Les médicaments utilisés pour les AVC

TPA (activateur tissulaire recombinant de plasminogène, activase, alteplase)

La dose pour l'administration intraveineuse est de 0,9 mg / kg (pas plus de 90 mg)

Aspirine

Il est prescrit à la dose de 325 mg / jour sous la forme d'un comprimé dans une coquille se dissolvant dans l'intestin. La dose est réduite à 75 mg / jour avec l'apparition d'une gêne gastro-intestinale sévère

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Ticlopidine (tiklid)

La dose habituelle de 250 mg est administrée par voie orale 2 fois par jour avec de la nourriture. Un test sanguin clinique avec comptage du nombre de plaquettes et détermination de la formule leucocytaire est effectué avant le début du traitement, puis toutes les 2 semaines, les 3 premiers mois de traitement. Un examen hématologique supplémentaire est effectué en fonction des indications cliniques

Klopidogryeli (plavikye)

Attribuer à l'intérieur d'une dose de 75 mg une fois par jour

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Aspirine / dipyridamole à libération retardée (apreioks)

1 capsule contient 25 mg d'aspirine et 200 mg de dipyridamole à libération prolongée. Assigner 1 capsule 2 fois par jour

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Héparine

L'administration intraveineuse d'héparine dans une dose complète est effectuée sous le contrôle du temps de thromboplastine partielle (dans le contexte du traitement ce paramètre devrait être augmenté 2 fois comparé au contrôle). Le meilleur contrôle du niveau d'anticoagulation est assuré par une perfusion constante d'héparine au moyen d'une pompe à perfusion à raison de 1000 unités par heure.

Chez les patients sans infarctus cérébral développé, pour obtenir un effet plus rapide, l'héparine est administrée avec un bolus à une dose de 2500 à 5000 unités. Le temps de thromboplastine partielle devrait être mesuré toutes les 4 heures jusqu'à ce que l'indicateur se stabilise. En relation avec le risque de complications hémorragiques intracrâniennes chez les patients atteints d'infarctus, la perfusion débute sans bolus initial. Le risque de complications hémorragiques est le plus élevé juste après l'administration du bolus. Puisque, après l'administration intraveineuse du médicament, l'effet anticoagulant se produit rapidement, la thérapie doit être soigneusement surveillée et maximisée pour individualiser afin de minimiser le risque de complications hémorragiques. En l'absence d'effet thérapeutique, le débit de perfusion doit être porté à 1200 unités par heure dans les 4 premières heures

Warfarine (coumadin)

La thérapie est effectuée sous le contrôle du rapport normalisé international (MHO), qui est un analogue calibré du temps de prothrombine. Chez les patients présentant un risque élevé d'accident vasculaire cérébral (par exemple, avec une valve cardiaque artificielle ou une embolie systémique récidivante), la MHO est ajustée à un niveau plus élevé (3-5). Chez tous les autres patients, le MHO est maintenu à un niveau inférieur (2-3).

Le traitement commence avec une dose de 5 mg / jour, qui est maintenue jusqu'à ce que le MHO commence à augmenter. MHO devrait être surveillé quotidiennement jusqu'à ce qu'il se stabilise, puis hebdomadaire et, enfin, mensuel. Chaque fois, pour atteindre la valeur MHO souhaitée, la dose est modifiée d'une petite quantité

La warfarine est contre-indiquée pendant la grossesse, car elle peut provoquer de multiples anomalies du développement fœtal et la mortinatalité. L'héparine ne traversant pas la barrière placentaire, dans les cas où un traitement anticoagulant est absolument nécessaire pendant la grossesse, la préférence devrait lui être donnée.

Une extrême prudence doit être observée lors de la prescription de warfarine à un patient qui est sujette à des saignements.

Avec un traitement prolongé par la warfarine, il est important de considérer la possibilité d'interaction avec d'autres médicaments: l'efficacité de la warfarine peut augmenter ou diminuer sous l'influence de certains médicaments. Par exemple, un certain nombre de médicaments peuvent affecter le métabolisme de la warfarine ou des facteurs de coagulation. Puisqu'un tel effet est temporaire, avec l'administration simultanée d'autres médicaments, il peut être nécessaire de corriger à plusieurs reprises la dose de warfarine.

Les interactions médicamenteuses peuvent mener à des conditions mettant la vie en danger, de sorte que le patient doit informer le médecin de chaque nouveau médicament qu'il commence à prendre. L'alcool et les produits en vente libre peuvent également interagir avec la warfarine, notamment les préparations contenant des quantités significatives de vitamines K et E. La surveillance en laboratoire doit être renforcée jusqu'à ce que l'effet du nouveau médicament soit connu et que les indicateurs de coagulation ne se stabilisent pas.

