Normes de traitement des accidents vasculaires cérébraux ischémiques et hémorragiques

En 1995, les résultats de l'étude NINDS sur l'activateur tissulaire du plasminogène ont été publiés. Cette étude a marqué une étape importante dans le traitement de l'AVC, car elle a fourni la première preuve définitive que les lésions cérébrales consécutives à un AVC pouvaient être limitées par une intervention thérapeutique. L'AVC est ainsi devenu une véritable urgence neurologique. Actuellement, l'administration d'un activateur tissulaire du plasminogène suivie d'une administration prolongée d'un agent antithrombotique est le seul traitement éprouvé de l'AVC. Cependant, plusieurs agents présentant des effets neuroprotecteurs présumés font actuellement l'objet d'essais cliniques de phases II et III. Il est possible que, comme dans le cas de l'ischémie cardiaque, une combinaison de reperfusion et de cytoprotection soit bientôt utilisée dans le traitement de l'AVC.

Par le passé, il était généralement admis que les lésions cérébrales ischémiques se développaient rapidement, le déficit neurologique atteignant son apogée peu après l'apparition des symptômes. On pensait que même si le tissu cérébral à risque pouvait être préservé, cela n'affecterait pas le résultat final, le déficit fonctionnel restant inchangé. De plus, on ignorait le délai nécessaire à l'apparition de lésions cérébrales irréversibles, faute de moyen d'intervenir sur ce processus. L'analyse des données cliniques a conduit à l'hypothèse que les lésions cérébrales surviennent rapidement et atteignent leur apogée dès l'apparition des symptômes.

Cette conclusion a été corroborée dans une certaine mesure par les données obtenues lors de l'étude de la perfusion cérébrale en cas d'arrêt cardiaque. Dans ce cas, la durée de l'ischémie cérébrale peut être facilement estimée. Lorsque l'activité cardiaque cesse, la perfusion cérébrale chute rapidement à zéro et la reperfusion cérébrale correspond clairement au moment du rétablissement de la pression artérielle. Le cerveau ne peut tolérer l'arrêt de l'apport sanguin que pendant 10 minutes maximum, après quoi des lésions irréversibles se produisent dans les zones cérébrales les plus sensibles. Les zones moins sensibles ne survivent à l'ischémie globale que quelques minutes supplémentaires. Ainsi, des lésions massives du cortex cérébral surviennent si le patient est réanimé plus de 15 minutes après un arrêt cardiaque. D'autres organes ne sont pas beaucoup plus résistants à l'ischémie que le cerveau. Les reins, le foie et le cœur sont généralement gravement endommagés lors d'un arrêt cardiaque d'une durée suffisante pour provoquer des lésions cérébrales massives. L'apparition soudaine des symptômes d'un AVC a conduit à penser que les lésions cérébrales deviennent rapidement irréversibles. Cela a conduit, jusqu’à récemment, à la conclusion que le traitement de l’AVC en phase aiguë n’avait probablement aucun effet.

Pénombre ischémique

Heureusement, l'occlusion artérielle responsable de l'accident vasculaire cérébral ischémique ne coupe pas l'apport sanguin à toutes les zones cérébrales atteintes, car seules certaines zones voient la perfusion diminuer jusqu'au niveau observé lors d'un arrêt cardiaque. Dans cette zone centrale d'ischémie, des lésions irréversibles se développent probablement en quelques minutes et, du moins à l'heure actuelle, sont incurables. Cependant, la plupart des tissus cérébraux atteints sont sujets à des niveaux intermédiaires d'ischémie, car plus on s'éloigne de la zone centrale, plus la perfusion est élevée, jusqu'à atteindre la zone de perfusion normale assurée par un autre vaisseau. Il existe un seuil de perfusion au-delà duquel le tissu cérébral peut survivre indéfiniment; seule une perte fonctionnelle temporaire est possible, mais aucun infarctus ne se développe. La limite de la zone d'infarctus en cas d'occlusion artérielle cérébrale est définie par la ligne du seuil de perfusion, qui sépare le tissu qui survivra de celui qui se nécrosera ultérieurement.

Une perfusion réduite entraîne une perte fonctionnelle immédiate, ce qui explique l'apparition rapide des symptômes, qui atteignent rapidement leur développement maximal. Bien que les symptômes apparaissent rapidement, un infarctus complet prend un certain temps à se développer. Des modèles expérimentaux d'ischémie cérébrale ont montré qu'une ischémie légère doit être maintenue pendant 3 à 6 heures pour déclencher un infarctus. Si un infarctus ne se développe pas après 6 heures de perfusion cérébrale légèrement réduite, il ne se développera pas davantage. La zone de réduction intermédiaire de la perfusion, dans laquelle un infarctus peut se développer en quelques heures, est appelée pénombre ischémique. C'est la cible principale du traitement de l'AVC aigu. La réalité de la pénombre ischémique en tant que région cérébrale pouvant être préservée après l'apparition des symptômes d'AVC est difficile à prouver chez les patients, mais son existence découle des résultats obtenus dans des modèles expérimentaux d'ischémie. Jusqu'à récemment, il n'existait aucune méthode permettant d'étudier la perfusion cérébrale ou l'état fonctionnel du cerveau humain pendant un épisode ischémique. Actuellement, les capacités des nouvelles techniques de résonance magnétique – IRM de diffusion et de perfusion – à différencier les lésions cérébrales ischémiques réversibles et irréversibles sont étudiées.

Groupe d'AVC et concept d'«attaque cérébrale»

Compte tenu des difficultés organisationnelles liées à l'admission d'un patient à l'hôpital et à la mobilisation des médecins pour la réalisation des diagnostics et des traitements d'urgence, des groupes spécialisés dans la prise en charge des AVC devraient être mis en place au sein des établissements médicaux. Le terme « accident vasculaire cérébral » est proposé comme alternative au terme « accident vasculaire cérébral » afin de souligner que l'ischémie cérébrale est actuellement une affection aussi traitable qu'une crise cardiaque.

