Médicaments antiépileptiques

Hydantoïnes

Les hydantoïnes se caractérisent par la présence d'un cycle phénolique lié à un cycle à cinq chaînons, composé de groupes céto et nitro alternés aux quatre coins. La substitution des chaînes latérales attachées à l'atome d'azote formant le cinquième coin (situé entre les deux groupes céto) a un effet significatif sur l'activité pharmacologique du composé. Outre la phénytoïne, trois autres hydantoïnes sont utilisées comme antiépileptiques. La première, la 5-éthyl-5-phénylhydantoïne, est apparue avant la phénytoïne. Ses effets anticonvulsivants et sédatifs ont été utilisés dans le traitement des troubles extrapyramidaux. Cependant, la forte incidence des allergies médicamenteuses a limité son utilisation.

Phénytoïne

La phénytoïne a été introduite en pratique clinique en 1938 comme premier antiépileptique non sédatif. Son effet anticonvulsivant a été confirmé chez l'animal par électrochoc maximal. La phénytoïne reste le médicament le plus utilisé aux États-Unis pour le traitement des crises partielles et secondairement généralisées.

La phénytoïne a plusieurs applications dans le SNC. Son effet final est de limiter la propagation de l'activité épileptique depuis son foyer primaire dans le cortex cérébral et de réduire l'activité épileptique maximale. La capacité de la phénytoïne à bloquer les crises chez les animaux de laboratoire lors d'un choc électrique maximal permet de prédire son efficacité dans les crises partielles et secondairement généralisées. En revanche, la phénytoïne ne parvient pas à bloquer les crises provoquées par le pentylènetétrazole, ce qui explique son inefficacité dans les absences.

La phénytoïne bloque le développement de la potentialisation post-tétanique, c'est-à-dire l'augmentation de l'activité des systèmes neuronaux suite à une stimulation à haute fréquence. Cette potentialisation est liée aux processus de plasticité neuronale, une caractéristique importante de ces cellules; cependant, elle pourrait également participer à l'amplification et à la propagation des décharges épileptiques. On pense que la phénytoïne bloque la potentialisation post-tétanique en empêchant l'entrée des ions calcium dans le neurone ou en augmentant la période réfractaire des canaux sodiques neuronaux. Ce dernier effet semble être essentiel à l'action de la phénytoïne, car il a été démontré qu'elle atténue les décharges prolongées à haute fréquence dans plusieurs systèmes neuronaux.

Bien que la phénytoïne n'affecte pas l'amplitude ni la configuration des potentiels d'action individuels, elle réduit la vitesse à laquelle les neurones génèrent des potentiels d'action en réponse à de brèves périodes de stimulation dépolarisante. Cet effet est dû au blocage des canaux sodiques dans les neurones, se produit uniquement dans les cellules dépolarisées et est bloqué par l'hyperpolarisation. Ainsi, le mécanisme d'action de la phénytoïne implique probablement la stabilisation de l'état inactif des canaux sodiques neuronaux. Cet effet dépend de l'activité de la cellule et n'est pas observé dans les neurones qui ne sont pas classés comme à décharge rapide.

La phénytoïne inhibe également la transmission synaptique en inhibant la libération de certains neurotransmetteurs, probablement en bloquant les canaux calciques de type L dans les terminaisons nerveuses présynaptiques. À des concentrations thérapeutiques, la phénytoïne affecte également les systèmes de régulation du calcium dans les cellules cérébrales qui utilisent la calmoduline.

La phénytoïne reste un médicament populaire pour le traitement des crises partielles et secondairement généralisées, malgré le fait qu'elle provoque une variété d'effets secondaires qui peuvent être divisés en effets secondaires dose-dépendants, idiosyncratiques et chroniques.

Les effets toxiques dose-dépendants sont principalement associés à l'effet de la phénytoïne sur le système nerveux central et s'expliquent probablement par sa capacité à bloquer les neurones à décharge rapide. De nombreuses cellules cérébrales déchargent normalement par impulsions rapides et sont donc sensibles à l'action de la phénytoïne à sa concentration thérapeutique dans le sang. Ainsi, les noyaux vestibulaires, qui réagissent aux changements rapides d'équilibre et de posture, constituent un exemple d'un tel système. L'action de la phénytoïne sur ces cellules peut expliquer le développement de l'ataxie. Les centres oculomoteurs du pont étant également constitués de neurones à décharge rapide qui maintiennent la direction excentrique du regard contre la résistance des forces élastiques des orbites, l'affaiblissement des décharges rapides dans ce système entraîne l'apparition d'un nystagmus. La somnolence, la confusion et les étourdissements sont d'autres effets secondaires dose-dépendants de la phénytoïne. Ces effets secondaires peuvent être observés à des concentrations sanguines thérapeutiques du médicament (10-20 μg/ml) et même à des concentrations plus faibles (chez les patients hypersensibles à ces effets secondaires ou prenant plusieurs médicaments simultanément). L'ataxie, la dysarthrie, la somnolence, la confusion et le nystagmus sont plus fréquents lorsque la concentration sanguine du médicament atteint 20-40 μg/ml. Des concentrations sanguines très élevées (généralement supérieures à 40 μg/ml) provoquent une encéphalopathie sévère avec développement d'une ophtalmoplégie, parfois d'un état comateux.

Les complications extrapyramidales liées à la phénytoïne sont rares, bien qu'elles puissent être graves. Elles peuvent prendre la forme de dystonie, de choréoathétose, de tremblements ou d'astérixis. Ces effets peuvent être idiosyncrasiques ou dose-dépendants, une réduction de dose entraînant parfois une régression de l'hyperkinésie.

Les effets de la phénytoïne sur les fonctions cognitives ont fait l'objet d'une attention particulière. Bien qu'il soit généralement admis qu'elle altère les fonctions cognitives dans une moindre mesure que les barbituriques, il existe un désaccord quant à savoir si elle les altère davantage que la carbamazépine. Bien que les données initiales aient été en faveur de la carbamazépine, des analyses ultérieures ont montré qu'à des concentrations sanguines comparables, les deux médicaments altèrent les fonctions cognitives dans une mesure similaire.

La phénytoïne affectant la conduction auriculo-ventriculaire et l'automatisme ventriculaire, son administration parentérale rapide peut provoquer une arythmie cardiaque et une hypotension, bien que certains de ces effets soient sans doute liés à l'action du propylène glycol, qui agit comme solvant. Bien que les effets dose-dépendants sur le tractus gastro-intestinal soient rares, certains patients présentent des nausées, des vomissements, une gêne épigastrique et une perte ou une prise de poids lors de la prise du médicament.

La réaction idiosyncrasique la plus notable à la phénytoïne est l'allergie, qui se manifeste généralement par une éruption cutanée évoquant la rougeole. Les complications cutanées plus graves du médicament incluent la dermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, avec une incidence de 1 sur 10 000 à 50 000. Fièvre, arthralgies, adénopathies et syndrome pseudo-grippal peuvent survenir seuls ou en association avec l'éruption cutanée. L'adénopathie peut être suffisamment grave pour évoquer un lymphome.

La phénytoïne est métabolisée par le foie et une hépatotoxicité peut survenir en cas d'administration aiguë ou chronique. Une légère augmentation des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) et d'alanine aminotransférase (ALAT) est observée chez environ 10 % des patients. Bien que les signes de cholestase avec légère augmentation des phosphatases alcalines soient fréquents, les augmentations de la bilirubine sérique sont relativement rares. Une induction de la gamma-glutamyl transpeptidase, une enzyme du cytochrome P450, peut survenir en cas d'administration subaiguë ou chronique de phénytoïne, mais n'est pas le signe d'une atteinte hépatique. La décision d'interrompre le traitement par phénytoïne doit être prise en fonction du tableau clinique et de tests hépatiques répétés plutôt que d'une seule mesure enzymatique.

Les effets indésirables hématologiques liés à la phénytoïne sont relativement rares, mais peuvent être graves, voire mortels. Ces complications incluent la leucopénie, la thrombopénie, l'agranulocytose, la coagulation intravasculaire disséminée et l'érythroblastopénie isolée. Une macrocytose et une anémie mégaloblastique peuvent survenir lors d'une utilisation prolongée de phénytoïne; elles régressent avec l'acide folique. La phénytoïne peut également provoquer des modifications immunologiques caractéristiques du syndrome lupique, avec une augmentation des taux d'anticorps antinucléaires, ainsi qu'une néphrite interstitielle, une périartérite noueuse et d'autres manifestations de dysfonctionnement immunitaire. Dans de rares cas, la phénytoïne réduit le taux d'immunoglobulines sériques.

Le potentiel de toxicité chronique limite l'utilisation de la phénytoïne, les défauts esthétiques étant les plus préoccupants. La phénytoïne provoque une prolifération des tissus sous-cutanés, ce qui entraîne un épaississement de la peau de l'arête du nez, un grossissement des traits du visage, une hyperplasie gingivale (dont la correction nécessite parfois une intervention orthodontique) et une pilosité accrue sur le visage et le tronc. L'hyperplasie gingivale survient chez 25 à 50 % des patients, en particulier en cas de mauvaise hygiène bucco-dentaire, bien que ce défaut esthétique soit plus visible chez les femmes et les enfants. La prolifération du tissu conjonctif provoque parfois une contracture de Dupuytren, la maladie de La Peyronie et une fibrose pulmonaire.

La phénytoïne peut également provoquer une polyneuropathie, se manifestant généralement par une perte des réflexes achilléens et un léger ralentissement de la conduction d'excitation le long des fibres nerveuses périphériques. Une neuropathie cliniquement significative, avec apparition d'une faiblesse et de troubles sensoriels, est rare lors de la prise de phénytoïne.

