Médicaments utilisés pour les accidents vasculaires cérébraux

TAP (activateur tissulaire du plasminogène recombinant, activase, altéplase)

Dose pour administration intraveineuse - 0,9 mg/kg (pas plus de 90 mg)

Aspirine

Prescrit à la dose de 325 mg/jour sous forme de comprimé enrobé à dissolution intestinale. La dose est réduite à 75 mg/jour en cas de troubles gastro-intestinaux sévères.

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Ticlopidine (Ticlid)

La dose habituelle est de 250 mg, administrée par voie orale deux fois par jour au cours d'un repas. Un bilan sanguin avec numération plaquettaire et leucocytaire est réalisé avant le début du traitement, puis toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois. Un bilan hématologique est ensuite réalisé selon les indications cliniques.

Clopidogrel (Plavice)

Prescrit par voie orale à la dose de 75 mg une fois par jour

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Aspirine/dipyridamole à libération prolongée (apréiox)

Une capsule contient 25 mg d'aspirine et 200 mg de dipyridamole à libération prolongée. Une capsule est prescrite deux fois par jour.

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Héparine

L'administration intraveineuse d'héparine à dose complète s'effectue sous contrôle du temps de céphaline (temps de thromboplastine partielle) (pendant le traitement, cet indicateur doit être multiplié par deux par rapport au témoin). Le meilleur contrôle du niveau d'anticoagulation est assuré par une perfusion continue d'héparine à l'aide d'une pompe à perfusion à un débit de 1 000 unités par heure.

Chez les patients sans infarctus cérébral avéré, l'héparine est administrée en bolus à une dose de 2 500 à 5 000 unités pour un effet plus rapide. Le temps de céphaline (TCE) doit être mesuré toutes les 4 heures jusqu'à stabilisation. En raison du risque de complications hémorragiques intracrâniennes chez les patients présentant un infarctus, la perfusion est débutée sans bolus initial. Le risque de complications hémorragiques est maximal immédiatement après l'administration du bolus. L'effet anticoagulant se produisant rapidement après l'administration intraveineuse du médicament, le traitement doit être étroitement surveillé et individualisé autant que possible afin de minimiser le risque de complications hémorragiques. En l'absence d'effet thérapeutique dans les 4 premières heures, le débit de perfusion doit être augmenté à 1 200 unités par heure.

Warfarine (Coumadin)

Le traitement est réalisé sous le contrôle du rapport international normalisé (INR), un analogue calibré du temps de prothrombine. Chez les patients présentant un risque élevé d'accident vasculaire cérébral (par exemple, en présence d'une valve cardiaque artificielle ou d'une embolie systémique récurrente), l'INR est porté à un niveau plus élevé (3-5). Chez tous les autres patients, l'INR est maintenu à un niveau inférieur (2-3).

Le traitement débute par une dose de 5 mg/jour, maintenue jusqu'à ce que l'INR commence à augmenter. L'INR doit être surveillé quotidiennement jusqu'à stabilisation, puis hebdomadairement et enfin mensuellement. La dose est ensuite légèrement ajustée pour atteindre la valeur d'INR souhaitée.

La warfarine est contre-indiquée pendant la grossesse, car elle peut entraîner de multiples malformations fœtales et une mortinaissance. L'héparine ne traversant pas la barrière placentaire, elle doit être privilégiée en cas de nécessité absolue d'un traitement anticoagulant pendant la grossesse.

Une extrême prudence doit être exercée lors de la prescription de warfarine à un patient présentant une tendance aux saignements.

En cas d'utilisation prolongée de warfarine, il est important d'envisager la possibilité d'interactions avec d'autres médicaments: l'efficacité de la warfarine peut être augmentée ou diminuée par certains médicaments. Par exemple, plusieurs médicaments peuvent affecter le métabolisme de la warfarine ou des facteurs de coagulation sanguine. Cet effet pouvant être temporaire, des ajustements répétés de la dose de warfarine peuvent être nécessaires en cas de prise simultanée d'autres médicaments.

Les interactions médicamenteuses peuvent mettre en jeu le pronostic vital. Le patient doit donc informer son médecin de tout nouveau médicament qu'il prend. L'alcool et les médicaments en vente libre peuvent également interagir avec la warfarine, en particulier les médicaments contenant des quantités importantes de vitamines K et E. La surveillance biologique doit être renforcée jusqu'à ce que l'effet du nouveau médicament soit connu et que les paramètres de coagulation soient stabilisés.