Alors que le traitement d'urgence de l'AVC devient la norme de soins, les hôpitaux devraient mettre en place un système permettant d'examiner rapidement les patients présentant des signes d'ischémie cérébrale, comme ils le font pour l'ischémie cardiaque. Comme pour l'ischémie cardiaque aiguë, les patients atteints d'ischémie cérébrale aiguë ne devraient être hospitalisés que dans les hôpitaux où il est possible d'effectuer rapidement un examen et de commencer un traitement.

Le seul traitement spécifique aigu actuellement disponible pour l'AVC ischémique est le tPA, qui doit être administré dans les 3 heures suivant l'apparition des symptômes. Avant l'administration du tPA, un scanner cérébral doit être réalisé afin d'exclure une hémorragie intracérébrale. Par conséquent, les ressources minimales requises pour la prise en charge de l'AVC comprennent la capacité à réaliser un examen neurologique rapide, un scanner et un tPA.

Stratégies thérapeutiques pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux

Les principes du traitement d'urgence de l'AVC sont identiques à ceux utilisés pour le traitement de l'ischémie cardiaque. En cas d'ischémie cardiaque, plusieurs stratégies sont utilisées pour minimiser les lésions du muscle cardiaque, la première d'entre elles, la reperfusion, étant essentielle. Le flux sanguin doit être rétabli le plus rapidement possible afin d'éviter toute aggravation des lésions. À cette fin, une thrombolyse est généralement réalisée en phase aiguë pour rétablir la perfusion, laquelle est ensuite souvent complétée par une restauration structurelle des artères, soit par angioplastie par ballonnet, soit par pontage aortocoronarien. Un traitement cytoprotecteur est également utilisé pour augmenter la résistance du muscle cardiaque à l'ischémie, lui permettant ainsi de survivre plus longtemps à une faible perfusion. Ainsi, l'intervention pharmacologique réduit la charge cardiaque, permettant au tissu ischémique de survivre à une période de faible perfusion. De plus, les patients atteints d'ischémie cardiaque se voient prescrire des médicaments pour prévenir de nouveaux épisodes ischémiques. Des anticoagulants et des antiplaquettaires sont utilisés à cette fin, prévenant la formation de thrombus.

Reperfusion et thérapie thrombolytique

Étant donné l'impossibilité de mesurer rapidement et de manière fiable la perfusion chez les patients présentant une ischémie cérébrale symptomatique, on sait peu de choses sur l'évolution spontanée de cette maladie. Les données existantes indiquent qu'une reperfusion spontanée se produit souvent en cas d'ischémie cérébrale. Cependant, cette reperfusion semble survenir après que la possibilité de limiter le volume de tissu lésé a été perdue.

La première expérience de traitement thrombolytique en ischémie cardiaque a été obtenue par administration intra-artérielle d'enzymes de dissolution du thrombus ou de leurs activateurs, tels que l'urokinase, la streptokinase ou le tPA. Après la démonstration de l'intérêt pratique du traitement intra-artériel, les possibilités de thrombolyse intraveineuse sous contrôle coronarien ont été étudiées.

Les premières études sur la thrombolyse dans l'AVC impliquaient également l'administration intra-artérielle de thrombolytiques. Les résultats étaient souvent spectaculaires: après dissolution du thrombus et désobstruction rapide du gros vaisseau, de nombreux patients ont connu une récupération significative de leur fonction neurologique. Cependant, des études ont montré que la principale complication du traitement thrombolytique est l'hémorragie, particulièrement fréquente lors des tentatives de lyse du thrombus plusieurs heures après le début de l'ischémie.

L'essai tPA mené par les National Institutes of Health (États-Unis) a démontré l'efficacité de la thrombolyse intraveineuse dans l'AVC. Une amélioration de l'issue de l'AVC a été constatée à 3 mois, mesurée par quatre échelles de notation. L'essai tPA était bien conçu et a confirmé la nécessité de minimiser le délai entre l'apparition des symptômes et le traitement. L'un des objectifs de l'essai était de tester un protocole clinique applicable dans tout hôpital disposant d'un examen neurologique rapide et d'un scanner. L'objectif de l'essai étant d'évaluer l'efficacité du tPA en situation clinique courante, aucune angiographie n'a été réalisée. Par conséquent, l'hypothèse d'occlusion vasculaire et l'évaluation de l'efficacité du traitement reposaient uniquement sur des données cliniques. L'essai n'avait pas pour objectif de déterminer si le médicament induit réellement une reperfusion.

La principale complication du traitement thrombolytique est l'hémorragie cérébrale. L'incidence d'hémorragie intracérébrale dans l'étude tPA était de 6,4 %. Ce taux était bien inférieur à celui de l'étude européenne sur la streptokinase (21 %), qui n'a pas démontré d'effet thérapeutique de la thrombolyse. Bien que l'administration de tPA ait provoqué quelques cas d'hémorragie intracérébrale mortelle, aucune différence significative n'a été observée dans le taux de mortalité à 3 mois entre le groupe traité et le groupe témoin.

Protocole de traitement par activateur tissulaire du plasminogène (tPA)

Critères d'inclusion

• Suspicion d'accident vasculaire cérébral ischémique aigu
• Possibilité d'administration de tPA dans les 3 heures suivant l'apparition des premiers symptômes
• Aucune modification récente au scanner (à l'exception de légers signes précoces d'ischémie)

Critères d'exclusion

• Hémorragie intracérébrale ou suspicion d'hémorragie sous-arachnoïdienne spontanée
• Amélioration rapide suggérant un AIT
• Gravité minimale des symptômes (score de l'échelle des AVC des National Institutes of Health, États-Unis - moins de 5 points)
• Accident vasculaire cérébral ou traumatisme crânien grave au cours des 3 derniers mois
• Des antécédents d'hémorragie intracérébrale pouvant augmenter le risque d'hémorragie ultérieure chez le patient
• Intervention chirurgicale majeure au cours des 14 derniers jours
• Saignement gastro-intestinal ou génito-urinaire au cours des 3 dernières semaines
• Ponction artérielle non comprimée au cours des 7 jours précédents
• Ponction lombaire au cours des 7 derniers jours
• Pression systolique > 185 mmHg ou pression diastolique > 110 mmHg ou nécessité d'un traitement antihypertenseur actif (par exemple, avec du nitroprussiate)
• Utilisation de warfarine ou d'héparine dans les 48 heures précédentes (l'utilisation d'aspirine ou de ticlopidine est autorisée)
• Coagulopathie (avec augmentation du temps de thromboplastine partielle et de prothrombine ou diminution du nombre de plaquettes - en dessous de 100 000 dans 1 μl)
• Possibilité de grossesse (les femmes fertiles doivent avoir un test de grossesse négatif)
• Suspicion de péricardite
• Signes d'une maladie hépatique avancée ou d'une maladie rénale terminale
• Crise d'épilepsie au début d'un AVC
• Coma à l'admission
• Hypoglycémie symptomatique