L'utilisation prolongée de phénytoïne peut entraîner un rachitisme dû à une altération de la conversion des précurseurs de la vitamine D en leur forme métaboliquement active. Bien que près de la moitié des patients prenant de la phénytoïne pendant plusieurs années présentent des modifications significatives de la densité osseuse et des taux sériques de 25-hydroxycholécalciférol, les fractures osseuses ou les ossalgies sont extrêmement rares. Néanmoins, certains médecins recommandent la prise concomitante de vitamine D et de phénytoïne.

L'utilisation prolongée de phénytoïne altère souvent le fonctionnement du système endocrinien, car le médicament se lie fortement aux protéines sériques, augmentant ainsi la clairance des hormones thyroïdiennes. Bien que la plupart des patients soient euthyroïdiens et présentent des taux sanguins normaux de thyréostimuline, certains développent une hypothyroïdie. La phénytoïne peut également altérer la sécrétion d'insuline chez les patients prédisposés au diabète sucré et, dans les cas extrêmes, provoquer une hyperglycémie. Elle peut également augmenter les concentrations d'ACTH et de cortisol dans le sang, réduire la libération d'hormone antidiurétique, augmenter la sécrétion d'hormone lutéinisante et stimuler le métabolisme de la testostérone et de l'œstradiol. Ces effets, ainsi que leur effet sur les décharges épileptiformes, peuvent affecter les processus physiologiques sous-jacents à l'activité sexuelle.

Une atrophie cérébelleuse avec diminution des cellules de Purkinje est fréquente lors d'un traitement prolongé par la phénytoïne. La question de savoir si cette atrophie est causée par les crises ou par le médicament lui-même est largement débattue. Les deux facteurs semblent contribuer, car il a été démontré que le médicament provoque une atrophie cérébelleuse chez des chiens sains lors d'une administration prolongée. La signification clinique de ce phénomène reste incertaine.

Le syndrome hydantoïne fœtal présente des manifestations polymorphes: fente labiale, fente palatine, hypertélorisme, communications interauriculaires et interventriculaires, anomalies du développement squelettique et du système nerveux central, hypospadias, malformations intestinales, retard de développement, hypoplasie des doigts et de leur morphologie, et retard mental. Ce syndrome est plus justement appelé syndrome anticonvulsivant fœtal, car de nombreux nouveau-nés qui en souffrent ont été exposés à divers médicaments antiépileptiques in utero.

La phénytoïne est disponible sous forme d'acide libre ou de sel de sodium. La forme la plus couramment utilisée, Dilantin, est disponible sous forme de gélules contenant 30 et 100 mg de phénytoïne sodique. Cette dernière dose équivaut à 92 mg d'acide libre. D'autres formes de phénytoïne sodique, notamment les comprimés contenant 50 mg (Dilantin Infatab) et les formes génériques, ont une demi-vie plus courte que la Dilantin classique. La phénytoïne est également disponible sous forme de suspension buvable, car elle est bien absorbée par cette voie (la demi-vie est alors d'environ 22 heures). Plus de 95 % de la phénytoïne absorbée est métabolisée dans le foie, principalement par glucuronidation. La phénytoïne est principalement métabolisée par l'isoenzyme CYP2C de la famille des enzymes P450.

La concentration thérapeutique de phénytoïne dans le sang est généralement de 10 à 20 μg/ml. Une caractéristique importante du métabolisme de la phénytoïne est sa cinétique non linéaire: lorsque la dose orale augmente, la concentration sérique augmente linéairement dans une plage relativement étroite, après quoi même une légère augmentation de la dose entraîne une forte augmentation de sa concentration sanguine. Ce phénomène est dû au fait que le foie cesse de métaboliser la phénytoïne à une vitesse proportionnelle à sa concentration sérique (cinétique de premier ordre) et commence à la métaboliser à une vitesse constante (cinétique d'ordre zéro). Dès que la concentration sanguine atteint la limite inférieure de la plage thérapeutique, une nouvelle augmentation de la dose doit être effectuée une fois par semaine, de 30 mg maximum, afin d'éviter de graves manifestations d'intoxication.

La phénytoïne est fortement liée aux protéines sériques, en particulier à l'albumine, environ 10 % du médicament total restant libre. Étant donné que seule la phénytoïne libre traverse la barrière hémato-encéphalique, des modifications de la liaison aux protéines sériques peuvent affecter l'effet du médicament. Ceci est particulièrement important dans certaines situations, comme l'hypoprotéinémie due à la malnutrition ou à une maladie chronique, et les variations des taux de protéines sériques pendant la grossesse. Bien que les concentrations sériques totales de phénytoïne diminuent pendant la grossesse, les taux de phénytoïne libre peuvent rester inchangés.

La phénytoïne est présente dans pratiquement tous les liquides organiques, notamment le liquide céphalorachidien, la salive (qui peut servir de source pour mesurer la concentration de phénytoïne libre), le lait maternel et la bile. En raison de sa forte liposolubilité, la phénytoïne est concentrée dans le cerveau, où sa concentration peut représenter 100 à 300 % de la concentration sérique totale.

La phénytoïne interagit avec de nombreux autres médicaments. Elle peut ainsi affecter l'absorption, la liaison aux protéines sériques, le métabolisme et la pharmacodynamie d'autres médicaments, ou être affectée par ces derniers.

L'interaction entre les antiépileptiques est complexe et variable. Par exemple, le phénobarbital induit les enzymes hépatiques qui métabolisent la phénytoïne, mais déplace simultanément la phénytoïne de sa liaison aux protéines sériques et entre en compétition avec elle pour les enzymes métabolisantes. Par conséquent, l'administration simultanée de phénobarbital peut entraîner une augmentation ou une diminution de la concentration de phénytoïne. L'interaction entre la phénytoïne et la carbamazépine ou l'acide valproïque est également variable, mais dans la plupart des cas, la phénytoïne stimule le métabolisme d'autres médicaments, ce qui nécessite une augmentation de leur dose. À l'inverse, la carbamazépine inhibe le métabolisme de la phénytoïne, augmentant sa concentration sérique. L'interaction entre la phénytoïne et la primidone est encore plus complexe. La phénytoïne réduit la concentration sérique de primidone, mais augmente la concentration sanguine de son métabolite, le phénobarbital. Alors que le felbamate et le topiramate augmentent les taux sériques de phénytoïne, la vigabatrine diminue les taux sanguins de phénytoïne. Ces variations se situent généralement entre 10 et 30 %.

La phénytoïne est indiquée dans les crises partielles et secondairement généralisées, y compris l'état de mal épileptique. Cette liste comprend les crises focales motrices, focales sensitives, partielles complexes et secondairement généralisées tonico-cloniques. La phénytoïne peut également être utile dans le traitement des crises tonico-cloniques généralisées primaires, mais elle est généralement inefficace dans les absences, les crises myocloniques et les crises atoniques. En cas d'état de mal épileptique, la phénytoïne peut être administrée par voie intraveineuse à une dose de charge de 18 à 20 mg/kg. Cependant, dans ce cas, il est préférable d'administrer de la fosphénoïne, également à une dose de charge de 18 à 20 mg/kg. Dans les autres cas, lorsque la concentration sanguine thérapeutique doit être atteinte dans les 24 heures, le médicament est prescrit par voie orale à une dose de charge de 400 mg 3 fois par jour. Le risque d'effets indésirables gastro-intestinaux, en particulier chez les patients n'ayant jamais été traités par phénytoïne, limite généralement la dose orale unique à 500 mg. Dans les cas moins urgents, le traitement par phénytoïne est instauré à 300 mg/jour (ou 3-5 mg/kg). La demi-vie du médicament étant de 22 heures, cette dose permet d'atteindre l'état d'équilibre en 5 à 7 jours. Bien que les gélules de Dilantin puissent être prises une fois par jour, d'autres formes de phénytoïne peuvent nécessiter une prise biquotidienne, en fonction des différences de biodisponibilité. La dose de phénytoïne peut être augmentée de 100 mg par semaine jusqu'à l'obtention de l'effet thérapeutique ou de la toxicité, ou jusqu'à l'atteinte de la fourchette thérapeutique recommandée de 10-20 µg/mL. Une fois la fourchette thérapeutique atteinte, la dose est augmentée en une seule fois, sans dépasser 30 mg, afin d'éviter une altération de la courbe métabolique et le risque associé d'effets toxiques soudains. Les gélules contenant 50 mg de la substance, prises une fois, ne garantissent généralement pas le maintien de la concentration thérapeutique du médicament tout au long de la journée. La suspension de phénytoïne pour administration orale contient 125 mg de principe actif dans une cuillère doseuse de 5 mm et 0,6 % d'alcool. Une suspension contenant 30 mg de médicament dans 5 ml est également disponible. Le métabolisme étant plus rapide chez l'enfant que chez l'adulte, il est conseillé de prendre le médicament deux fois par jour à cet âge.

Lorsqu'elle est administrée par voie intraveineuse, la phénytoïne ne doit pas être mélangée au glucose, ce qui réduirait sa solubilité. La vitesse d'administration ne doit pas dépasser 50 mg par minute. Pendant et après l'administration, la tension artérielle et la conduction cardiaque doivent être surveillées afin de réagir rapidement en cas de troubles de la conduction cardiaque ou de chute de tension artérielle. L'administration quotidienne de phénytoïne est possible pendant des décennies. En utilisation prolongée, elle reste un médicament efficace et bien toléré. Certains patients prennent de la phénytoïne depuis plus de 50 ans. Bien que le médicament reste généralement efficace, une tachyphylaxie a été observée chez certains patients. Le traitement est arrêté progressivement sur une période de 1 à 3 mois, sauf si des effets secondaires nécessitent un arrêt plus rapide.

Il est recommandé de débuter le traitement par phénytoïne à une dose de 3 à 7 mg/kg par jour, le plus souvent 5 mg/kg/jour (chez un adulte moyen: 300 mg/jour). Cette dose est généralement prescrite en 1 à 2 prises. Des gélules à action prolongée contenant 100 mg et 30 mg de principe actif, ou une suspension contenant 125 mg ou 30 mg de principe actif dans 5 ml, peuvent être utilisées pour le traitement. En cas de prise de génériques ou de formes à action rapide, la dose quotidienne doit être prescrite en 2 à 3 prises. La phénytoïne pour administration parentérale est disponible sous forme de solution contenant 50 mg/ml de phénytoïne sodique en ampoules ou en flacons de 2 ml. La phénytoïne sodique pour administration parentérale ne doit pas être administrée par voie intramusculaire en raison de son effet irritant sur les tissus.