Perspectives de traitement par des antiplaquettaires et la warfarine

Bien que l'aspirine réduise la probabilité d'AVC chez les patients ayant déjà subi un accident vasculaire cérébral ou un AIT, de nombreux patients, malgré un traitement, ont encore des AVC. Le faible coût et le profil favorable des effets secondaires font de l'aspirine le médicament de choix pour le traitement à long terme des patients à haut risque d'accident vasculaire cérébral. Les patients qui ne tolèrent pas l'aspirine peuvent être traités avec de la ticlopidine ou du clopidogrel. Avec une mauvaise tolérance des doses standards d'aspirine, une combinaison de petites doses d'aspirine et de dipyridamole à libération lente peut être utilisée. Le clopidogrel et une combinaison d'aspirine et de dipyridamole ont un avantage sur la ticlopidine, en raison d'un profil plus favorable d'effets secondaires.

Dans le cas où sur le fond du traitement avec l'aspirine il y a des accidents vasculaires cérébraux ischémiques répétés ou AIT, dans la pratique passent souvent à la warfarine. Cependant, cette pratique est basée sur l'opinion erronée que l'aspirine doit nécessairement prévenir les AVC. Comme certains patients sont résistants à l'aspirine, il est plus approprié de les transférer au clopidogrel ou à la ticlopidine plutôt qu'à la warfarine.

Neprotection

À l'heure actuelle, il n'y a pas de médicaments neuroprotecteurs, dont l'efficacité en cas d'accident vasculaire cérébral serait prouvée de façon convaincante. Bien que dans l'expérience de nombreux médicaments aient démontré un effet neuroprotecteur significatif, il n'a pas encore été démontré dans les essais cliniques.

Avec l'ischémie cardiaque, il existe des stratégies bien développées qui rétablissent simultanément la perfusion et protègent le myocarde des dommages causés par un apport énergétique insuffisant. Les méthodes de neuroprotection visent également à augmenter la résistance des cellules cérébrales à l'ischémie et à rétablir leur fonction après la reprise de l'apport sanguin. Un traitement de protection contre l'ischémie cardiaque réduit le fardeau pour le cœur. Les besoins énergétiques du myocarde diminuent avec la nomination de fonds qui réduisent pré- et postnagruzku. Un tel traitement contribue au fait que la fonction du cœur dure plus longtemps et permet de retarder le développement de l'insuffisance énergétique et des dommages cellulaires. On peut supposer que dans le cas de l'ischémie cérébrale, une réduction des besoins en énergie est également capable de protéger les cellules de l'ischémie et de faciliter leur récupération.

Grâce à la création d'un modèle d'ischémie cérébrale sur culture tissulaire, il a été possible d'établir des facteurs déterminant la sensibilité des neurones. Il est curieux que ces facteurs soient similaires à ceux qui sont importants pour la sensibilité du muscle cardiaque.

La résistance aux dommages est déterminée par la capacité de préserver et de restaurer l'homéostasie cellulaire. Les principales tâches des cellules sont le maintien des gradients ioniques et l'oxydation du "carburant" cellulaire pour générer de l'énergie. Il est suggéré que le récepteur NMDA joue un rôle clé dans le développement de l'ischémie, puisque le canal ionique qu'il contient traverse le courant ionique massif à travers un courant ouvert. De plus, comme le montre la figure, ce canal est perméable à la fois pour le sodium et le calcium. L'énergie produite par les mitochondries sous forme d'ATP est consommée par la Na ⁺ / K ⁺ ATPase, qui pompe les ions sodium de la cellule. Les mitochondries remplissent une fonction tampon vis-à-vis des ions calcium, ce qui peut affecter l'état énergétique de la cellule. La figure ne reflète pas de nombreuses interactions potentiellement importantes entre le sodium, le calcium, les systèmes de second médiateur et les processus d'approvisionnement en énergie.

La structure complexe du récepteur NMDA est présentée sous la forme de trois sections numérotées. La section 1 est la zone de liaison avec le glutamate neurotransmetteur excitateur ligand. Ce site peut être bloqué par des antagonistes compétitifs du récepteur, par exemple APV ou CPR Le site 2 est la zone de liaison à l'intérieur du canal ionique. Si cette zone est bloquée par un antagoniste non compétitif, par exemple MK-801 ou un cestat, le mouvement des ions à travers le canal cesse. La section 3 est un complexe de sites modulateurs, comprenant un site de liaison avec la glycine et les polyamines. Une région sensible à l'oxydation et à la réduction est également décrite. Ces trois domaines peuvent être la cible des agents neuroprotecteurs, le gradient de la concentration de toute une série d'ions, la violation du gradient de calcium semble être le facteur le plus important qui cause des dommages à la cellule. La condition pour maintenir l'intégrité des structures cellulaires est également un contrôle strict sur le cours des processus oxydatifs. La perturbation de l'homéostasie oxydo-réductrice avec le développement du stress oxydatif est le facteur le plus important des dommages cellulaires. Il est suggéré que le stress oxydatif est le plus prononcé pendant la reperfusion, mais l'homéostasie cellulaire est également perturbée par l'ischémie elle-même. Les radicaux libres, dont l'augmentation du niveau est caractéristique du stress oxydatif, apparaissent non seulement dans le processus des réactions oxydatives mitochondriales, mais aussi en tant que sous-produits des processus de signalisation intracellulaires. Ainsi, le maintien de l'homéostasie du calcium et les mesures visant à limiter la production de radicaux libres peuvent affaiblir les lésions des cellules dans l'ischémie cérébrale.