Les recommandations pour l'utilisation clinique du tPA sont conformes au protocole de l'étude. La dose doit être de 0,9 mg/kg et ne pas dépasser 90 mg. Il est particulièrement important de respecter un délai maximal de 3 heures entre l'apparition des symptômes (dont le moment doit être clairement défini) et l'administration du médicament. Ce médicament n'est pas indiqué chez les patients présentant des symptômes légers ou régressant rapidement. La présence d'hémorragie intracérébrale au scanner constitue une contre-indication à l'utilisation du tPA. L'essai clinique n'incluait pas de patients présentant une pression systolique supérieure à 185 mm Hg ou une pression diastolique supérieure à 110 mm Hg. Dans certains cas, des antihypertenseurs légers ont été utilisés afin de garantir que la pression artérielle répondait aux critères d'inclusion. Bien que cette exigence du protocole doive être respectée, la prudence est de mise afin d'éviter une baisse excessive de la pression artérielle.

La prudence est de mise lors de l'administration de tPA aux patients présentant des lésions hypodenses précoces au scanner. Bien que ces patients n'aient pas été exclus de l'essai tPA, les résultats ont montré que l'incidence de lésions hypodenses chez les patients présentant une hémorragie intracrânienne symptomatique était de 9 % (4 patients ont reçu du tPA, 2 ont reçu un placebo), contre 4 % dans le groupe global. Étant donné que des lésions hypodenses précoces au scanner peuvent indiquer une erreur dans le moment d'apparition des symptômes et que le nombre de ces patients est faible, il est probablement préférable de ne pas administrer de tPA à ce groupe de patients.

Au vu des résultats de l'essai tPA, certains experts s'opposent à l'utilisation de ce médicament, invoquant un risque relativement élevé de complications. Cependant, même en tenant compte de ces limites, il convient de noter que, globalement, son utilisation a entraîné une amélioration statistiquement significative de l'issue des AVC. Il est probable qu'à mesure que l'expérience avec ce médicament s'accumule, son utilisation se développera. Des efforts sont actuellement en cours pour optimiser le protocole afin de minimiser les complications hémorragiques et de déterminer l'efficacité de l'association du tPA avec d'autres médicaments, notamment des agents neuroprotecteurs.

Activateur tissulaire du plasminogène et reperfusion

La vascularisation cérébrale n'a pas été examinée au cours de l'essai sur le tPA. Celui-ci était divisé en deux parties. La première s'est terminée par un examen du patient 24 heures après l'administration du tPA, à un moment où l'effet du traitement ne pouvait pas encore être démontré à l'aide d'échelles cliniques. L'effet thérapeutique est devenu plus évident au cours de la seconde partie de l'étude, 3 mois après l'administration du médicament. Certaines études utilisant le tPA intra-artériel incluaient l'identification des artères occluses, ce qui a permis de corréler la perméabilité artérielle aux manifestations cliniques. Le rétablissement du flux sanguin s'accompagnant parfois d'une régression spectaculaire des symptômes, on peut supposer que l'effet du tPA pourrait être associé non seulement à un effet direct sur l'artère occluse, mais aussi à son effet sur les collatérales primaires, sujettes à une occlusion secondaire en raison d'un faible flux sanguin. En revanche, il ne fait aucun doute que le tPA favorise la reperfusion de la zone cérébrale affectée, car un retard dans l'administration du médicament est associé au développement d'hémorragies indiquant une reperfusion.

Autres stratégies pour favoriser la reperfusion

Dans un modèle d'occlusion réversible de l'artère cérébrale moyenne chez le rat, le blocage de l'adhésion leucocytaire a réduit la taille de la lésion ischémique. Après l'ischémie, les cellules endothéliales de la région cérébrale affectée ont augmenté l'expression de la molécule d'adhésion leucocytaire ICAM-1. La taille de la zone ischémique ayant été réduite dans le modèle expérimental utilisant des anticorps monoclonaux anti-ICAM-1 administrés pendant la reperfusion, on peut supposer que la réponse endothéliale à l'ischémie ralentit la récupération pendant la reperfusion. Ainsi, la récupération de la perfusion pourrait être plus complète avec l'inhibition de l'adhésion leucocytaire.

Un autre facteur susceptible de réduire le débit sanguin cérébral lors de la reperfusion est la thrombose des petits vaisseaux collatéraux. Il est possible que la dissolution de ces thrombus soit un élément important de l'action du tPA. Des agents antithrombotiques tels que l'aspirine ou l'héparine peuvent également être utiles dans ces cas.

D'autres stratégies peuvent être utilisées pour améliorer la perfusion après une ischémie, et leur efficacité a été étudiée à la fois sur des modèles animaux et chez des patients. Parmi celles-ci, l'hypertension et l'hémodilution ont été les plus étudiées. Le potentiel d'induction d'hypertension a été bien étudié dans les traumatismes crâniens, où l'augmentation de la pression intracrânienne limite la perfusion cérébrale. L'hypertension est souvent utilisée dans le traitement de l'hémorragie sous-arachnoïdienne, où le vasospasme cérébral réduit la perfusion et peut entraîner une lésion cérébrale ischémique secondaire.

