Mononucléose infectieuse: anticorps contre le virus d'Epstein-Barr dans le sang

La mononucléose infectieuse est un syndrome lymphoprolifératif systémique fréquent, le plus souvent causé par le virus d'Epstein-Barr. Toxoplasma gondii et d'autres virus (CMV, virus de l'immunodéficience humaine et virus de l'herpès humain de type 6, reconnu comme responsable d'exanthèmes soudains) peuvent provoquer des maladies cliniquement similaires. Ces mêmes agents étiologiques pourraient être à l'origine du syndrome de fatigue chronique.

Le virus d'Epstein-Barr est un herpèsvirus possédant un tropisme pour les lymphocytes B et persistant longtemps dans les cellules hôtes sous forme d'infection latente. Il est répandu dans le monde entier. Par sa structure et sa taille, le virus d'Epstein-Barr est indiscernable des autres herpèsvirus, mais il en diffère significativement par ses propriétés antigéniques. Il possède un antigène membranaire (MA – antigène membranaire), un antigène nucléaire (EBNA – antigène nucléique d'Epstein-Barr) et un antigène de la capside virale (VCA – antigène de la capside virale).

L'infection survient lorsque le virus est transmis par la salive. Lorsque le virus d'Epstein-Barr pénètre dans l'organisme, il infecte l'épithélium pharyngé, provoquant inflammation et fièvre, signes cliniques typiques de l'apparition de la mononucléose infectieuse. Le virus est strictement lymphotrope: il se fixe au récepteur C3α de la membrane cellulaire des lymphocytes B et provoque une prolifération de lymphocytes B polyclonaux, avec augmentation correspondante des amygdales, des adénopathies systémiques et une splénomégalie. Les lymphocytes B se transforment (acquièrent la capacité de se diviser indéfiniment) et, en l'absence de réponse immunitaire cellulaire adéquate, ce processus peut évoluer vers une forme clairement maligne (par exemple, dans le syndrome lymphoprolifératif lié à l'X). Si des facteurs d'immunité cellulaire contrôlent la réplication du virus d'Epstein-Barr dans l'organisme, les symptômes cliniques de la mononucléose infectieuse disparaissent progressivement.

Comme d'autres herpèsvirus, l'EBV peut persister sous forme d'infection latente (son ADN est contenu dans le noyau d'un petit nombre de lymphocytes B). Une réactivation asymptomatique occasionnelle de l'infection est fréquente, environ 20 % des jeunes adultes en bonne santé excrétant l'EBV dans leur salive. Les personnes présentant une immunité cellulaire altérée (par exemple, sida, ataxie-télangiectasie, receveurs de greffe) peuvent développer une infection réactive manifeste avec leucoplasie chevelue, pneumopathie interstitielle ou lymphome monoclonal à cellules B. L'EBV a été impliqué dans l'étiologie du carcinome du nasopharynx et du lymphome de Burkitt.

L'une des manifestations de la mononucléose infectieuse est l'apparition de lymphocytes atypiques dans le sang périphérique (jusqu'à 10 % du nombre total de lymphocytes). Les lymphocytes atypiques sont détectés dans le sang dès le début des manifestations cliniques de l'infection. Leur concentration sanguine atteint un pic à la fin de la deuxième ou au début de la troisième semaine et peut se maintenir à ce niveau pendant 1,5 à 2 mois. La disparition complète survient généralement au début du quatrième mois suivant le début de la maladie. La présence de lymphocytes atypiques est un signe relativement peu sensible d'infection par le virus d'Epstein-Barr, mais sa spécificité est d'environ 95 %.

La prolifération des lymphocytes B polyclonaux lors de l'infection par le virus d'Epstein-Barr génère un grand nombre d'auto-anticorps divers dans l'organisme du patient, tels que les IgM anti-agglutinine froide (AGF), le facteur rhumatoïde et les anticorps antinucléaires. La plupart des Ig inhabituelles observées lors de la mononucléose infectieuse sont appelées anticorps hétérophiles de Paul-Bunnell. Ces anticorps appartiennent à la classe des IgM, ont une affinité pour les érythrocytes de mouton et de cheval et ne sont dirigés contre aucun antigène du virus d'Epstein-Barr. Les anticorps hétérophiles sont un produit aléatoire de la prolifération des lymphocytes B (causée par le virus d'Epstein-Barr). Ils apparaissent dès la première semaine de la mononucléose infectieuse et disparaissent progressivement pendant la guérison. Ils ne sont généralement plus détectés après 3 à 6 mois.