Composé et récepteurs NMDA.

Les acides aminés excitateurs, dont le glugamate (glutamate) est de la plus grande importance, constituent l'un des facteurs les plus importants de dommages aux neurones. L'effet excitateur est également fourni par d'autres composés endogènes, y compris l'acide aspartique (aspartate), l'acide N-acétyl-aspartyl-glutamique et l'acide quinoléine.

Des études pharmacologiques et biochimiques ont identifié quatre grandes familles de récepteurs pour les acides aminés excitateurs. Trois d'entre eux sont des récepteurs ionotropes, qui sont des canaux ioniques dont l'état est modulé par l'interaction du récepteur avec le ligand. Le quatrième type est le récepteur métabotropique, qui est couplé au système du second médiateur à l'aide de la protéine G.

Parmi les trois récepteurs ionotropes, la famille des récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate) a été largement étudiée. Ce type de récepteur peut jouer un rôle clé dans les dommages neuronaux, puisque son canal ionique est perméable à la fois pour le sodium et le calcium. Puisque le calcium joue un rôle de premier plan dans le développement des dommages cellulaires, il n'est pas surprenant que le blocage des récepteurs NMDA ait un effet neuroprotecteur dans le modèle expérimental de l'ischémie cérébrale chez les animaux de laboratoire. Bien qu'il y ait des preuves que le blocus des acides aminés excitateurs et d'autres récepteurs ionotropiques pourrait avoir un effet protecteur dans des modèles de culture de tissus et d'animaux d'accident vasculaire cérébral, les antagonistes que les récepteurs NMDA sont en cours d'essais cliniques à grande échelle. Compte tenu du rôle important des acides aminés excitateurs dans le fonctionnement du cerveau, on peut supposer que les médicaments bloquant les récepteurs de ces substances auront de nombreux effets secondaires, voire très graves. Les essais précliniques et cliniques montrent que bien que ces médicaments aient un effet négatif sur les fonctions cognitives et provoquent une sédation, ils sont généralement relativement sûrs, peut-être parce que les récepteurs des acides aminés excitateurs en dehors du SNC sont extrêmement peu nombreux.

Dans le cas du muscle cardiaque, pour augmenter la résistance des myocytes à l'endommagement, il suffit de réduire la charge de travail. À cette fin, des mesures très radicales peuvent être prises, similaires à celles utilisées pour protéger le cœur pendant la transplantation. Cependant, cette approche a une limite, puisque la charge ne doit pas être réduite à un niveau où la fonction du coeur peut souffrir. Dans le cerveau, il n'est pas nécessaire de bloquer complètement tous les systèmes excitants et d'appeler quelqu'un afin de protéger les neurones de l'ischémie. Bien sûr, le but n'est pas de rendre les neurones invulnérables à l'ischémie, mais plutôt d'augmenter leur résistance aux effets négatifs de la réduction de la perfusion résultant de l'occlusion de l'artère.

Une grande quantité de preuves a été obtenue sur des cultures de tissus et des animaux expérimentaux, selon laquelle les antagonistes des récepteurs du glutamate augmentent la résistance des neurones aux dommages ischémiques. Les premières études animales ont été basées sur la création d'une ischémie globale simulant un arrêt cardiaque. Dans le même temps, la perfusion pendant une courte période (moins de 30 minutes) a été réduite à un très faible niveau. Dans ce cas, les dommages sont limités aux parties les plus sensibles du cerveau et les plus visibles dans l'hippocampe. La particularité de ce modèle est la nature retardée des lésions neuronales: les neurones de l'hippocampe apparaissent quelques jours après l'ischémie et ne dégénèrent que plus tard. La nature retardée de la lésion laisse la possibilité de sauver des neurones pendant un certain temps à l'aide d'un blocage des récepteurs du glutamate. Sur ce modèle, il a été montré qu'avec l'ischémie, il y a une forte augmentation du niveau de glutamate extracellulaire. Un niveau élevé de glutamate peut jouer un rôle important dans l'initiation des dommages neuronaux. Cependant, son effet indésirable peut également affecter la période de récupération, car les antagonistes du récepteur du glutamate fournissent un effet protecteur même lorsqu'ils sont administrés plusieurs heures après l'épisode ischémique.