Fosphénytoïne

La fosphénytoïne est un ester phosphate de phénytoïne plus soluble dans l'eau que le composé parent. Elle est dégradée par les phosphatases dans les poumons et les vaisseaux sanguins pour former de la phénytoïne, dont la demi-vie est de 10 minutes. Plus soluble en solution aqueuse que la phénytoïne, la fosphénytoïne ne nécessite pas la présence de propylène glycol et d'éthanolamine pour stabiliser la solution, contrairement à la phénytoïne. On pense que certains effets secondaires de la phénytoïne intraveineuse sont liés à ces solvants.

La fosphénytoïne provoque moins de douleur et d'irritation au point d'injection que la phénytoïne intraveineuse. De plus, elle semble provoquer moins d'hypotension, d'arythmies cardiaques et de nécrose tissulaire en injection extravasculaire que la phénytoïne. Ces avantages sont confirmés par les essais cliniques et l'expérience clinique.

Bien que la molécule de fosphénytoïne soit 50 % plus lourde que la phénytoïne, les doses de phénytoïne et de fosphénytoïne sont considérées comme équivalentes. Par conséquent, l'administration de 1 000 mg de fosphénytoïne entraînera la même concentration sérique de phénytoïne que l'administration de 1 000 mg de phénytoïne. La fosphénytoïne peut être administrée en toute sécurité à un débit de 150 mg par minute, soit trois fois plus rapide que la phénytoïne. Cela permet une administration plus rapide et des caractéristiques de liaison aux protéines plus favorables, ce qui entraîne une augmentation des taux sanguins de phénytoïne libre aussi rapidement avec la fosphénytoïne qu'avec la phénytoïne seule. La fosphénytoïne peut également être administrée par voie intramusculaire.

Les effets secondaires de la fosphénytoïne sont essentiellement les mêmes que ceux de la phénytoïne, mais semblent moins graves. Une exception est le prurit du visage, du tronc ou des parties génitales associé à une administration rapide de fosphénytoïne, probablement dû à la formation d'acide formique lors du métabolisme. D'autres problèmes importants liés à l'utilisation de la fosphénytoïne sont son coût plus élevé (par rapport à la phénytoïne) et sa disponibilité limitée. De plus, il existe un risque de confusion: la phénytoïne peut être confondue avec la fosphénytoïne, ce qui peut entraîner une administration intraveineuse trop rapide et potentiellement dangereuse.

Éthotoïne

L'éthotoïne est utilisée depuis 1956. Elle est généralement utilisée dans les cas où la phénytoïne s'est avérée efficace, mais où ses effets toxiques ont rendu impossible toute utilisation ultérieure. L'éthotoïne ne provoque pratiquement jamais de défauts esthétiques et provoque une ataxie dans une moindre mesure que la phénytoïne. Les inconvénients de l'éthotoïne incluent une courte demi-vie, nécessitant une prise 3 à 4 fois par jour, et une efficacité apparemment inférieure à celle de la phénytoïne. L'éthotoïne est disponible en comprimés de 250 et 500 mg. Son mécanisme d'action est probablement similaire à celui de la phénytoïne. Le traitement est instauré par une dose de 250 mg 4 fois par jour (1 g/jour) ou en remplaçant 100 mg de phénytoïne par 250 à 500 mg d'éthotoïne par jour. La dose d'éthotoïne peut être augmentée de 250 à 500 mg une fois par semaine jusqu'à obtention de l'effet ou l'apparition d'effets secondaires intolérables. La dose totale peut atteindre 2 à 3 g/jour. La concentration sérique thérapeutique est généralement de 15 à 45 µg/ml. L'éthotoïne provoque les mêmes effets secondaires que la phénytoïne, mais leur probabilité est moindre. Le seul effet secondaire relativement unique de l'éthotoïne est une distorsion de la perception visuelle, se traduisant par une augmentation de l'intensité lumineuse perçue. L'hyperplasie gingivale et les modifications esthétiques causées par la phénytoïne peuvent régresser lorsque la phénytoïne est remplacée par l'éthotoïne.

Une autre hydantoïne cliniquement importante est la méphénytoïne, la 3-méthyl-5-éthyl-5-phénylhydantoïne. Son effet thérapeutique est exercé par son métabolite actif, la 5-phénylhylantoïne, formée à partir de la méphénytoïne par déméthylation. Ses propriétés sont similaires à celles des hydantoïnes et des barbituriques, et elle est active à la fois dans le modèle de choc électrique maximal et dans le modèle de crise au pentylène-hétrazole chez l'animal de laboratoire. Introduite en 1945, elle est utilisée pour traiter les crises partielles et secondairement généralisées. La méphénytoïne est disponible en comprimés de 100 mg. La dose quotidienne varie de 200 à 800 mg. La demi-vie d'élimination de son métabolite actif étant d'environ 3 à 6 jours, elle est prescrite une fois par jour. Bien que la méphénytoïne soit efficace dans les crises partielles et secondairement généralisées, elle n'est pas le médicament de choix en raison de sa toxicité. Par rapport à la phénytoïne, la méphénytoïne est plus susceptible de provoquer des éruptions cutanées, des lymphadénopathies, de la fièvre, des complications hématologiques graves, voire mortelles.

Barbituriques

Introduit en pratique clinique en 1912, le phénobarbital est resté l'antiépileptique le plus utilisé pendant plusieurs décennies. Il est actuellement le médicament de choix pour certains types de crises dans les pays où le coût et la facilité d'administration des antiépileptiques sont des priorités absolues. Aux États-Unis, son utilisation a diminué en raison de ses effets sédatifs prononcés et de ses effets négatifs sur les fonctions cognitives. Chimiquement, le phénobarbital est l'acide 5-éthyl-5-phénylbarbiturique. En raison de différences de propriétés physicochimiques, l'action des différents barbituriques varie considérablement. Les barbituriques à action prolongée (comme le phénobarbital) sont antiépileptiques, tandis que les barbituriques à action brève (comme le thiopental et le méthohexital) sont relativement inefficaces contre les crises d'épilepsie et peuvent même augmenter l'activité épileptiforme. Le phénobarbital et la primidone sont les deux barbituriques les plus utilisés dans le traitement de l'épilepsie.

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Phénobarbital

Le phénobarbital est actif dans plusieurs modèles expérimentaux d'épilepsie, notamment les modèles de crises d'électrochocs maximaux et de crises au pentylènetétrazole. Bien que des études sur des modèles expérimentaux indiquent que le phénobarbital a un spectre d'activité plus large que la phénytoïne et la carbamazépine, en clinique, il est surtout utile dans les mêmes types de crises que ces médicaments, à savoir les crises partielles et les crises généralisées secondaires.

Le phénobarbital améliore les potentiels postsynaptiques inhibiteurs médiés par le récepteur GABA en augmentant la durée d'ouverture des canaux chlorures du récepteur en réponse au GABA. Outre cette amélioration, le phénobarbital affaiblit la réponse excitatrice au glutamate en culture neuronale, bloque les décharges neuronales rapides (probablement en agissant sur leurs canaux sodiques) et bloque l'entrée des ions calcium dans les neurones dans certaines situations.

Le phénobarbital est bien absorbé après administration orale ou intramusculaire. Les concentrations sanguines thérapeutiques de phénobarbital varient de 5 à 40 μg/ml, mais se situent le plus souvent entre 10 et 30 μg/ml. Environ 45 % du phénobarbital sanguin est lié aux protéines sériques, mais seule la fraction libre (55 %) peut pénétrer dans le cerveau. Le phénobarbital est métabolisé par le système enzymatique hépatique du cytochrome P450. Bien que le phénobarbital induise les enzymes microsomales hépatiques, cela n'entraîne pas d'auto-induction significative. Une proportion significative (25 %) du phénobarbital inchangé est éliminée par les reins; le reste est métabolisé dans le foie, principalement en bêta-hydroxyphénobarbital. L'élimination du phénobarbital et de ses métabolites est linéaire, avec une demi-vie du médicament comprise entre 72 et 120 heures. Chez les nouveau-nés, la demi-vie peut atteindre 150 heures, diminuant progressivement au cours des premières années de vie. Grâce à cette longue demi-vie, le phénobarbital peut être administré une fois par jour, et il n'y a aucune raison, autre que l'habitude, de recommander une prise trois fois par jour. Si le traitement n'est pas initié par une dose de charge de phénobarbital, plusieurs semaines d'administration sont nécessaires pour atteindre des concentrations sériques à l'état d'équilibre.

L'ajout d'acide valproïque augmente rapidement la concentration sanguine de phénobarbital de 20 à 50 %, tandis que l'administration simultanée de phénytoïne a un effet variable sur la concentration sanguine de phénobarbital. La carbamazépine, le topiramate et les benzodiazépines n'affectent généralement pas la concentration sanguine de phénobarbital. Le phénobarbital induisant les enzymes microsomales hépatiques, la transformation métabolique d'autres antiépileptiques est accélérée par son ajout. Bien que le phénobarbital augmente le métabolisme de la phénytoïne, la concentration sérique d'hydantoïne peut rester inchangée, car les deux médicaments entrent en compétition pour les mêmes voies métaboliques. Le phénobarbital peut entraîner une légère diminution de la concentration sanguine de carbamazépine, des variations variables du taux du métabolite époxyde de la 10,11-carbamazépine et une diminution minime de la concentration sanguine d'acide valproïque. Plusieurs médicaments peuvent influencer le taux sanguin de phénobarbital, notamment le propoxyphène et les phénothiazines, qui augmentent la concentration de ce barbiturique. À l'inverse, le phénobarbital peut diminuer la concentration sanguine de théophylline, de tétracyclines, de coumadine, de phénothiazines et de vitamine D. Comme la phénytoïne et la carbamazépine, le phénobarbital peut diminuer le taux d'œstrogènes endogènes, ce qui peut entraîner une perte d'efficacité des contraceptifs oraux à faible dose. Associé à d'autres sédatifs et hypnotiques, dont l'alcool et les benzodiazépines, le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire potentiellement mortelle.

