aucun cas de surdose mortelle n'a été signalé. Même après injection de fortes doses, la convalescence est assez rapide et sans conséquences graves. En cas d'association avec de fortes doses de dépresseurs du SNC d'autres groupes, la gravité de l'intoxication dépend davantage du type et de la quantité de la substance associée que de la concentration sanguine de dérivés des benzodiazépines.

Lors de la prescription de dérivés de benzodiazépines, une attention particulière est accordée aux traits de personnalité et au profil comportemental du patient, ce qui permet d'éviter les cas d'abus de ces médicaments.

Caractéristiques des personnes prenant des tranquillisants à base de benzodiazépines à des fins thérapeutiques et utilisant ces médicaments à des fins non médicales

Personnes prenant des dérivés de benzodiazépines à des fins thérapeutiques	Personnes prenant des dérivés de benzodiazépines à des fins toxicomanes
Plus souvent les femmes âgées de 50 ans et plus	Le plus souvent des hommes âgés de 20 à 35 ans
Les dérivés des benzodiazépines sont pris selon la prescription et sous la supervision d’un médecin pour une maladie spécifique.	Ils prennent des dérivés de benzodiazépines sur prescription médicale ou sans ordonnance, mais pas pour une maladie spécifique, mais se prescrivent eux-mêmes des médicaments à des fins de stimulation artificielle.
Habituellement pris uniquement aux doses prescrites. Seuls les dérivés des benzodiazépines sont pris.	Dépassement des doses recommandées Généralement, plusieurs médicaments sont abusés, les dérivés des benzodiazépines étant pris en association avec de l'alcool, des stupéfiants, etc.
La tolérance n’est généralement pas développée	La tolérance se développe généralement rapidement et les patients ont tendance à augmenter la dose pour obtenir l’effet souhaité.
Ils sont accablés par l'effet sédatif des dérivés des benzodiazépines Ils prennent rarement du diazépam à des doses supérieures à 40 mg/jour (ou d'autres médicaments et doses équivalents) Le risque de développer un syndrome de sevrage prononcé est insignifiant La prise de médicaments ne cause pas de problèmes somatiques ou sociaux importants Ils ne cherchent pas à obtenir des ordonnances illégalement	Ils cherchent à potentialiser l'effet sédatif des dérivés des benzodiazépines. Ils prennent souvent du diazépam à une dose de 80 à 120 mg/jour, voire plus. Ils souffrent souvent d'un syndrome de sevrage sévère. La consommation de drogues entraîne des problèmes de santé et sociaux. Ils se procurent souvent des médicaments et des ordonnances illégalement.

Syndrome de sevrage

Tous les dérivés des benzodiazépines peuvent provoquer un syndrome de sevrage à des degrés divers. Cet état pathologique se manifeste généralement par divers troubles gastro-intestinaux, hyperhidrose, tremblements, convulsions, tachycardie, somnolence, vertiges, céphalées, hyperacousie et irritabilité.

Dans certains cas, en cas d'arrêt brutal du traitement, on observe des symptômes graves tels qu'une dépression sévère et prolongée, des états psychotiques à développement aigu, des hallucinations, un opisthotonus, une choréoathétose, des myoclonies, des états délirants avec épisodes catatoniques, etc.

Le syndrome de sevrage est rare si le traitement par dérivés des benzodiazépines ne dépasse pas 3 à 4 semaines. Les symptômes de sevrage incluent également ce que l'on appelle des symptômes interdoses, ou symptômes de percée – réapparition des symptômes entre les doses de dérivés des benzodiazépines (d'après les données de l'American Psychiatric Association, 1990). Lors de l'arrêt du traitement par dérivés des benzodiazépines, il est important de suivre les recommandations de base suivantes.

• Élaborer un schéma clair d’utilisation thérapeutique du médicament afin d’éviter son abus.
• Il est important de bien évaluer l’équilibre entre les bénéfices et les éventuels aspects négatifs du traitement.
• Réduisez progressivement la dose en surveillant attentivement les éventuels symptômes de sevrage.
• Résoudre la question du traitement alternatif (psychothérapie, thérapie comportementale ou médicamenteux).
• Il est nécessaire de maintenir un esprit de coopération dans la relation avec le patient pour renforcer l’observance.

La recommandation générale pour réduire la dose quotidienne de dérivés des benzodiazépines afin d'éviter l'apparition d'un syndrome de sevrage est la possibilité d'une réduction assez rapide de 50 % de la dose prise par le patient; cependant, la réduction ultérieure doit être effectuée plus lentement (de 10 à 20 % de la nouvelle dose tous les 4 à 5 jours).