Le monoxyde d'azote endothélial joue également un rôle important dans la reperfusion du tissu cérébral. Il est produit dans divers tissus, dont l'endothélium, où il sert de médiateur intracellulaire et intercellulaire. Puissant vasodilatateur, le monoxyde d'azote maintient normalement le flux sanguin artériel, mais peut également être un médiateur des lésions neuronales ischémiques. Les effets sur les taux de monoxyde d'azote dans les modèles expérimentaux d'ischémie cérébrale ont donné des résultats contradictoires, car le résultat dépend de la relation entre son effet sur la perfusion cérébrale et son effet neurotoxique.

En clinique, il n'est pas toujours nécessaire de viser un contrôle strict de la pression artérielle dans une fourchette étroite en phase aiguë d'un AVC, sauf dans le cas déjà mentionné des patients recevant du tPA. Bien que l'hypertension soit un facteur de risque d'AVC à long terme, elle peut améliorer la perfusion en phase aiguë. Ce n'est que lorsque la pression artérielle atteint des niveaux dangereux qu'une intervention devient nécessaire. Les antihypertenseurs sont souvent arrêtés en phase aiguë d'un AVC, mais cette mesure est contre-indiquée chez les patients sous bêtabloquants, car leur arrêt peut provoquer une ischémie myocardique. La préférence est donc donnée aux agents réduisant les symptômes d'occlusion artérielle. Les effets pharmacodynamiques de ces médicaments devraient influencer la réponse contractile des vaisseaux sanguins, le débit sanguin cérébral et les propriétés rhéologiques du sang.

L'Halidor (bencyclane) augmente efficacement le débit sanguin cérébral dans la zone ischémique lorsqu'il est administré par voie intraveineuse, sans provoquer d'effet de « vol ». À cet égard, il convient de mentionner les données selon lesquelles le bencyclane peut détendre les vaisseaux sclérosés. En cas d'ischémie, le risque de suppression de la mobilité des érythrocytes augmente. L'utilisation du bencyclane entraîne deux effets pathogéniques: la suppression de la plasmolyse osmotique et de la viscosité du cytosol érythrocytaire, ainsi que l'élimination de la distribution hétérogène des protéines membranaires.

La fréquence de réocclusion des vaisseaux sténosés après désoblitération par cathétérisme selon la méthode Dotter peut être significativement réduite par l'utilisation du bencyclane. Dans une étude en double aveugle, Zeitler (1976) a constaté que le bencyclane, administré par voie orale à raison de 600 mg par jour, réduit la fréquence de réocclusion des vaisseaux avec rétablissement de la perméabilité, dans la même mesure que l'AAS.

Les différents composants de la viscosité du sang total – agrégation et élasticité plaquettaires, coagulabilité – évoluent avec un effet pharmacologique. Une analyse de corrélation a révélé une relation linéaire entre la concentration de bencyclane et la diminution de l'agrégation plaquettaire spontanée. Ce médicament réduit l'absorption d'adénosine par les plaquettes, tout en inhibant la réaction de libération du contenu plaquettaire induite par la sérotonine. Ceci concerne principalement la protéine bêta-thromboglobuline (P-TG). Selon les données les plus récentes, la teneur en bêta-TG devrait être corrélée à l'AG. L'utilisation de bencyclane a entraîné une diminution significative du taux de bêta-TG dans le plasma sanguin.

Le bencyclane bloque les canaux calciques, réduit la concentration intracellulaire de Ca₂ ⁺, active la NO synthase et augmente la production de NO. Parallèlement, il inhibe la phosphodiestérase, bloquant sélectivement les récepteurs sérotoninergiques 5-HT dans les érythrocytes et les plaquettes, ce qui entraîne une accumulation d'AMPc, ce qui affecte indirectement la réduction de l'adhésion des leucocytes et permet de rétablir le flux sanguin dans les microvaisseaux.

Ainsi, l'utilisation de Galidor chez les patients victimes d'un AVC est compréhensible. La posologie recommandée doit être d'au moins 400 mg par jour. La durée d'utilisation dépend de la gravité de la pathologie vasculaire et varie de 3 semaines à 3 mois, avec des cures répétées au bout de six mois.

Dans le même temps, il ne faut pas oublier que l'utilisation du bencyclane chez les patients atteints d'une pathologie cardiaque sévère peut provoquer une augmentation de la tachyarythmie, mais il a été prouvé que 90 % des patients ne ressentent pas d'effets secondaires ni de complications lors de l'utilisation du bencyclane.

Les contre-indications à la prescription du médicament sont la tachyarythmie, l'insuffisance rénale ou hépatique, l'âge inférieur à 18 ans.

Halidor est compatible avec les médicaments d'autres groupes pharmacologiques. Cependant, en cas d'association avec des glycosides cardiotoniques et des diurétiques, il est nécessaire de surveiller la kaliémie en raison du risque d'hypokaliémie. En cas d'association avec ces médicaments et des médicaments myocardiques, la dose d'Halidor est réduite à 200 mg par jour.

Prévention des épisodes ischémiques récurrents

Des études ont systématiquement démontré un risque élevé d'hypertrophie ischémique au fil du temps ou de récidive d'AVC dans une autre partie du cerveau. Ceci concorde avec l'idée que la plupart des AVC ischémiques sont de nature embolique, l'embolie prenant naissance dans le cœur ou dans des plaques d'athérome dans les gros vaisseaux. Par conséquent, un traitement précoce par agents antithrombotiques est supposé réduire le risque de récidive d'accidents ischémiques. Cependant, l'efficacité de cette approche n'est pas prouvée, car la plupart des études publiées ont évalué l'incidence des récidives tardives chez les patients inclus des semaines ou des mois après l'AVC. Plusieurs essais cliniques sont actuellement en cours pour évaluer l'efficacité d'un traitement antithrombotique précoce dans la prévention de l'hypertrophie ischémique et des accidents ischémiques ultérieurs.