Perspectives de traitement par antiagrégants plaquettaires et warfarine

Bien que l'aspirine réduise le risque d'AVC chez les patients ayant déjà subi un AVC ou un AIT, de nombreux patients présentent encore des AVC récurrents malgré le traitement. Son faible coût et ses effets secondaires favorables font de l'aspirine le médicament de choix pour le traitement au long cours des patients à risque élevé d'AVC. Les patients intolérants à l'aspirine peuvent être traités par ticlopidine ou clopidogrel. Si les doses standard d'aspirine ne sont pas tolérées, une association d'aspirine à faible dose et de dipyridamole à libération prolongée peut être utilisée. Le clopidogrel et l'association aspirine-dipyridamole présentent des avantages par rapport à la ticlopidine en raison de leurs effets secondaires plus favorables.

En cas d'accident vasculaire cérébral ischémique ou d'AIT récurrents sous aspirine, la warfarine est souvent utilisée. Cependant, cette pratique repose sur l'idée fausse selon laquelle l'aspirine devrait nécessairement prévenir les accidents vasculaires cérébraux. Certains patients étant résistants à l'aspirine, il est plus judicieux de les remplacer par du clopidogrel ou de la ticlopidine plutôt que par de la warfarine.

Neuroprotection

Il n'existe actuellement aucun agent neuroprotecteur dont l'efficacité contre les accidents vasculaires cérébraux (AVC) ait été prouvée de manière convaincante. Bien que de nombreux médicaments aient démontré un effet neuroprotecteur significatif lors d'expériences, celui-ci n'a pas encore été démontré lors d'essais cliniques.

En cas d'ischémie cardiaque, des stratégies bien développées permettent simultanément de rétablir la perfusion et de protéger le myocarde des dommages causés par un apport énergétique insuffisant. Les méthodes neuroprotectrices visent également à accroître la résistance des cellules cérébrales à l'ischémie et à restaurer leur fonction après rétablissement de l'apport sanguin. Le traitement protecteur en cas d'ischémie cardiaque réduit la charge cardiaque. Les besoins énergétiques du myocarde sont réduits par la prescription d'agents réduisant la précharge et la postcharge. Ce traitement contribue à préserver la fonction cardiaque plus longtemps et à retarder l'apparition d'une insuffisance énergétique et de lésions cellulaires. On peut supposer qu'en cas d'ischémie cérébrale, une diminution des besoins énergétiques peut également protéger les cellules de l'ischémie et favoriser leur rétablissement.

En créant un modèle de culture tissulaire d'ischémie cérébrale, il a été possible d'identifier les facteurs qui déterminent la sensibilité neuronale. Il est intéressant de noter que ces facteurs sont similaires à ceux qui influencent la sensibilité du muscle cardiaque.

La résistance aux lésions est déterminée par la capacité à maintenir et à restaurer l'homéostasie cellulaire. Les principales fonctions des cellules sont de maintenir les gradients ioniques et d'oxyder le « carburant » cellulaire pour obtenir de l'énergie. On suppose que le récepteur NMDA joue un rôle clé dans le développement de l'ischémie, car le canal ionique qu'il contient laisse passer un flux ionique massif lorsqu'il est ouvert. De plus, comme le montre la figure, ce canal est perméable au sodium et au calcium. L'énergie produite par les mitochondries sous forme d'ATP est consommée par la Na ⁺ /K ⁺ ATPase, qui pompe les ions sodium hors de la cellule. Les mitochondries jouent un rôle tampon vis-à-vis des ions calcium, ce qui peut affecter l'état énergétique de la cellule. La figure ne reflète pas les nombreuses interactions potentiellement importantes entre le sodium, le calcium, les systèmes de seconds messagers et les processus d'approvisionnement énergétique.

La structure complexe du récepteur NMDA est représentée par trois régions numérotées. La région 1 est le site de liaison du ligand, le glutamate, un neurotransmetteur excitateur. Cette région peut être bloquée par des antagonistes compétitifs du récepteur, tels que l'APV ou le CPR. La région 2 est le site de liaison au sein du canal ionique. Si cette région est bloquée par un antagoniste non compétitif, tel que le MK-801 ou le céréstat, le mouvement des ions à travers le canal s'arrête. La région 3 est un complexe de régions modulatrices, incluant le site de liaison de la glycine et des polyamines. Une région sensible à l'oxydation et à la réduction a également été décrite. Ces trois régions peuvent être des cibles pour les agents neuroprotecteurs. Le gradient de concentration de plusieurs ions, la perturbation du gradient calcique, semble être le facteur le plus important à l'origine des lésions cellulaires. Un contrôle strict des processus oxydatifs est également essentiel au maintien de l'intégrité des structures cellulaires. La perturbation de l'homéostasie redox avec le développement d'un stress oxydatif est le facteur le plus important des lésions cellulaires. On suppose que le stress oxydatif est plus prononcé lors de la reperfusion, mais l'homéostasie cellulaire est également perturbée par l'ischémie elle-même. Les radicaux libres, dont l'augmentation est caractéristique du stress oxydatif, apparaissent non seulement lors des réactions oxydatives mitochondriales, mais aussi comme sous-produit des processus de signalisation intracellulaire. Ainsi, le maintien de l'homéostasie calcique et des mesures visant à limiter la production de radicaux libres peuvent réduire les dommages cellulaires liés à l'ischémie cérébrale.