Le modèle de l'ischémie focale, qui est créée par le colmatage d'un des vaisseaux, est plus adéquat aux processus qui se produisent dans l'AVC. Les antagonistes des récepteurs du glutamate se sont révélés efficaces sur ce modèle.

Probablement, une lésion neuronale ischémique dans la pénombre sont rapides sur un fond de faible perfusion, stress métabolique et ionique induite par l'exposition à des acides aminés excitateurs, ce qui améliore la sensibilité des tissus à l'ischémie et aggrave le déficit énergétique. La dépolarisation répétée des neurones enregistrés dans la région de la pénombre et associée au transport d'ions et aux changements de pH peut contribuer à endommager le tissu ischémique.

Il est important de déterminer la durée de la période à partir de l'apparition des symptômes, au cours de laquelle il est logique de commencer le traitement. Il est connu qu'un traitement thrombolytique doit être effectué le plus tôt possible. Sinon, le risque de complications hémorragiques augmente considérablement, annulant toutes les réalisations de la reperfusion. Cependant, la durée de la "fenêtre thérapeutique" pour les médicaments neuroprotecteurs n'a pas encore été déterminée. Dans l'expérience, la durée de la période pendant laquelle il est possible de réduire les dommages neuronaux dépend du modèle et de la gravité de l'ischémie, ainsi que de l'agent neuroprotecteur utilisé. Dans certains cas, le médicament n'est efficace que s'il est administré avant le début de l'ischémie. Dans d'autres cas, les dommages peuvent être réduits si le médicament est prescrit dans les 24 heures suivant l'exposition à l'ischémie. La situation clinique est plus compliquée. Contrairement aux conditions standard du modèle expérimental, chez un patient, le degré d'occlusion du vaisseau peut varier avec le temps. Il existe également un risque d'extension de la zone ischémique au cours des premiers jours suivant un AVC. Ainsi, le traitement tardif peut plutôt protéger les zones qui seront soumises à l'ischémie dans un avenir proche, plutôt que de contribuer à la restauration de zones déjà endommagées.

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Agents neuroprotecteurs

Si nous considérons la protection dans le contexte du stress métabolique, il devient clair pourquoi de tels agents différents peuvent affaiblir les dommages ischémiques aux cellules dans les cultures tissulaires ou chez les animaux de laboratoire. À l'heure actuelle, un certain nombre de substances ayant une action neuroprotectrice présumée font l'objet d'essais cliniques, y compris la phase III.

Chereastat

CERESTAT est un antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA. Le médicament a été relativement récemment testé dans une étude de phase III, mais il a été suspendu. Les principaux effets secondaires associés au blocage des récepteurs NMDA étaient la somnolence et les effets psychotomimétiques. Il convient de rappeler que la phencyclidine (une substance psychoactive qui provoque des abus) et la kétamine (un anesthésique dissociatif) sont également des antagonistes non compétitifs du récepteur NMDA. L'un des problèmes les plus importants associés au développement des antagonistes des récepteurs NMDA est la détermination d'une dose qui a un effet neuroprotecteur, mais pas un effet psychotomimétique.

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Kerven (nalmefen)

Cerven est un antagoniste des récepteurs opioïdes, qui a déjà été utilisé par les cliniciens pour bloquer les effets des opioïdes. Un antagoniste des récepteurs opioïdes a un effet neuroprotecteur sur les modèles d'AVC chez les animaux de laboratoire, peut-être en raison de sa capacité à inhiber la libération de glutamate.

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Temps d'arrêt (lubeluzole)

Le mécanisme d'action de Prosinup reste inconnu, bien qu'il soit démontré qu'il affaiblit les lésions tissulaires, médiées par l'activation des récepteurs du glutamate.

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Cytikoline (cytidyl diphosphoholt)

L'effet de la citicoline, apparemment, n'est pas lié à l'inhibition de la transmission glutamatergique. La citicoline est une substance naturelle servant de précurseur dans la synthèse des lipides. Les études pharmacocinétiques montrent qu'après ingestion dans le processus du métabolisme, il se décompose en deux parties: la cytidine et la choline. Chez les rats, la citicoline administrée à l'intérieur modifie la composition lipidique du cerveau. Lors d'essais cliniques récents visant à vérifier les propriétés neuroprotectrices du médicament, le médicament administré au plus tard 24 heures après l'apparition des symptômes était inefficace.

Lors d'essais cliniques en double aveugle, contrôlés par placebo, récents, les patients avec AVC n'ont pas non plus démontré l'activité neuroprotectrice de l'agoniste du récepteur du clonamiazole GABA.

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