La formation et l'élargissement d'un thrombus impliquent les plaquettes et la thrombine. Bien que l'un ou l'autre puisse être plus important dans un contexte, tous deux sont susceptibles de contribuer à une récidive précoce d'AVC. La plupart des études publiées ont évalué l'efficacité des antiplaquettaires et se sont appuyées sur l'utilisation à long terme d'aspirine ou de ticlopidine pour prévenir la récidive d'AVC chez des patients sans étiologie claire. Ces études doivent être de grande envergure, car le risque d'AVC, même dans cette population, est relativement faible. Ces dernières années, plusieurs essais ont évalué l'efficacité des médicaments pendant la période post-AVC intermédiaire, lorsque le risque de récidive d'AVC est particulièrement élevé.

Aspirine

L'aspirine (acide acétylsalicylique) inhibe de manière irréversible la cyclooxygénase en acétylant le résidu sérine, essentiel à la fonction de l'enzyme. La cyclooxygénase favorise la conversion de l'acide arachidonique en de nombreux eicosanoïdes, dont les prostaglandines et les thromboxanes. Bien que l'aspirine puisse avoir d'autres effets, l'inhibition de la cyclooxygénase est essentielle à la prévention de la thrombose. Les plaquettes étant dépourvues de noyau, elles sont incapables de synthétiser une nouvelle enzyme après l'inhibition de la cyclooxygénase existante par l'aspirine. Ainsi, pour cela, le médicament ne doit être pris qu'une fois par jour, bien que sa demi-vie ne dépasse pas 3 heures, mais la durée de son effet correspond à la durée de vie des plaquettes.

L'aspirine est le médicament le plus souvent utilisé pour réduire le risque de récidive d'AVC. Au moins quatre essais cliniques de grande envergure ont démontré son efficacité chez les patients ayant subi un AIT ou un AVC. Une limite de ces essais réside dans le fait que, généralement, l'évaluation de l'efficacité du médicament incluait non seulement les récidives d'AVC, mais aussi d'autres événements, comme le décès. Ainsi, l'effet préventif de l'aspirine sur l'ischémie cardiaque a compliqué l'interprétation des résultats de certaines de ces études sur les récidives d'AVC. Néanmoins, l'aspirine est recommandée chez tous les patients ne prenant pas d'autres antiplaquettaires ou anticoagulants.

Bien que les preuves de la capacité de l'aspirine à réduire le risque de récidive d'AVC soient claires, il est important de comprendre le contexte dans lequel ces études sont menées. Le risque de récidive d'AVC est généralement faible, de 5 à 10 % par an. Avec l'aspirine, ce risque est réduit d'environ 25 %. Le grand nombre de patients nécessaires à ces études est parfois interprété à tort comme un signe de la faible efficacité de l'aspirine. Il est recommandé d'étudier de larges groupes de patients, même si les sujets présentent un risque élevé de récidive d'AVC, car la probabilité de tels événements reste faible. Par ailleurs, on pense parfois à tort que les antiplaquettaires préviennent complètement l'AVC. Or, ces médicaments ne réduisent que le risque d'AVC, et la probabilité de récidive est réduite de moins de moitié. Par conséquent, les survivants d'un AVC doivent être informés du risque persistant d'AVC et de l'efficacité relative de l'aspirine. Les patients présentant un risque élevé de récidive d'AVC doivent être informés des options thérapeutiques actuelles qui pourraient être utilisées en cas de nouvel AVC. Ces dernières années, il a été démontré que l’aspirine administrée dans la phase aiguë de l’AVC (dans les 48 heures suivant l’apparition des symptômes) réduisait la mortalité et les récidives précoces d’AVC, mais ne semble pas avoir d’effet significatif sur les niveaux de défauts résiduels.

La dose optimale d'aspirine pour la prévention secondaire des accidents vasculaires cérébraux (AVC) fait l'objet d'un débat. Les données cliniques suggèrent qu'une dose d'aspirine de 75 mg/jour peut réduire efficacement le risque d'AVC et diminuer le risque de décès par infarctus du myocarde. Des données expérimentales en laboratoire montrent que de faibles doses d'aspirine peuvent inhiber complètement la cyclooxygénase. Les effets secondaires gastro-intestinaux étant dose-dépendants, des doses plus faibles semblent préférables. Cependant, la question se pose de savoir si des doses plus élevées offrent une protection supplémentaire supérieure au risque d'effets secondaires. Ces dernières années, un consensus s'est dégagé parmi les experts sur l'efficacité de faibles doses d'aspirine dans le traitement des maladies cardiovasculaires, mais il n'existe pas de consensus similaire concernant son utilisation dans le traitement des accidents vasculaires cérébraux (AVC).

La dose d'aspirine nécessaire pour réduire le risque d'accident vasculaire cérébral (AVC) est controversée, car aucune étude n'a définitivement tranché cette question. Il a été démontré que des doses plus élevées d'aspirine pourraient être efficaces chez certains patients résistants à l'effet antiplaquettaire de faibles doses d'aspirine. Il est possible que l'inhibition de l'activité de la cyclooxygénase ne soit pas le seul mécanisme d'action de l'aspirine dans les maladies cérébrovasculaires, car l'aspirine acétyle également plusieurs autres protéines. Étant donné que de faibles doses d'aspirine sont efficaces pour prévenir les décès dus aux maladies coronariennes et qu'aucune donnée ne confirme que l'occlusion vasculaire cérébrale diffère de l'occlusion vasculaire cardiaque par son mécanisme, il semble probable que de faibles doses d'aspirine soient assez efficaces chez les patients victimes d'un AVC.

La pratique actuelle consiste à prescrire de l'aspirine à faible dose (75 mg/jour) pour réduire le risque de maladie vasculaire dans la population générale et des doses intermédiaires (325 mg/jour) chez les patients à risque plus élevé, la dose étant réduite en cas d'effets secondaires importants. L'aspirine à forte dose (1 300 mg/jour) n'est indiquée qu'en cas d'accident vasculaire cérébral (AVC) au cours du traitement standard.