Le phénobarbital est utilisé dans le traitement aigu et chronique des crises partielles et secondairement généralisées. Bien qu'il soit également utile dans les crises tonico-cloniques généralisées, les crises atoniques, les absences et les crises myocloniques, son efficacité dans ces cas est plus variable. Pour atteindre des concentrations sanguines thérapeutiques, la dose quotidienne de phénobarbital chez l'adulte doit être de 1 à 1,5 mg/kg; chez l'enfant, de 1,5 à 3,0 mg/kg. En cas d'état de mal épileptique, le phénobarbital peut être administré par voie intraveineuse à une dose de charge de 18 à 20 mg/kg, à un débit ne dépassant pas 100 mg/min. En l'absence de dose de charge, l'équilibre sanguin est atteint après plusieurs semaines.

Le phénobarbital est aussi efficace que la phénytoïne et la carbamazépine pour contrôler les crises partielles et pourrait être le médicament de choix pour les crises d'épilepsie néonatales et les convulsions fébriles chez l'enfant. Cependant, dans ce dernier cas, le phénobarbital entraîne souvent le développement d'une hyperactivité et de troubles de l'apprentissage.

L'un des principaux effets secondaires dose-dépendants du phénobarbital est la somnolence. Cet effet sédatif est particulièrement prononcé au cours des 1 à 2 premiers mois de traitement. Les patients prenant du phénobarbital pendant des années ne ressentent souvent ni l'effet sédatif ni la fatigue jusqu'à l'arrêt progressif du traitement. D'autres effets secondaires liés à l'action du médicament sur le système nerveux central – ataxie, dysarthrie, vertiges, nystagmus, troubles cognitifs – sont relativement fréquents, notamment en cas de concentrations sanguines élevées.

Les enfants et les personnes âgées sous phénobarbital présentent parfois une hyperactivité paradoxale plutôt qu'une sédation. Tous les patients peuvent présenter des symptômes dépressifs sous phénobarbital, ce qui augmente le risque de comportement suicidaire.

Les effets indésirables idiosyncrasiques associés au phénobarbital comprennent une hypersensibilité, des éruptions cutanées et des complications hématologiques et hépatiques rares. Un dysfonctionnement sexuel peut survenir chez les hommes prenant du phénobarbital, et une baisse de la libido peut survenir chez les femmes. La nécrose hépatique, la cholestase et les troubles gastro-intestinaux sont rares.

L'augmentation de l'activité des enzymes microsomales hépatiques induite par le phénobarbital peut affecter le métabolisme de la vitamine D, entraînant une ostéomalacie, et peut provoquer une carence en folates et une anémie mégaloblastique. De plus, l'administration prolongée de phénobarbital peut induire une prolifération du tissu conjonctif, bien que l'altération esthétique soit généralement moins visible qu'avec la phénytoïne. Cette prolifération peut entraîner une contracture de Dupuytren de la main, la maladie de La Peyronie, une épaule gelée et des douleurs articulaires diffuses avec ou sans fibromatose palmaire (syndrome de Ledderhouse).

Le phénobarbital a des effets indésirables sur les fonctions cognitives, et ces effets peuvent persister même après l'arrêt du médicament. Farwell (1990) a constaté que les enfants prenant du phénobarbital avaient un QI inférieur de 8,4 points à celui du groupe témoin, et six mois après l'arrêt du médicament, il était inférieur de 5,2 points à celui du groupe témoin.

Bien que le phénobarbital soit recommandé par l'American College of Obstetricians and Gynecologists pour le traitement de l'épilepsie pendant la grossesse, il existe peu de preuves convaincantes de son innocuité par rapport à la plupart des autres antiépileptiques dans ce contexte. L'utilisation du phénobarbital pendant la grossesse a été associée à des malformations fœtales, notamment des fistules trachéo-œsophagiennes, une hypoplasie de l'intestin grêle et des poumons, des anomalies digitales, des communications interventriculaires, un hypospadias, une méningomyélocèle, un retard mental et une microcéphalie. Il n'existe aucune preuve directe d'un lien entre ces malformations et l'utilisation du phénobarbital; elles pourraient être imputables à d'autres antiépileptiques concomitants, à l'épilepsie elle-même ou à d'autres pathologies sous-jacentes.

Le phénobarbital et d'autres agents inducteurs de l'activité des enzymes hépatiques (par exemple, la phénytoïne et la carbamazépine) accélèrent le métabolisme des facteurs de coagulation, dont la prothrombine, ce qui entraîne des complications hémorragiques chez le nouveau-né. Ces complications peuvent être prévenues en prescrivant à la future mère une dose de 10 mg de vitamine K par voie orale une semaine avant l'accouchement. La date exacte de l'accouchement étant imprévisible, la vitamine K doit être prise après le 8e mois de grossesse.

Le phénobarbital est disponible sous forme de comprimés de 15, 30, 60 et 100 mg. Une prudence particulière est de mise lors de la prise de phénobarbital, car les comprimés de différents dosages sont souvent perçus par les patients comme une seule et même « petite pilule blanche » et peuvent être pris à tort par un comprimé de dosage différent. Chez l'adulte, le traitement est généralement instauré à une dose de 90 à 120 mg par jour (sauf en cas de dose de charge). Bien que les comprimés de 100 mg soient plus pratiques, il est préférable de prendre 3 à 4 comprimés de 30 mg en début de traitement; cela facilite une titration progressive de la dose. Les comprimés de 15 mg peuvent être utiles pour une titration fine de la dose ou pour un sevrage progressif du phénobarbital, qui peut s'étendre sur plusieurs mois, sauf en cas d'effet secondaire grave nécessitant un sevrage plus rapide. Le phénobarbital pour administration intraveineuse est disponible en plusieurs dosages. L'administration intraveineuse doit être effectuée à un débit ne dépassant pas 100 mg/min, en tenant compte du risque de dépression respiratoire et cardiaque. Certaines préparations parentérales de phénobarbital contiennent du propylène glycol, un ingrédient irritant pour les tissus.

Primidone

C'est un analogue 2-désoxy du phénobarbital. Son efficacité contre les crises d'épilepsie est probablement due à ses deux métabolites actifs: l'acide phényléthylmalonique (PEMA) et le phénobarbital. En conditions expérimentales, la primidone est aussi efficace que le phénobarbital dans le modèle de crises induites par un choc électrique maximal, mais moins efficace dans les crises induites par le pentylènetétrazole. Parallèlement, elle présente un avantage sur le phénobarbital dans les modèles d'épilepsie myoclonique.

La primidone et le FEMC sont des composés à durée de vie relativement courte, avec une demi-vie de 5 à 15 heures. Environ la moitié de la dose de primidone est excrétée sous forme inchangée par les reins. L'atteinte de concentrations sériques de phénobarbital à l'état d'équilibre semble correspondre au début de l'effet thérapeutique de la primidone. La primidone est bien absorbée par voie orale. Environ 25 % se lie aux protéines sériques. La primidone présente les mêmes interactions médicamenteuses que le phénobarbital.

La primidone est utilisée pour traiter les crises partielles, les crises généralisées secondaires et, occasionnellement, les crises myocloniques. Bien que la plupart des études comparatives aient montré une efficacité comparable à celle du phénobarbital, les patients sous primidone ont abandonné l'étude plus souvent que ceux sous phénobarbital, carbamazépine et phénytoïne. En effet, les effets secondaires (somnolence, nausées, vomissements, vertiges) sont significativement plus fréquents avec la primidone, en particulier durant la première semaine de traitement. Les patients ayant poursuivi leur traitement par primidone pendant plus d'un mois n'ont pas abandonné l'étude plus souvent que ceux prenant d'autres médicaments. Aucune différence significative n'a été constatée entre les médicaments quant à la fréquence des effets secondaires et à l'efficacité pendant cette période. Environ 63 % des patients sous primidone n'ont plus présenté de crises après un an de traitement, contre 58 % des patients sous phénobarbital, 55 % des patients sous carbamazépine et 48 % des patients sous phénytoïne.

Une caractéristique importante de l'utilisation de la primidone est la nécessité d'une titration progressive de la dose. Certains patients ressentent une somnolence sévère après la première dose. Cette somnolence sévère peut persister plusieurs jours. Dans ce cas, il est conseillé de commencer le traitement par une dose d'essai de 50 mg. Si le patient tolère cette dose, la dose suivante, 125 mg, peut lui être prescrite, à prendre le soir pendant 3 à 7 jours. Par la suite, la dose est augmentée de 125 mg tous les 3 à 7 jours. La dose efficace chez l'adulte est généralement de 250 à 500 mg 3 fois par jour. Compte tenu de la courte demi-vie d'élimination de la primidone et de son métabolite, le FEMC, il est recommandé de prendre le médicament de manière fractionnée tout au long de la journée. En cas de crises nocturnes, la dose quotidienne complète peut être prescrite le soir. Grâce à ce schéma thérapeutique, le taux de phénobarbital sera constant tout au long de la journée.

Le taux thérapeutique de primidone dans le sang varie de 4 à 15 µg/ml, le plus souvent 12 µg/ml. En raison de sa courte demi-vie, la concentration de primidone peut varier au cours de la journée. Certains médecins ignorent le taux sanguin de primidone et évaluent uniquement la concentration d'équilibre du phénobarbital, qui, en raison de sa longue demi-vie, ne dépend pas du temps écoulé entre la prise du médicament et le prélèvement sanguin.