Lorsque la phase aiguë initiale de l'infection devient latente, les génomes du virus d'Epstein-Barr (antigènes uniques) apparaissent en grande quantité dans toutes les cellules, et l'antigène nucléaire est libéré dans l'environnement. En réponse à cet antigène, des anticorps spécifiques sont synthétisés, précieux marqueurs du stade de la maladie. Peu après l'infection, les lymphocytes B détectent un antigène précoce (EA), une protéine nécessaire à la réplication du virus d'Epstein-Barr (et non un composant viral structural). Des anticorps de classes IgM et IgG sont synthétisés dans l'organisme du patient contre cet antigène précoce. Avec le virion complet du virus d'Epstein-Barr, les antigènes de capside virale (VCA) et de membrane (MA) apparaissent. À mesure que le processus infectieux s'atténue, un faible pourcentage de lymphocytes B infectés par le virus d'Epstein-Barr échappent à la destruction immunitaire et conservent le génome viral sous forme latente. L'antigène nucléaire du virus d'Epstein-Barr (EBNA) est responsable de sa duplication et de sa survie.

Les tests de laboratoire peuvent détecter des anticorps contre divers antigènes.

Parmi les méthodes sérologiques de diagnostic de la mononucléose infectieuse, la plus courante est la réaction de Paul-Bunnell (agglutination), qui vise à identifier les anticorps hétérophiles dans le sérum. Un titre d'anticorps hétérophiles égal ou supérieur à 1:224 dans le sérum sanguin du patient est considéré comme significatif sur le plan diagnostique, confirmant le diagnostic de mononucléose infectieuse. L'agglutination hétérophile est positive chez 60 % des jeunes patients après 2 semaines et chez 90 % après 4 semaines suivant l'apparition des symptômes. Par conséquent, pour diagnostiquer la mononucléose infectieuse, plusieurs examens sont nécessaires: la première semaine de la maladie (la réaction peut être négative) et après 1 à 2 semaines (la réaction peut devenir positive). La teneur en anticorps hétérophiles diminue à la fin de la phase aiguë du processus infectieux, mais leur titre peut être déterminé dans les 9 mois suivant l'apparition des symptômes cliniques. La réaction de Paul-Bunnell peut passer du positif au négatif, même en présence de symptômes hématologiques et cliniques résiduels. La sensibilité de la méthode chez l'adulte est de 98 % et sa spécificité de 99 %. Chez les enfants atteints de mononucléose infectieuse de moins de 2 ans, les anticorps hétérophiles ne sont détectés que chez 30 % des patients, chez 75 % entre 2 et 4 ans et plus de 90 % chez les plus de 4 ans. Chez l'enfant, la sensibilité de la méthode est inférieure à 70 % et sa spécificité de 20 %. Une diminution puis une augmentation répétée du titre d'anticorps hétérophiles peuvent survenir en réponse à une autre infection (le plus souvent virale des voies respiratoires supérieures). La réaction de Paul-Bunnell est non spécifique du virus d'Epstein-Barr. Le titre d'anticorps hétérophiles ne présente pas de réaction croisée et n'est pas corrélé aux anticorps spécifiques du virus d'Epstein-Barr. Il n'existe pas non plus de corrélation avec la gravité de la maladie. Le test est inutile pour diagnostiquer la mononucléose infectieuse chronique (il est positif en moyenne chez seulement 10 % des patients).

Des titres de 1:56 et moins peuvent être observés chez les personnes en bonne santé et chez les patients atteints d'autres maladies (polyarthrite rhumatoïde, rubéole). Les faux positifs sont très rares.

Actuellement, la méthode du « single spot » (agglutination sur lame) est utilisée pour déterminer les anticorps dirigés contre les globules rouges de mouton; elle est initialement utilisée comme test de dépistage. Sa sensibilité est comparable à la réaction de Paul-Bunnell. Les tests sur lame peuvent être faussement positifs dans environ 2 % des études (leucémie, lymphome malin, paludisme, rubéole, hépatite virale, carcinome pancréatique) et faussement négatifs chez l'adulte, dans 5 à 7 % des cas.

Il convient de noter que la gamme de systèmes de tests de diagnostic produits par les entreprises sur la base de la détermination des titres d'anticorps est très large, il est donc nécessaire de se concentrer sur le titre d'anticorps de diagnostic indiqué dans les instructions des systèmes de test.