L'effet secondaire le plus fréquent de l'aspirine est l'apparition de troubles gastro-intestinaux, survenant chez 2 à 10 % des patients prenant des doses standard d'analgésiques. Ce pourcentage augmente significativement (jusqu'à 30 à 90 %) lorsque l'aspirine est prescrite à des personnes ayant des antécédents d'ulcère gastroduodénal ou de gastrite. Les effets secondaires gastro-intestinaux comprennent des brûlures d'estomac, des nausées et une gêne épigastrique. Ces effets sont dose-dépendants et s'expliquent (au moins en partie) par l'effet irritant local du médicament sur la muqueuse gastro-intestinale. En général, les médicaments à enrobage entérique sont mieux tolérés par la plupart des patients, y compris ceux ayant des antécédents d'ulcère gastroduodénal ou de gastrite. De plus, pour prévenir les effets secondaires, il est recommandé de prendre l'aspirine avec de la nourriture ou des antiacides.

L'aspirine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des troubles gastro-intestinaux actifs (tels qu'une gastrite ou des ulcères) ou ayant des antécédents de tels troubles. Chez ces patients, une surveillance régulière, l'administration d'aspirine à faible dose et la recherche d'hémorragies gastro-intestinales occultes sont recommandées. La prudence est également de mise lors de la prescription d'aspirine aux patients consommant de l'alcool ou prenant des corticoïdes. La seule contre-indication absolue à l'aspirine est une rare hypersensibilité aux salicylates.

L'irritation gastrique causée par l'utilisation prolongée d'aspirine peut entraîner des saignements gastro-intestinaux cachés et indolores. En cas de perte sanguine importante, une anémie ferriprive peut se développer.

La plupart des cas d'intoxication à l'aspirine sont causés par des doses nettement supérieures à celles utilisées pour prévenir les accidents vasculaires cérébraux (AVC). Les premiers symptômes d'une intoxication aiguë ou chronique sont souvent des acouphènes et une perte auditive. Ces symptômes disparaissent généralement lorsque la dose d'aspirine est réduite. Un surdosage aigu d'aspirine provoque une acidose métabolique, qui se manifeste par une somnolence, une confusion, des nausées et une hyperventilation. Un surdosage d'aspirine peut être mortel en raison d'une défaillance multiviscérale.

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Ticlopidine

Le médicament bloque l'agrégation plaquettaire en inhibant la voie de l'adénosine diphosphate. Comme l'aspirine, l'effet de la ticlopidine est irréversible.

L'étude Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS) a comparé l'efficacité de l'aspirine et de la ticlopidine dans la prévention des récidives d'AVC. Les résultats ont montré que la ticlopidine était plus efficace que l'aspirine. L'étude a porté sur 3 069 patients; le taux de récidive d'AVC, avec ou sans issue fatale, après 3 ans de traitement était de 10 % pour la ticlopidine et de 13 % pour l'aspirine, ce qui a permis d'augmenter l'effet protecteur de la ticlopidine de 21 %. L'avantage de la ticlopidine s'est maintenu tout au long des 5 ans de l'étude.

La diarrhée, souvent accompagnée de crampes abdominales, est l'effet secondaire le plus fréquent de la ticlopidine. Elle s'améliore généralement avec une réduction temporaire de la dose. Des ecchymoses, des pétéchies, des épistaxis et une hématurie microscopique ont également été rapportés lors de l'essai clinique, mais les saignements gastro-intestinaux étaient rares. Comme l'aspirine, la ticlopidine doit être arrêtée une semaine avant une intervention chirurgicale programmée.

Chez un faible pourcentage de patients, la ticlopidine provoque des anomalies sanguines, généralement au cours des trois premiers mois de traitement. La neutropénie est la plus fréquente (2,4 %). L'agranulocytose est moins fréquente, et des complications encore plus rares incluent l'anémie aplasique, la pancytopénie, la thrombopénie, le purpura thrombotique thrombopénique et la thrombopénie immunitaire. Un bilan sanguin avec numération plaquettaire et leucocytaire doit être réalisé toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement par ticlopidine. La ticlopidine doit être arrêtée immédiatement en cas d'anomalies sanguines ou en cas d'infection ou de saignement.

De plus, des éruptions cutanées et des démangeaisons sont possibles lors de la prise de ticlopidine, mais elles sont rarement sévères. Lors d'un essai clinique sur la ticlopidine, des éruptions cutanées ont été détectées chez 5 % des patients. Elles sont généralement apparues au cours des trois premiers mois de traitement. Dans certains cas, la ticlopidine peut être prescrite à nouveau après une pause médicamenteuse suffisante pour faire disparaître l'éruption cutanée; cet effet secondaire peut ne pas se reproduire.

Comme l'aspirine, la ticlopidine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d'ulcère gastroduodénal ou de gastrite en phase aiguë. Cependant, contrairement à l'aspirine, la ticlopidine n'irrite pas la muqueuse gastro-intestinale; elle doit donc être préférée à l'aspirine chez cette catégorie de patients. La ticlopidine doit également être utilisée avec prudence chez les patients présentant une augmentation des saignements. La sécurité de l'association de ce médicament avec l'aspirine, la warfarine et les thrombolytiques n'a pas été étudiée.

La ticlopidine étant métabolisée par le foie, la prudence est de mise lors de sa prescription aux patients atteints d'une maladie hépatique. Elle est contre-indiquée en cas d'insuffisance hépatique.

Clopidogrel

Ce médicament, chimiquement apparenté à la ticlopidine, possède un mécanisme d'action similaire. L'étude a démontré son efficacité en prévention secondaire des épisodes ischémiques. La comparaison des résultats d'études menées auprès de patients victimes d'AVC, d'infarctus du myocarde et de maladies vasculaires périphériques a montré que, dans le groupe sous clopidogrel, un AVC, un infarctus du myocarde ou un décès lié à des maladies vasculaires a été observé chez 9,78 % des patients, tandis que dans le groupe sous aspirine, des épisodes similaires sont survenus chez 10,64 % des patients. Contrairement à la ticlopidine, le clopidogrel n'entraîne pas de modifications sanguines. Son utilisation en prévention secondaire des AVC est actuellement approuvée par la FDA.