En raison du risque élevé de crises d'épilepsie de sevrage, le médicament doit être arrêté avec une extrême prudence. L'arrêt du traitement est généralement progressif sur plusieurs mois (avec passage à des comprimés de 125 mg et 50 mg), sauf si des effets secondaires graves nécessitent un sevrage plus rapide.

Les effets secondaires de la primidone sont identiques à ceux observés avec le phénobarbital. Ils incluent somnolence, ataxie, troubles cognitifs, dépression, irritabilité, hyperactivité et troubles gastro-intestinaux. Les effets secondaires idiosyncrasiques et chroniques sont identiques à ceux observés avec le phénobarbital.

La primidone est disponible sous forme de comprimés de 50, 125 et 250 mg, ainsi que sous forme de suspension buvable (250 mg dans 5 ml). La primidone n'est pas disponible par voie parentérale aux États-Unis. Les patients ne pouvant pas prendre de primidone par voie orale peuvent recevoir du phénobarbital par voie parentérale à titre temporaire. Lors du passage d'un médicament à un autre, il est à noter que 250 mg de primidone équivalent à environ 30 mg de phénobarbital.

Autres barbituriques

Le méphobarbital (méthylphénobarbital) est indiqué dans le traitement des crises partielles et secondairement généralisées, et éventuellement des crises généralisées primaires. Cependant, il semble inefficace dans les absences.

Administré par voie orale, le méphobarbital n'est pas absorbé aussi complètement que le phénobarbital; sa dose doit donc être supérieure de 50 à 300 % à celle du phénobarbital. Il convient également de tenir compte de l'existence de deux formes racémiques du composé, qui diffèrent en termes d'absorption, d'activité et de métabolisme. Environ 66 % du méphobarbital est lié aux protéines sériques, avec une demi-vie d'élimination d'environ 48 heures pour les énantiomères liés. Le méphobarbital est métabolisé dans le foie et ses métabolites sont excrétés dans les urines. La majeure partie du médicament est déméthylée dans le foie en phénobarbital, ce qui permet de mesurer les concentrations thérapeutiques de phénobarbital après avoir atteint l'équilibre avec le méphobarbital. Bien que d'autres composés soient formés suite au métabolisme du méphobarbital par hydroxylation aromatique, on ignore s'ils contribuent à l'effet thérapeutique du médicament. La concentration thérapeutique de méphobarbital dans le sang varie de 0,5 à 2,0 μg/ml, mais la concentration de phénobarbital dans le sang est considérée comme un indicateur plus fiable, mieux corrélé à l'effet clinique.

Le méphobarbital a les mêmes indications et effets secondaires que le phénobarbital. Bien que certains médecins pensent que le méphobarbital a un effet sédatif moins prononcé que le phénobarbital dans certains cas, cela n'a pas été confirmé par les essais cliniques. Comme d'autres barbituriques, le méphobarbital peut entraîner une pharmacodépendance.

Chez l'adulte, la dose efficace de méphobarbital est de 400 à 600 mg/jour. Il est disponible en comprimés de 32, 50 et 100 mg. Chez les enfants de moins de 5 ans, le méphobarbital est prescrit à la dose de 50 à 100 mg/jour et chez les enfants de plus de 5 ans, à la dose de 100 à 300 mg/jour. Le traitement débute généralement par une dose correspondant au quart de la dose efficace habituelle. Ensuite, si le médicament est bien toléré, la dose est augmentée chaque semaine jusqu'à la dose thérapeutique. La durée d'action du méphobarbital étant de 10 à 16 heures, il est généralement prescrit 3 fois par jour.

D'autres barbituriques (comme le pentobarbital ou le sécobarbital) sont parfois utilisés en cas d'urgence. Les barbituriques à action plus courte que le phénobarbital ne sont pas aussi efficaces que les antiépileptiques et sont rarement utilisés en traitement à long terme.

Carbamazépine

Médicament de choix pour les crises tonico-cloniques partielles et secondairement généralisées. Bien qu'elle soit également capable de supprimer les crises tonico-cloniques principalement généralisées, la carbamazépine n'est pas efficace contre les absences, les crises myocloniques et les crises atoniques. Bien que développée dans les années 1950 comme analogue chimique des antidépresseurs tricycliques, la carbamazépine est chimiquement un iminostilbène. La carbamazépine a d'abord été testée comme antidépresseur, puis pour les syndromes douloureux associés à la dépression, et enfin pour la névralgie du trijumeau. L'efficacité du médicament dans la névralgie du trijumeau a servi de base pour tester son efficacité dans l'épilepsie, également caractérisée par des décharges neuronales rapides et incontrôlées.

La carbamazépine est active dans le modèle d'électrochoc maximal, mais peu utile dans les crises d'épilepsie au pentylènetétrazole. Cependant, elle est plus efficace que la phénytoïne pour bloquer les crises induites par l'activation de l'amygdale chez les animaux de laboratoire. Puisque la carbamazépine bloque les décharges neuronales rapides dans les coupes hippocampiques, elle bloque probablement les canaux sodiques des neurones, tout comme la phénytoïne. On pense que la carbamazépine se lie aux canaux sodiques inactivés, ralentissant leur transition vers l'état actif. La carbamazépine affecte également la réponse des neurones aux acides aminés excitateurs, aux monoamines, à l'acétylcholine et à l'adénosine. Le blocage des fibres présynaptiques causé par l'effet sur les canaux sodiques peut réduire la libération de transmetteurs par ces derniers et perturber le transport du calcium vers les neurones.

La carbamazépine est absorbée lentement et incomplètement après administration orale. Les concentrations plasmatiques atteignent leur maximum 4 à 8 heures après l'administration, mais cette période peut parfois atteindre 24 heures, ce qui est particulièrement important en cas de surdosage en carbamazépine. Environ 80 % de la carbamazépine se lie aux protéines plasmatiques, la concentration cérébrale étant proportionnelle à la fraction libre dans le sang. La carbamazépine est métabolisée en plusieurs composés, dont le plus important est le 10,11-époxyde, qui contribue probablement au développement de ses effets thérapeutiques et toxiques. L'administration simultanée d'autres agents augmente la proportion de carbamazépine-carbamazépine convertie en époxyde, ce qui pourrait expliquer le développement d'un effet toxique même avec un taux sanguin relativement faible de carbamazépine. Si nécessaire, le taux sanguin de 10,11-époxyde peut être mesuré.

Les concentrations sanguines thérapeutiques de carbamazépine varient de 4 à 12 µg/ml, bien que certains patients nécessitent des concentrations d'oxcarbazépine plus élevées, de 8 à 12 µg/ml. Les concentrations sanguines totales des fractions médicamenteuses liées et non liées sont généralement mesurées, mais les concentrations de médicament non lié peuvent être mesurées séparément. Le métabolite époxyde représente 10 à 25 % des concentrations de carbamazépine, mais ce ratio peut être plus élevé en cas d'administration concomitante d'autres médicaments.

La carbamazépine induit les enzymes microsomales hépatiques. Une auto-induction de son propre métabolisme peut survenir au cours des premières semaines de traitement. Le système enzymatique CYP3A4 est la principale voie métabolique de la carbamazépine et du 10,11-époxyde.

L'interaction des médicaments avec la carbamazépine est complexe. Certains agents peuvent modifier la concentration de 10,11-époxyde sans affecter la concentration sanguine de carbamazépine elle-même. La carbamazépine peut diminuer de façon variable la concentration de phénytoïne. Après l'ajout de carbamazépine, une plus grande partie de la primidone est convertie en phénobarbital. La carbamazépine augmente également la clairance métabolique de l'acide valproïque, diminuant ainsi sa concentration d'équilibre. De plus, la carbamazépine diminue la concentration sanguine des benzodiazépines et d'autres médicaments, notamment les phénothiazines, le fentanyl, la tétracycline, la cyclosporine A, les antidépresseurs tricycliques, la coumadine et les contraceptifs oraux. L'accélération du métabolisme des contraceptifs oraux peut entraîner une grossesse non désirée chez une femme prenant un contraceptif contenant moins de 50 µg d'éthinylestradiol.

La concentration sérique de carbamazépine est affectée par plusieurs autres médicaments, dont les plus importants sont l'érythromycine, le propoxyphène, la cimétidine, l'isoniazide et les antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine. Le stiripentol, un antiépileptique expérimental, inhibe significativement la clairance de la carbamazépine et du 10,11-époxyde, entraînant une augmentation de la concentration sanguine de carbamazépine. Un effet similaire a été observé lors de l'administration simultanée d'acide valproïque et d'acétazolamide avec la carbamazépine. Les médicaments inducteurs des enzymes microsomales hépatiques (par exemple, la phénytoïne, le phénobarbital, la primidone et le felbamate) stimulent le métabolisme de la carbamazépine, réduisant sa concentration plasmatique de 10 à 30 %.

La carbamazépine est efficace dans les crises partielles et secondairement généralisées et constitue l'un des médicaments de choix pour ces affections. Lors d'un vaste essai clinique comparant l'efficacité de divers antiépileptiques, la carbamazépine a permis une absence totale de crises chez une proportion significativement plus élevée de patients que les autres médicaments. Bien que la carbamazépine ait également un effet sur les crises tonico-cloniques principalement généralisées, elle est rarement efficace dans les absences et les crises myocloniques. Elle est également relativement inefficace dans les convulsions fébriles. Aux États-Unis, la carbamazépine est officiellement approuvée pour une utilisation chez les enfants de plus de 6 ans, mais elle est également utilisée pour traiter les crises partielles chez les plus jeunes.

La dose thérapeutique de carbamazépine doit être atteinte progressivement en raison du risque d'effets secondaires gastro-intestinaux et sur le système nerveux central. La dose initiale est généralement de 100 mg 3 fois par jour, puis elle est augmentée de 100 à 200 mg tous les 3 à 7 jours jusqu'à atteindre 400 mg 3 fois par jour (1 200 mg/jour). Bien que des augmentations de dose à 1 600 mg/jour, voire plus, soient parfois recommandées, ces doses plus élevées ne sont généralement utilisées que par des médecins expérimentés en cas de résistance. Des augmentations progressives de la dose de carbamazépine peuvent être nécessaires pendant les premières semaines en raison de l'auto-induction hépatique. Le médicament peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres antiépileptiques.