Récepteurs d'éputamate et de NMDA.

Les acides aminés excitateurs, dont l'acide glutamique (glutamate), sont l'un des facteurs les plus importants des lésions neuronales. D'autres composés endogènes ont également un effet excitateur, notamment l'acide aspartique (aspartate), l'acide N-acétyl-aspartyl-glutamique et l'acide quinoléinique.

Des études pharmacologiques et biochimiques ont identifié quatre grandes familles de récepteurs d'acides aminés excitateurs. Trois d'entre eux sont des récepteurs ionotropes, qui sont des canaux ioniques dont l'état est modulé par les interactions récepteur-ligand. Le quatrième type est un récepteur métabotrope, couplé au système de second messager via une protéine G.

Parmi les trois récepteurs ionotropes, la famille des récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate) a été la plus étudiée. Ce type de récepteur pourrait jouer un rôle clé dans les lésions neuronales, car son canal ionique est perméable au sodium et au calcium. Le calcium jouant un rôle majeur dans le développement des lésions cellulaires, il n'est pas surprenant que le blocage des récepteurs NMDA ait un effet neuroprotecteur dans un modèle expérimental d'ischémie cérébrale chez l'animal de laboratoire. Bien qu'il existe des preuves que le blocage d'autres récepteurs ionotropes d'acides aminés excitateurs puisse avoir un effet protecteur dans les cultures tissulaires et les modèles expérimentaux d'accident vasculaire cérébral, seuls les antagonistes des récepteurs NMDA font actuellement l'objet d'essais cliniques à grande échelle. Compte tenu du rôle important des acides aminés excitateurs dans le fonctionnement cérébral, on peut s'attendre à ce que les médicaments bloquant les récepteurs de ces substances aient de nombreux effets secondaires, potentiellement très graves. Les essais précliniques et cliniques indiquent que même si ces agents ont des effets négatifs sur la fonction cognitive et provoquent une sédation, ils sont généralement relativement sûrs, peut-être parce qu’il existe très peu de récepteurs d’acides aminés excitateurs en dehors du SNC.

Dans le cas du muscle cardiaque, réduire la charge de travail suffit à augmenter la résistance des myocytes aux lésions. Des mesures assez radicales, similaires à celles utilisées pour protéger le cœur lors d'une transplantation, peuvent être prises à cette fin. Cependant, cette approche a ses limites, car la charge de travail ne doit pas être réduite à un niveau qui compromettrait la fonction cardiaque. Dans le cerveau, il n'est pas nécessaire de bloquer complètement tous les systèmes excitateurs et d'induire un coma pour protéger les neurones de l'ischémie. Bien entendu, l'objectif n'est pas de rendre les neurones invulnérables à l'ischémie, mais plutôt d'accroître leur résistance aux effets négatifs de la diminution de la perfusion résultant de l'occlusion artérielle.

De nombreuses études issues de cultures tissulaires et de modèles animaux démontrent que les antagonistes des récepteurs du glutamate augmentent la résistance des neurones aux lésions ischémiques. Les premières études animales reposaient sur la création d'une ischémie globale simulant un arrêt cardiaque. Dans ce cas, la perfusion a été réduite à des niveaux très faibles pendant une courte durée (moins de 30 minutes). Dans ce cas, les lésions sont limitées aux zones cérébrales les plus sensibles et sont particulièrement visibles dans l'hippocampe. Ce modèle se caractérise par le caractère retardé des lésions neuronales: les neurones hippocampiques semblent intacts pendant plusieurs jours après l'ischémie et ne subissent une dégénérescence qu'ultérieurement. Ce retard laisse la possibilité de sauver les neurones pendant un certain temps en bloquant les récepteurs du glutamate. Ce modèle a montré que l'ischémie s'accompagne d'une forte augmentation des taux extracellulaires de glutamate. Des taux élevés de glutamate pourraient jouer un rôle important dans le déclenchement des lésions neuronales. Cependant, leurs effets indésirables peuvent également persister pendant la période de récupération, car les antagonistes des récepteurs du glutamate exercent un effet protecteur même lorsqu'ils sont administrés plusieurs heures après l'épisode ischémique.