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Dipyridamole

L'essai ESPS2 a montré que le dipyridamole 200 mg deux fois par jour (sous forme de comprimés à libération prolongée) était aussi efficace que l'aspirine (25 mg deux fois par jour) pour prévenir les accidents vasculaires cérébraux (AVC), les infarctus du myocarde et les décès d'origine vasculaire chez les patients victimes d'AIT ou d'AVC mineur. Comparativement au placebo, la réduction du risque relatif d'AVC ou de décès était de 13 % pour l'aspirine et de 15 % pour le dipyridamole. L'association de dipyridamole (sous forme de comprimés à libération prolongée) et d'aspirine s'est également avérée plus efficace pour réduire le risque de récidive d'AVC (37 %) que le placebo et l'aspirine seuls (22 %). Une forme galénique contenant 200 mg de dipyridamole (à libération prolongée) et 25 mg d'aspirine est actuellement approuvée par la FDA pour une utilisation dans la prévention secondaire des AVC.

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Héparine

Il s'agit d'une famille de molécules naturellement présentes dans les mastocytes. Ce médicament est généralement obtenu à partir de tissus pulmonaires ou gastro-intestinaux de bovins. L'héparine est un glycosaminoglycane. Son poids moléculaire moyen est d'environ 12 000. Administrée par voie intraveineuse et donc à action rapide, l'héparine est utilisée lorsqu'un effet anticoagulant rapide est nécessaire, par exemple en prévention secondaire immédiate d'un accident vasculaire cérébral (AVC). L'héparine est utilisée chez les patients présentant un risque d'AVC élevé, sous surveillance biologique. La warfarine, un anticoagulant oral, est utilisée en traitement de longue durée.

Alors que les antiplaquettaires bloquent l'agrégation plaquettaire et ralentissent la formation et la croissance du thrombus, l'héparine et la warfarine inhibent directement la coagulation sanguine. Administrée à doses suffisantes, l'héparine peut bloquer complètement le processus de coagulation.

L'héparine agit comme catalyseur, accélérant la réaction par laquelle l'antithrombine III neutralise la thrombine, l'enzyme qui contribue à la conversion du fibrinogène en fibrine. La fibrine étant la principale protéine coagulante du plasma, bloquer sa production prévient la formation de thrombus. À plus faible dose, l'héparine empêche la conversion du facteur X en prothrombine, puis en thrombine.

Bien qu'il n'existe aucune preuve clinique directe de l'efficacité de l'héparine en phase aiguë d'un accident vasculaire cérébral (AVC), son utilisation est étayée par des données indiquant l'efficacité thérapeutique de la warfarine, car les deux médicaments inhibent la coagulation, bien que par des mécanismes différents. L'effet anticoagulant de la warfarine étant lent à se manifester, l'héparine est utilisée en situation d'urgence lorsqu'un effet rapide est nécessaire (par exemple, en cas de risque de récidive d'AVC embolique dans les premiers jours suivant un accident vasculaire cérébral). L'héparine est un anticoagulant à action rapide, utilisé jusqu'à ce que l'effet thérapeutique complet de la warfarine se manifeste.

L'héparine à faible dose prévenant simplement l'activation de la thrombine, elle est probablement particulièrement efficace pour prévenir la formation de thrombus et son action pourrait être analogue à celle des antiplaquettaires pour prévenir l'agrégation plaquettaire (International Stroke Trial, 1996). L'héparine à forte dose inactive la thrombine et est donc plus utile dans les cas où l'activation de la thrombine a déjà eu lieu et où l'objectif du traitement est de prévenir la croissance du thrombus. Ainsi, d'un point de vue théorique, le principal objectif de l'héparine est de prévenir l'occlusion complète d'une artère partiellement thrombosée ou la propagation d'un thrombus d'une artère à une autre.

L'héparine étant particulièrement utile en cas de formation de thrombus, elle est généralement utilisée chez les patients atteints d'ischémie cérébrale présentant des symptômes progressifs ou intermittents, lorsque seule une partie du bassin artériel affecté est atteinte. Ainsi, l'héparine est indiquée si les symptômes d'ischémie cérébrale, transitoires, réapparaissent ou s'aggravent constamment (« AIT crescendo ») ou, devenus persistants, tendent à progresser (AVC en cours). Si les symptômes d'ischémie se sont stabilisés et que l'AVC est considéré comme complet, l'héparine n'est pas utilisée. Comme il est difficile de prédire l'évolution future d'un épisode vasculaire particulier, il est judicieux de prescrire de l'héparine dès la phase aiguë d'un AVC ischémique. Après l'apparition des symptômes, ceux-ci s'aggravent souvent et l'AVC, apparemment terminé, peut en réalité progresser. Il peut être trop tard pour initier un traitement visant à prévenir la propagation de l'AVC après une expansion soudaine de la zone ischémique due à l'atteinte d'une partie supplémentaire du lit vasculaire.

L'utilisation d'héparine de bas poids moléculaire élargit considérablement les options thérapeutiques. Un essai portant sur une fraction d'héparine de bas poids moléculaire chez des patients atteints de thrombose veineuse profonde des membres inférieurs a montré que, dans ce cas, elle constitue un traitement plus efficace et plus pratique que l'héparine standard.

Dans un petit essai clinique randomisé, de l'héparine de bas poids moléculaire a été administrée à des patients victimes d'un AVC. Les résultats ont montré qu'elle pouvait améliorer l'évolution neurologique à 6 mois (par rapport au placebo) avec un faible risque de complications hémorragiques. Le traitement a été débuté dans les 48 heures suivant l'apparition des symptômes et poursuivi pendant 10 jours, après quoi de l'aspirine a été administrée (bien que l'administration d'aspirine ne soit généralement pas retardée avant 10-12 jours). L'efficacité d'un traitement précoce par aspirine étant reconnue, il est important de comparer l'efficacité de l'héparine de bas poids moléculaire à celle de l'aspirine dans ce cas.