La carbamazépine est particulièrement souvent associée à la phénytoïne (bien que cela entraîne souvent une ataxie sévère), à l'acide valtroïque, à la gabapentine, à la lamotrigine et parfois au phénobarbital.

Bien que la carbamazépine elle-même provoque rarement des effets secondaires, elle peut provoquer les mêmes effets secondaires idiosyncrasiques, dose-dépendants et chroniques que d'autres antiépileptiques. L'effet idiosyncrasique le plus grave de la carbamazépine est une réaction d'hypersensibilité avec éruptions cutanées, le plus souvent maculopapuleuses. L'érythème polymorphe, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique sont moins fréquents. Une lymphadénopathie, un syndrome pseudo-vascularite, incluant un tableau clinique de lupus, et une néphrite surviennent occasionnellement sous traitement par carbamazépine. Les effets secondaires hématologiques sont assez graves et surviennent chez 5 à 10 % des patients. Ils consistent en une diminution du nombre de granulocytes et de leucocytes (parfois jusqu'à 2 000 à 4 000 par mm³ ⁾. De plus, le nombre de plaquettes peut également diminuer. Ces modifications sanguines sont généralement transitoires et régressent au cours des premières semaines de traitement. Ils réagissent à une réduction de la dose de carbamazépine et dépendent de la vitesse d'adaptation posologique. L'anémie aplasique survient à une fréquence de 1/50 000 à 200 000; il s'agit d'un effet secondaire très rare, à distinguer de la leucopénie transitoire, plus fréquente.

Les effets secondaires aigus de la carbamazépine sont principalement liés à ses effets indésirables sur le tractus gastro-intestinal et le système nerveux central. Parmi ces effets, on peut citer les nausées, la diarrhée, l'ataxie, les étourdissements, la vision double, la somnolence et les troubles cognitifs. Tous ces effets peuvent être atténués par une augmentation progressive de la dose. La vision double est un effet secondaire très fréquent, mais pas unique, de la carbamazépine. De plus, la carbamazépine a un effet anticholinergique prononcé, provoquant sécheresse buccale, diminution du larmoiement, tachycardie, rétention urinaire et constipation. Les patients âgés sont particulièrement sensibles à ces effets secondaires.

Bien qu'une augmentation des enzymes hépatiques soit fréquente avec la carbamazépine, l'hépatotoxicité est rare. Cette toxicité peut prendre la forme d'une hépatite granulomateuse allergique avec cholestase ou d'une hépatite toxique directe avec nécrose hépatique sans cholestase. Cette complication survient généralement au cours du premier mois de traitement. La carbamazépine augmente également la sécrétion d'hormone antidiurétique, ce qui entraîne une diminution de la concentration de sodium dans le sang.

Il est conseillé aux patients prenant de la carbamazépine de réaliser régulièrement des analyses sanguines. Suite aux premiers signalements de leucopénie, les recommandations initiales suggéraient des analyses sanguines plus fréquentes; actuellement, des analyses sanguines moins fréquentes sont recommandées, selon la situation individuelle. Le schéma thérapeutique proposé comprend des analyses avant la prescription du médicament à 1 et 3 mois, puis si nécessaire. Les analyses sanguines comprennent un bilan sanguin avec numération plaquettaire, natrémie, enzymes hépatiques et carbamazépine totale dans le sang.

La carbamazépine peut provoquer une polyneuropathie subclinique ou, plus rarement, cliniquement apparente. Certains patients développent un dysfonctionnement thyroïdien chronique avec une diminution des taux des hormones correspondantes et, plus rarement, des signes cliniques d'hypothyroïdie. En cas d'utilisation prolongée, la carbamazépine augmente le taux de cortisol libre et diminue l'hormone lutéinisante et les hormones sexuelles libres, ce qui pourrait expliquer le développement d'un dysfonctionnement sexuel lié à l'utilisation du médicament. La carbamazépine rend inefficaces les contraceptifs oraux à faible teneur en hormones et altère le métabolisme de la vitamine D (bien que peu d'ostéomalacie cliniquement apparente causée par la carbamazépine soient rapportées). La carbamazépine peut altérer la conduction cardiaque, tant en administration aiguë que chronique. Les troubles du rythme cardiaque peuvent se manifester par une tachycardie sinusale (manifestation de l'effet cholinolytique), une bradyarythmie ou un blocage du système de conduction cardiaque. Les troubles cardiaques sont plus fréquents chez les patients âgés ou les personnes souffrant de maladies cardiaques.

L'ampleur de l'altération des fonctions cognitives par la carbamazépine n'a pas été clairement définie. Il est généralement admis que la carbamazépine a moins d'effets indésirables sur les fonctions cognitives que les barbituriques et les benzodiazépines. Bien que des études antérieures aient indiqué que la carbamazépine altère les fonctions cognitives dans une moindre mesure que la phénytoïne, des analyses ultérieures de ces résultats ont montré que les effets des deux médicaments sur les fonctions cognitives sont comparables. Une encéphalopathie, un délire et une psychose paranoïaque peuvent également survenir lors d'une administration aiguë et chronique de carbamazépine.

La carbamazépine est un médicament tératogène qui provoque parfois des malformations dites mineures, notamment au niveau du visage et des doigts. Celles-ci ont tendance à régresser au cours des premières années de vie. Un dysraphisme spinal ne survient que chez 1 % au maximum des enfants nés de mères ayant pris de la carbamazépine. Bien que l'administration d'acide folique (0,4 à 1,0 mg) puisse prévenir l'effet tératogène de la carbamazépine sur le développement de la colonne vertébrale fœtale, cet effet n'a pas été confirmé par des essais cliniques contrôlés.

La carbamazépine est disponible aux États-Unis sous forme de comprimés à croquer de 100 mg, de comprimés de 200 mg et de suspension de 100 mg dans 5 ml. Plus récemment, des gélules de carbamazépine à libération prolongée, à prendre deux fois par jour, ont été introduites. Elles contiennent 100, 200 et 400 mg. Les autres formes orales de carbamazépine doivent être administrées 3 à 4 fois par jour. Il est recommandé de commencer le traitement par une dose de 100 mg 3 fois par jour, puis d'augmenter la dose quotidienne de 100 à 200 mg tous les 3 à 7 jours si le médicament est bien toléré, jusqu'à 1 200 mg en 3 prises. La dose peut être augmentée à 1 600 mg/jour ou plus, mais uniquement dans des cas particuliers et par des spécialistes expérimentés dans l'utilisation de ce composé. Bien qu'une forme clinique de carbamazépine pour administration parentérale ait été développée, elle n'est actuellement pas utilisée en pratique clinique.

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Oxcarbazépine

Structurellement similaire à la carbamazépine, le groupe cétonique contenu dans la molécule de cette substance empêche la métabolisation de la carbamazépine par formation de 10,11-époxyde, ce qui réduit le risque d'effets secondaires. Des essais cliniques ont montré que l'oxcarbazépine est un médicament efficace et relativement sûr, qui peut être prescrit aux patients intolérants à la carbamazépine. Bien qu'en général, les effets secondaires de l'oxcarbazépine soient similaires à ceux de la carbamazépine, ils sont moins fréquents. L'hyponatrémie constitue une exception, plus fréquente avec l'oxcarbazépine qu'avec la carbamazépine.

Une étude préopératoire récente menée auprès de patients hospitalisés a montré que l'oxcarbazépine prolongeait le délai avant la quatrième crise par rapport au placebo. Ce médicament est approuvé en Europe et aux États-Unis.

L'acide valproïque (valproate) est l'acide 2-propylvalérique, un analogue d'acide gras doté d'un groupe carboxyle terminal. Les propriétés antiépileptiques de l'acide valproïque ont été découvertes par hasard. Initialement, cette substance était utilisée comme solvant pour des composés supposément antiépileptiques. Lorsque tous les médicaments testés se sont révélés efficaces, ce qui était impossible, les chercheurs ont raisonnablement supposé que le principe actif était en réalité le solvant. Les premiers essais cliniques sur l'acide valproïque ont été menés en France en 1964. En France, le médicament est entré sur le marché pharmaceutique en 1967, et aux États-Unis, son utilisation a commencé en 1978. Une forme galénique spéciale à enrobage entérique, le divalproex sodique, est utilisée en pratique depuis 1983, et depuis 1990, il est disponible pour les enfants sous forme de gélules contenant des microgranules. Une forme pour administration intraveineuse est également apparue relativement récemment.

Bien que l'acide valproïque se soit révélé être un antiépileptique à large spectre dans des modèles expérimentaux et chez l'animal, il s'agit d'un médicament de faible puissance, dont la dose efficace est de plusieurs centaines de milligrammes. L'acide valproïque inhibe les crises dans les modèles de crises d'électrochoc maximal et de pentylènetétrazole chez les animaux de laboratoire, avec un index thérapeutique de 4 à 8, équivalent à celui de la phénytoïne, de la carbamazépine et du phénobarbital. L'acide valproïque est légèrement plus efficace dans les crises de pentylènetétrazole que dans le modèle d'électrochoc maximal, ce qui prédit son efficacité dans l'épilepsie par absence. Il inhibe également les crises d'origine chimique et les crises résultant de l'effet d'allumage.