Un modèle plus pertinent pour les processus intervenant lors d'un accident vasculaire cérébral est l'ischémie focale, créée par l'obstruction d'un vaisseau. Les antagonistes des récepteurs du glutamate se sont également révélés efficaces dans ce modèle.

Il est probable que les lésions ischémiques des neurones de la pénombre surviennent lentement dans un contexte de faible perfusion, de stress métabolique et ionique provoqué par l'action des acides aminés excitateurs, ce qui augmente la sensibilité des tissus à l'ischémie et aggrave le déficit énergétique. La dépolarisation répétée des neurones enregistrée dans la pénombre et associée aux mouvements ioniques et aux variations de pH pourrait contribuer aux lésions tissulaires ischémiques.

Il est important de déterminer la durée de la période, à compter de l'apparition des symptômes, pendant laquelle il est judicieux de débuter le traitement. Il est connu que le traitement thrombolytique doit être instauré le plus tôt possible. Dans le cas contraire, le risque de complications hémorragiques augmente fortement, annulant tous les résultats de la reperfusion. Cependant, la durée de la « fenêtre thérapeutique » pour les agents neuroprotecteurs n'a pas encore été déterminée. Dans une expérience, la durée de la période pendant laquelle il est possible de réduire les lésions neuronales dépend du modèle et de la gravité de l'ischémie, ainsi que de l'agent neuroprotecteur utilisé. Dans certains cas, le médicament n'est efficace que s'il est administré avant le début de l'ischémie. Dans d'autres cas, les lésions peuvent être réduites si le médicament est administré dans les 24 heures suivant l'ischémie. La situation clinique est plus complexe. Contrairement aux conditions standard d'un modèle expérimental, le degré d'occlusion vasculaire chez un patient peut évoluer au fil du temps. Il existe également un risque d'expansion de la zone ischémique au cours des premiers jours suivant l'AVC. Ainsi, un traitement retardé risque plutôt de protéger les zones qui seront endommagées dans un avenir proche, plutôt que de favoriser la restauration des zones déjà endommagées.

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Agents neuroprotecteurs

Lorsque l'on considère la protection dans le contexte du stress métabolique, on comprend mieux pourquoi des agents aussi divers peuvent atténuer les lésions cellulaires ischémiques dans les cultures tissulaires ou chez l'animal de laboratoire. Plusieurs substances aux effets neuroprotecteurs présumés font actuellement l'objet d'essais cliniques, notamment de phase III.

Cérestat

Cerestat est un antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA. Ce médicament a récemment été testé dans une étude de phase III, mais son utilisation a été suspendue. Les principaux effets secondaires associés au blocage des récepteurs NMDA étaient la somnolence et un effet psychotomimétique. Il convient de rappeler que la phencyclidine (une substance psychoactive pouvant entraîner des abus) et la kétamine (un anesthésique dissociatif) sont également des antagonistes non compétitifs des récepteurs NMDA. L'un des principaux problèmes liés au développement des antagonistes des récepteurs NMDA est de déterminer la dose produisant un effet neuroprotecteur, mais non psychotomimétique.

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Querven (nalméfène)

Le Querven est un antagoniste des récepteurs opioïdes déjà utilisé par les cliniciens pour bloquer les effets des opioïdes. Cet antagoniste a un effet neuroprotecteur dans les modèles animaux d'AVC, probablement grâce à sa capacité à inhiber la libération de glutamate.

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Temps d'arrêt (lubeluzole)

Le mécanisme d’action du prosynap reste inconnu, bien qu’il ait été démontré qu’il atténue les dommages causés aux cultures tissulaires par l’activation des récepteurs du glutamate.

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Citicoline (cytidyl diphosphocholt)

L'action de la citicoline ne semble pas liée à l'inhibition de la transmission glutamatergique. La citicoline est une substance naturelle qui sert de précurseur à la synthèse des lipides. Des études pharmacocinétiques montrent qu'après administration orale, elle est principalement métabolisée en deux composants: la cytidine et la choline. Chez le rat, la citicoline administrée par voie orale modifie la composition lipidique du cerveau. Lors d'essais cliniques récents visant à tester les propriétés neuroprotectrices du médicament, celui-ci s'est avéré inefficace lorsqu'il était administré dans les 24 heures suivant l'apparition des symptômes.

Des essais cliniques récents en double aveugle, contrôlés par placebo, menés auprès de patients victimes d’un AVC n’ont pas non plus réussi à démontrer l’activité neuroprotectrice de l’agoniste du récepteur GABA, le clométhiazole.

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