Les effets secondaires de l'héparine sont uniquement liés à son action anticoagulante. Le principal effet secondaire est l'hémorragie, dont la gravité peut varier d'une ecchymose mineure à un saignement majeur. La capacité de l'héparine à provoquer une hémorragie intracrânienne et à favoriser la transformation hémorragique de l'infarctus est particulièrement préoccupante. Il convient donc d'être prudent lors de l'administration d'un traitement anticoagulant aux patients victimes d'un AVC cardioembolique. Le risque de transformation hémorragique est maximal dans les trois premiers jours suivant l'infarctus. De ce fait, il est recommandé de retarder l'administration d'anticoagulants chez les patients victimes d'un AVC cardioembolique majeur. Il n'existe pas de critère généralement reconnu pour l'étendue de l'AVC, mais il est généralement admis que tout infarctus impliquant plus d'un tiers de l'hémisphère cérébral doit être inclus dans cette catégorie.

Une prudence particulière est de mise lors de la prescription d'héparine chez les patients présentant un risque élevé de complications hémorragiques. Cette catégorie comprend les patients postopératoires et les patients atteints de maladies gastro-intestinales telles qu'un ulcère gastroduodénal, une diverticulite ou une colite. Le manque d'informations fiables sur l'efficacité thérapeutique de l'héparine chez les patients victimes d'un AVC rend difficile l'évaluation du rapport bénéfice/risque de l'héparine. Il est suggéré d'utiliser des antiplaquettaires ou de faibles doses de warfarine à la place de l'héparine si le risque hémorragique est important.

L'héparine peut également provoquer une thrombopénie aiguë réversible en agissant directement sur les plaquettes ou en stimulant la production d'anticorps favorisant l'agrégation plaquettaire héparine-dépendante. La thrombopénie pouvant être légère, même en cas de traitement prolongé, le traitement par héparine ne doit être interrompu qu'en cas de baisse significative de la numération plaquettaire (inférieure à 100 000/mm³ ⁾. Bien que des réactions allergiques soient possibles, elles sont rares.

Warfarine

Plusieurs facteurs de coagulation sanguine subissent une carboxylation lors de l'activation, une réaction enzymatique impliquant la vitamine K. En perturbant le métabolisme de la vitamine K, la warfarine réduit la production de ces facteurs et, par conséquent, inhibe la formation de thrombus.

Il est important de noter que la warfarine n'affecte pas directement le processus de coagulation sanguine et n'inactive pas les facteurs de coagulation déjà actifs. Son délai d'action dépend donc du temps nécessaire au métabolisme des facteurs activés. Il faut généralement plusieurs jours d'utilisation régulière pour obtenir l'effet maximal de la warfarine. Prendre une dose plus élevée au cours des premiers jours de traitement n'accélère pas l'apparition des effets, mais peut rendre plus difficile l'obtention d'une dose stable.

La capacité de la warfarine à réduire le risque d'accident vasculaire cérébral (AVC) cardioembolique est bien établie. Son efficacité a été démontrée depuis de nombreuses années chez les patients atteints de valvulopathie et porteurs de valves artificielles, qui présentent le risque d'AVC le plus élevé. Jusqu'à récemment, la fibrillation auriculaire non associée à une valvulopathie n'était pas considérée comme une indication de la warfarine. Cependant, plusieurs essais cliniques récents ont montré que, chez cette catégorie de patients, la warfarine réduit le risque d'AVC de 68 % sans augmenter la probabilité de complications hémorragiques majeures. Deux de ces études ont comparé la warfarine à l'aspirine. Dans l'une, l'aspirine à la dose de 75 mg/jour n'a eu aucun effet bénéfique significatif, tandis que dans l'autre, l'aspirine à la dose de 325 mg/jour a réduit le risque d'AVC chez cette catégorie de patients, l'effet étant particulièrement prononcé chez les patients souffrant d'hypertension artérielle.

La warfarine s'est avérée plus efficace que l'aspirine, et le risque de complications hémorragiques associé à son utilisation n'est pas aussi élevé qu'on le croit généralement. Ainsi, la warfarine peut être considérée comme le médicament de choix chez les patients compliants atteints de fibrillation auriculaire. Font exception les personnes plus jeunes qui ne présentent pas d'autres facteurs de risque d'AVC (par exemple, hypertension, diabète, tabagisme, maladie cardiaque). Le risque d'AVC chez ces patients atteints de fibrillation auriculaire isolée n'est pas suffisamment élevé pour justifier l'utilisation de la warfarine.

La warfarine provoque rarement des effets secondaires importants non liés à son action anticoagulante. Comme pour l'héparine, l'hémorragie, allant d'ecchymoses mineures à des saignements abondants, est le principal effet secondaire de la warfarine.

La sécurité d'emploi de la warfarine à long terme a été confirmée par de nombreuses études portant sur un large éventail d'indications. Les complications hémorragiques sont généralement associées à des taux plasmatiques élevés d'anticoagulant, ce qui nécessite une surveillance régulière de l'état du patient. Cependant, des complications hémorragiques peuvent survenir même à des concentrations thérapeutiques du médicament dans le sang, en cas d'ulcère ou de blessure à l'estomac.

La warfarine peut induire une nécrose, mais cette complication est rare. La plupart des cas surviennent chez les femmes et surviennent en début de traitement, mais pas toujours après la première dose. La nécrose touche la peau et les tissus sous-cutanés dans les zones où la graisse sous-cutanée est la plus abondante: l'abdomen, le thorax, les fesses et les cuisses.

Dans de rares cas, des réactions allergiques et des dermatites surviennent lors du traitement par warfarine. Plusieurs troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée) ont également été décrits.

Autres traitements contre l'AVC

Traitement chirurgical de l'AVC

L'essai nord-américain sur l'endartériectomie carotidienne symptomatique (NASCET) a démontré l'efficacité de l'endartériectomie chez les patients présentant une sténose carotidienne supérieure à 70 % du côté atteint. Il est important de noter que l'étude n'a pas fait de distinction entre les lésions des gros et des petits vaisseaux, ni entre les accidents vasculaires cérébraux (AVC) et les AIT. L'étude a montré que ce groupe présente un risque élevé de récidive d'AVC, en particulier dans les premières semaines suivant l'épisode ischémique. Cela conforte l'idée que le bénéfice maximal de l'endartériectomie est obtenu lorsque l'intervention est réalisée le plus tôt possible, c'est-à-dire dans les quelques jours suivant le premier épisode ischémique.