À fortes doses, l'acide valproïque inhibe la succinylsemialdéhyde déshydrogénase, une enzyme impliquée dans le métabolisme du GABA. Cependant, cet effet nécessite une concentration de valproate supérieure à celle normalement produite dans le cerveau. Des effets variables sont également observés dans la capacité à potentialiser les potentiels postsynaptiques inhibiteurs médiés par les récepteurs GABA. L'effet du valproate est similaire à celui de la phénytoïne et de la carbamazépine. Tous ces médicaments inhibent les décharges rapides et répétitives des neurones dépolarisés, probablement en interagissant avec les canaux sodiques des neurones. L'interaction avec le courant calcique à bas seuil responsable des décharges répétitives des stimulateurs cardiaques thalamiques pourrait expliquer l'efficacité du médicament en cas d'absence. D'autres effets possibles du médicament sont actuellement étudiés, notamment son effet sur les canaux calciques et sa capacité à bloquer la transmission excitatrice médiée par les acides aminés.

Le valproate de sodium et le divalproex sont facilement absorbés après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes 1 à 2 heures après l'administration. Bien que l'absorption soit également bonne en cas de prise alimentaire, le pic de concentration est retardé de 4 à 5 heures. Cette facilité d'absorption permet l'administration d'une dose de charge d'acide valproïque par sonde nasogastrique dans les situations critiques. Dans ce cas, la dose est d'environ 20 mg/kg. Par voie rectale, l'acide valproïque est également facilement absorbé et administré à la même dose. Après absorption, le valproate de sodium est lié à 85-95 % aux protéines plasmatiques, mais seule la forme libre pénètre dans le cerveau. La demi-vie d'élimination plasmatique est comprise entre 5 et 16 heures. La concentration sérique thérapeutique est généralement comprise entre 50 et 100 µg/ml. Cependant, en cas de crises sévères, des concentrations sanguines plus élevées peuvent être nécessaires, jusqu'à 150 µg/ml.

L'acide valproïque est métabolisé par conjugaison avec l'acide glucuronique dans le foie, puis excrété dans les urines. Le composé parent est également conjugué à la carnitine, à la glycine et au coenzyme A. Une partie de l'acide valproïque est également oxydée dans les mitochondries pour former deux métabolites oxydatifs, l'acide 2-propyl-2-penténoïque et l'acide 2-propyl-4-penténoïque, qui ont une activité antiépileptique. Le premier, également appelé acide 2-N-valproïque, serait en partie responsable des effets thérapeutiques et toxiques du valproate. Bien que l'efficacité persiste souvent une à deux semaines après la disparition du composé parent du sang, on ignore si cela est dû à l'accumulation d'acide 2-N-valproïque, à la liaison tissulaire de l'acide valproïque ou à des métabolites entraînant des modifications physiologiques à long terme.

L'acide valproïque diffère de la plupart des antiépileptiques traditionnels par sa capacité à bloquer, plutôt qu'à induire, les enzymes microsomales hépatiques, ce qui augmente le risque d'interactions médicamenteuses. Ainsi, lors de la prescription d'acide valproïque, les concentrations sériques de phénobarbital, de phénytoïne libre, de lamotrigine et parfois d'éthosuximide augmentent. Par conséquent, lors de l'ajout d'acide valproïque au phénobarbital, la dose de barbiturique doit être réduite d'environ un tiers. Parallèlement, à l'état d'équilibre, le valproate réduit les concentrations sériques de carbamazépine et de phénytoïne totale, et augmente la fraction de carbamazépine métabolisée en 10,11-époxyde. La plupart des autres antiépileptiques augmentent la clairance hépatique du valproate, réduisant ainsi sa concentration sanguine. Par conséquent, l’ajout de phénytoïne, de phénobarbital, de primidone, de carbamazépine ou de felbamate peut être associé à une diminution des concentrations d’acide valproïque.

L'acide valproïque est un antiépileptique à large spectre indiqué dans les absences, les crises partielles et secondairement généralisées, ainsi que certaines crises myocloniques et atoniques. C'est le médicament de choix pour le traitement des crises généralisées chez les patients atteints d'épilepsie myoclonique juvénile. L'acide valproïque peut être utilisé en ionothérapie ou en association avec d'autres antiépileptiques, le plus souvent la phénytoïne ou la carbamazépine.

Le traitement par valproate doit être instauré progressivement, principalement en raison du risque d'effets secondaires gastro-intestinaux, qui peuvent être graves en cas d'administration à fortes doses. Bien que la dose initiale habituelle soit de 15 mg/kg/jour trois fois par jour, compte tenu des formes galéniques disponibles, il est plus pratique d'administrer initialement 125 mg deux ou trois fois par jour. La dose est ensuite augmentée de 125 à 250 mg tous les 3 à 7 jours, selon la gravité des crises et des effets secondaires. Chez l'adulte, la dose efficace est de 250 à 500 mg par voie orale trois fois par jour, soit environ 30 mg/kg/jour. La dose maximale recommandée est de 60 mg/kg/jour. La concentration sérique thérapeutique est de 50 à 100 µg/mL, bien qu'une augmentation à 150 µg/mL puisse être nécessaire dans les cas graves.

Le valproate provoque des éruptions cutanées chez 1 à 5 % des patients. Ces éruptions s'accompagnent parfois de fièvre et d'adénopathies. L'hépatotoxicité est un effet idiosyncrasique plus grave, apparaissant généralement dans les 3 mois suivant le début du traitement. Bien que les élévations des enzymes hépatiques soient fréquentes, l'hépatotoxicité est rare. Une analyse des décès d'origine hépatique a montré que leur fréquence est de 1/50 000 par an. Bien que ce taux soit globalement relativement faible, chez les patients de moins de 3 ans prenant plusieurs médicaments, le risque de décès par atteinte hépatique grave peut atteindre 1/600. Ce facteur doit être pris en compte lors de la prescription d'acide valproïque dans cette tranche d'âge. En revanche, aucun effet hépatotoxique mortel n'a été rapporté chez les adultes recevant de l'acide valproïque en monothérapie.

Des cas sporadiques de pancréatite hémorragique et de mucoviscidose ont également été rapportés avec l'acide valproïque. Les effets hématologiques aigus idiosyncrasiques consistent principalement en une thrombopénie et une inhibition de l'agrégation plaquettaire. La neutropénie et la myélosuppression sont des effets secondaires rares de l'acide valproïque.

Au début du traitement, les effets secondaires sont principalement associés à un dysfonctionnement gastro-intestinal et comprennent des nausées, des vomissements, une gêne épigastrique et une diarrhée. Avec les comprimés gastro-résistants et la prise du médicament avec des aliments, ces effets secondaires sont moins fréquents. Les effets secondaires sur le SNC sont moins prononcés qu'avec le phénobarbital, la phénytoïne ou la carbamazépine, bien que certains patients ressentent une sédation, une ataxie, une vision double, des étourdissements ou, plus rarement, une encéphalopathie ou des hallucinations. Le tremblement postural est plus prononcé avec l'acide valproïque qu'avec d'autres antiépileptiques.

En cas d'utilisation prolongée, le principal effet secondaire limitant l'utilisation ultérieure du médicament est une tendance à la prise de poids, plus rarement une perte de poids. Le mécanisme de la prise de poids reste flou. Certains experts pensent que le rôle principal est joué par l'inhibition de la bêta-oxydation des acides gras et l'augmentation de l'appétit. En cas d'utilisation prolongée de valproate, un œdème périphérique et une alopécie sont possibles; certains patients notent également une aménorrhée et des troubles sexuels.

L'acide valproïque provoque souvent une hyperammoniémie, qui ne reflète pas nécessairement un dysfonctionnement hépatique et peut être due à un blocage du métabolisme de l'azote. La carnitine, impliquée dans le transport des acides gras à travers les membranes mitochondriales, pourrait rétablir l'équilibre azoté, bien qu'il n'existe aucune preuve de l'efficacité de l'administration de ce composé en l'absence de déficit.

L'acide valproïque est tératogène. Les premiers cas d'anomalies du tube neural chez les enfants dont les mères ont pris de l'acide valproïque pendant la grossesse ont été signalés en 1981. Globalement, le syndrome dysraphique survient chez 1 à 2 % des enfants dont les mères ont pris ce médicament au cours du premier trimestre de la grossesse. La prise d'acide folique réduirait le risque de cette complication. Un faible pourcentage de la progéniture développe également d'autres malformations mineures du visage et des doigts.

Aux États-Unis, l'acide valproïque est disponible sous forme de comprimés de 250 mg et de sirop contenant 250 mg de valproate de sodium dans 5 ml de solution. Le divalproex sodique, dérivé de l'acide valproïque, est disponible sous forme de gélules microgranulées de 125 mg et de comprimés à libération prolongée de 125, 250 et 500 mg. Une formulation parentérale (100 mg/ml en flacon de 5 ml) a également été récemment développée. Le médicament est administré par voie parentérale par perfusion à un débit de 20 mg/min, à une dose équivalente à celle prescrite par voie orale.

Succinimides

L'éthosuximide, chimiquement apparenté à la phénytoïne, est le médicament de choix pour les crises d'absence (petit mal).

L'éthosuximide bloque les crises induites par le pentylènetétrazole, mais pas celles induites par un choc électrique maximal ou une activation de l'amygdale. Il est également relativement inefficace contre les crises induites par la bicuculline, le N-méthyl-D-aspartate, la strychnine ou l'allylglycine.

Le spectre d'action de l'éthosuximide est plus étroit que celui de la plupart des autres antiépileptiques. Il est principalement efficace dans les crises d'absence et, dans une moindre mesure, dans les crises myocloniques et atoniques, mais n'a aucun effet sur les autres types de crises. Cette sélectivité d'action suggère que le médicament agit principalement sur le système de régulation thalamocortical qui génère l'activité pointe-onde rythmique. Les neurones du système thalamique possèdent un type particulier de canal ionique, les canaux calciques de type T à bas seuil, qui provoquent la décharge des neurones lorsque le potentiel de membrane change, au moment où l'hyperpolarisation est remplacée par une dépolarisation relative. L'éthosuximide bloque partiellement ces canaux calciques à bas seuil et, par conséquent, peut inhiber l'activité pointe-onde générée par le système thalamocortical.