Si les anticorps hétérophiles ne sont pas détectés et que le tableau clinique de la maladie correspond à une mononucléose infectieuse, il est nécessaire d'examiner le sérum sanguin à la recherche d'anticorps spécifiques des classes IgM et IgG. Pour détecter des anticorps spécifiques du virus d'Epstein-Barr, on utilise des méthodes d'immunofluorescence indirecte (permettant la détection des anticorps dirigés contre les antigènes EA et VCA), d'immunofluorescence anticomplément (détectant les anticorps dirigés contre les antigènes EA, VCA et EBNA) et d'ELISA.

Les anticorps dirigés contre le composant antigène D de l'EA (anti-EA-D) apparaissent même pendant la période de latence de l'infection primaire et disparaissent rapidement avec la guérison.

Les anticorps dirigés contre le composant R de l'antigène EA (anti-EA-R) peuvent être détectés 3 à 4 semaines après les manifestations cliniques de la maladie. Ils persistent dans le sérum sanguin pendant environ un an et sont souvent détectés dans les cas de mononucléose infectieuse atypique ou prolongée. Ces anticorps sont généralement retrouvés dans le lymphome de Burkitt.

Les anticorps anti-VCA IgM (IgM anti-VCA) apparaissent très tôt, généralement avant les symptômes cliniques. Ils sont détectés dès le début de la maladie dans 100 % des cas. Des titres élevés apparaissent une à six semaines après le début de l'infection, puis diminuent à partir de la troisième semaine et disparaissent généralement après un à six mois. Les IgM anti-VCA sont presque toujours présentes dans le sérum pendant l'infection active; leur détection est donc très sensible et spécifique d'un épisode aigu de mononucléose infectieuse.

Les anticorps anti-VCA (IgG anti-VCA) peuvent apparaître précocement (entre 1 et 4 semaines) et atteindre un pic au deuxième mois de la maladie. Au début de la maladie, ils sont détectés dans 100 % des cas. Seuls 20 % des patients présentent une multiplication par quatre de leur titre à l'examen de sérums appariés. Ce titre diminue pendant la guérison, mais reste détectable plusieurs années après l'infection; il est donc inutile pour le diagnostic de mononucléose infectieuse. La présence d'IgG anti-VCA indique l'état post-infection et l'immunité.

Les anticorps anti-EBNA (anti-EBNA) apparaissent en dernier et sont rarement présents en phase aiguë de la maladie. Leur concentration augmente pendant la période de guérison (3 à 12 mois) et peut persister dans le sang pendant de nombreuses années après la maladie. L'absence d'anti-EBNA en présence d'IgM anti-VCA et d'IgM anti-EA indique une infection en cours. La détection d'anti-EBNA après une réaction négative antérieure indique une infection existante. La méthode ELISA permet de déterminer simultanément la présence d'IgM et d'IgG anti-EBNA. Si la concentration d'IgM anti-EBNA est supérieure à celle d'IgG anti-EBNA, une infection aiguë doit être évoquée; dans le cas contraire, une infection antérieure doit être évoquée.

La présence d’un ou plusieurs des signes suivants indique une infection primaire aiguë:

• IgG anti-VCA (détecté tôt, et plus tard le contenu diminue);
• titre élevé (plus de 1:320) ou augmentation de 4 fois du titre d'IgG anti-VCA au cours de la maladie;
• augmentation transitoire du titre anti-EA-D (1:10 ou plus);
• IgG anti-VCA précoce sans anti-EBNA, puis émergence ultérieure d'anti-EBNA.

Une infection aiguë ou primaire causée par le virus d'Epstein-Barr est exclue si les titres d'IgG anti-VCA et d'anti-EBNA dans le sérum sanguin ne changent pas lorsqu'ils sont étudiés de manière dynamique (pendant la période aiguë et pendant la récupération).

La présence persistante d'antigène précoce et d'IgG anti-VCA à des titres élevés indique une phase chronique de l'infection.

La détection d’anticorps contre le virus d’Epstein-Barr est utilisée pour diagnostiquer la mononucléose infectieuse et les infections chroniques causées par le virus d’Epstein-Barr.

Les anticorps contre le virus d'Epstein-Barr peuvent être détectés dans les maladies suivantes: états d'immunodéficience secondaire, y compris l'infection par le VIH, le carcinome nasopharyngé, le lymphome de Burkitt, l'infection à CMV, la syphilis, la maladie de Lyme, la brucellose, etc.

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