Bien que diverses hypothèses aient été proposées pour expliquer l'effet positif de l'éthosuximide en cas d'absence, aucune n'a été confirmée. Ainsi, il a été suggéré que l'effet de l'éthosuximide soit lié à sa capacité à inhiber la synthèse du GABA dans le cerveau, ainsi que l'activité des canaux ATP-dépendants sodium-potassium dans la membrane. Cependant, cet effet n'est observé qu'à des concentrations très élevées, qui ne sont généralement pas atteintes dans le cerveau lors de la prise du médicament. L'effet sur la transmission GABAergique, glutamatergique et dopaminergique ne suffit pas à expliquer l'action de l'éthosuximide.

L'éthosuximide est une substance hydrosoluble facilement absorbée après administration orale. La concentration sanguine maximale est atteinte 1 à 4 heures après administration. L'absorption du médicament sous forme de sirop est plus rapide que celle des gélules. L'éthosuximide se distribue dans un volume équivalent au volume total d'eau de l'organisme, moins de 10 % du médicament étant lié aux protéines sériques. Il traverse facilement la barrière hémato-encéphalique, de sorte que sa concentration dans le liquide céphalorachidien est approximativement égale à sa concentration sérique. Chez l'enfant, la demi-période d'élimination de l'éthosuximide est de 30 à 40 heures, chez l'adulte de 40 à 60 heures. Environ 20 % de l'éthosuximide est excrété sous forme inchangée dans les urines, le reste étant métabolisé, principalement par oxydation. Quatre métabolites formés avec la participation du système enzymatique hépatique CYP3A ont été identifiés. Tous sont pharmacologiquement inactifs. L'éthosuximide interagit beaucoup moins avec d'autres médicaments que les autres antiépileptiques, car il ne se lie que faiblement aux protéines sériques. Des interactions variables ont été observées entre l'éthosuximide, d'une part, et la phénytoïne, le phénobarbital, la carbamazépine et l'acide valproïque, d'autre part, mais ces interactions sont incohérentes et généralement sans signification clinique. La notice du médicament mentionne la possibilité d'une augmentation de la concentration sérique de phénytoïne lors de l'ajout d'éthosuximide.

L'éthosuximide est indiqué pour les absences. Bien qu'il n'existe pas de limite d'âge formelle pour cette indication, ces crises surviennent généralement chez les enfants, auxquels l'éthosuximide est le plus souvent prescrit. Auparavant, l'éthosuximide était également utilisé pour traiter une association d'absences et de crises tonico-cloniques, généralement en association avec la phénytoïne. Actuellement, dans ce cas, on a généralement recours à la motonothérapie par l'acide valproïque. Compte tenu du possible effet hépatotoxique de l'acide valproïque chez l'enfant et de son coût relativement élevé, l'éthosuximide reste le médicament de choix pour l'épilepsie se manifestant uniquement par des absences. L'acide valproïque est le médicament de choix pour les absences associées à d'autres types de crises ou pour les absences atypiques.

Chez les patients âgés de 3 à 6 ans, la dose initiale d'éthosuximide est de 250 mg une fois par jour (sous forme de gélules ou de sirop). Tous les 3 à 7 jours, la dose est augmentée de 250 à 500 mg, généralement jusqu'à 20 mg/kg/jour. La concentration sanguine thérapeutique est généralement comprise entre 40 et 100 μg/ml, mais en cas de résistance, elle doit être portée à 150 μg/ml. Cet indicateur est proche de la concentration thérapeutique d'acide valproïque. En raison de la longue période de demi-élimination, l'éthosuximide peut être pris une fois par jour. Cependant, en cas d'effets secondaires (nausées, vomissements), il est conseillé de passer à 2 à 4 prises par jour. L'administration fractionnée est utile en début de traitement, permettant de minimiser les effets secondaires. L'effet dose-dépendant le plus fréquent de l'éthosuximide est une gêne abdominale. De plus, le médicament peut provoquer anorexie, perte de poids, somnolence, vertiges, irritabilité, ataxie, fatigue et hoquet. Une faible proportion d'enfants présentent des effets secondaires psychiatriques tels que des changements de comportement, de l'agressivité et, plus rarement, des hallucinations, des délires ou une dépression sévère. Les effets de l'éthosuximide sur les fonctions cognitives n'ont été évalués que dans quelques études. Ils semblent moins importants que ceux des barbituriques.

Les effets secondaires idiosyncrasiques associés à l'éthosuximide comprennent des éruptions cutanées, un érythème polymorphe et le syndrome de Stevens-Johnson. Dans de rares cas, l'éthosuximide, comme d'autres antiépileptiques, provoque un syndrome pseudo-lupique. Parmi les effets secondaires les plus graves mais rares de l'éthosuximide, la dépression hématopoïétique, notamment l'anémie aplasique et la thrombopénie, doit être évitée. Compte tenu de cette possibilité, des numérations sanguines cliniques périodiques sont recommandées pendant le traitement. La diminution du nombre de granulocytes est plus susceptible d'être une réaction transitoire dose-dépendante que les manifestations initiales de l'anémie aplasique; cependant, une surveillance régulière est nécessaire pour cet effet secondaire.

Les effets secondaires liés à l'utilisation prolongée de l'éthosuximide sont moins fréquents qu'avec d'autres antiépileptiques. Des cas isolés de thyroïdite, d'atteinte immunitaire rénale, de diminution des corticoïdes sériques et de troubles extrapyramidaux ont été décrits. Dans certains cas, l'éthosuximide a contribué à une augmentation de la fréquence des crises. Cet effet peut survenir chez les patients présentant des absences atypiques et entraîner le développement de crises tonico-cloniques généralisées auparavant absentes, mais l'aggravation de l'état est plus fréquente chez les patients présentant des crises myocloniques et partielles.

L'éthosuximide peut avoir un effet tératogène, favorisé par son absence de liaison aux protéines sériques et son caractère hydrophile, ce qui facilite la pénétration du médicament à travers le placenta et dans le lait maternel. Bien qu'il n'existe aucune preuve claire de la capacité de l'éthosuximide (isolée des autres antiépileptiques) à induire une tératogénicité, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que si son effet thérapeutique l'emporte clairement sur le risque de complications éventuelles.

L'éthosuximide doit être arrêté progressivement pour éviter une aggravation des absences ou le développement d'un état d'absence.

Aux États-Unis, l'éthosuximide est disponible sous forme de gélules de 250 mg et de sirop contenant 250 mg pour 5 ml. La dose initiale est de 250 mg par jour pour les enfants de 3 à 6 ans, et de 500 mg pour les plus de 6 ans. La dose quotidienne est augmentée de 250 mg tous les 3 à 7 jours jusqu'à l'obtention d'un effet thérapeutique ou toxique, jusqu'à un maximum de 1,5 g/jour. Bien que le traitement débute généralement par 2 à 3 doses, si le patient le tolère bien, il peut être remplacé par une dose unique. La dose optimale est généralement de 20 mg/kg/jour.

Autres succinimides

Outre l'éthosuximide, deux autres succinimides sont utilisés en pratique clinique: le méthsuximide et le fensuximide. L'éthosuximide est légèrement plus actif que les autres succinimides dans le modèle de crises d'épilepsie au pentylènetétrazole chez l'animal de laboratoire et, par conséquent, plus efficace chez l'homme en cas d'absence. En revanche, le méthsuximide est le plus efficace des succinimides dans les crises provoquées par un choc électrique maximal. Il peut donc être recommandé comme traitement de deuxième intention dans le traitement des crises partielles.

Le méthsuximide est bien absorbé après administration orale, les concentrations sanguines maximales étant atteintes 1 à 4 heures après l'administration. Le médicament est rapidement métabolisé par le foie et excrété dans les urines. Son métabolite actif, le N-desméthylméthsuximide, a une demi-vie de 40 à 80 heures. Plusieurs autres métabolites peuvent également avoir un effet clinique. Le mécanisme d'action du méthsuximide est probablement similaire à celui de l'éthosuximide.

Le méthsuximide est indiqué pour les crises d'absence et est utilisé en deuxième ou troisième intention. Il est également utilisé dans le traitement des crises partielles complexes résistantes. Le traitement est généralement instauré à la dose de 300 mg/jour, puis augmenté de 150 à 300 mg/jour toutes les 1 à 2 semaines jusqu'à l'obtention d'un effet thérapeutique ou toxique, jusqu'à un maximum de 1 200 mg/jour. Les concentrations sériques de méthsuximide sont généralement si faibles qu'elles sont impossibles à mesurer; les concentrations thérapeutiques de N-desméthylméthsuximide varient de 10 à 50 μg/mL. Le méthsuximide augmente les concentrations sériques de phénytoïne et de phénobarbital et favorise la conversion de la carbamazépine en 10,11-époxyde.

Les effets secondaires du méthsuximide sont relativement fréquents et comprennent: somnolence, étourdissements, ataxie, troubles gastro-intestinaux, diminution du nombre de cellules sanguines et éruptions cutanées (y compris le syndrome de Stevens-Johnson). D’autres effets secondaires similaires à ceux de l’éthosuximide sont également possibles.

Le phensuximide est indiqué pour les absences, mais peut parfois être utilisé en deuxième ou troisième intention pour d'autres types de crises. Ce médicament est disponible en gélules de 500 mg. La dose initiale est généralement de 500 mg/jour, puis elle est augmentée tous les 3 à 7 jours jusqu'à obtention de l'effet, jusqu'à 1 g 3 fois par jour chez l'adulte. Les effets secondaires sont les mêmes que ceux de l'éthosuximide et du méthsuximide.

Felbamate

Le felbamate (dicarbamate de 2-phényl-1,3-propanediol) a été le premier antiépileptique à être largement commercialisé après l'acide valproïque. Actuellement, avant de prescrire ce médicament, il est nécessaire d'avertir le patient des effets secondaires possibles et d'obtenir son consentement éclairé. Ces dernières années, sa popularité a légèrement augmenté.

Le felbamate a été développé comme analogue du méprobamate, un tranquillisant largement utilisé avant l'avènement des benzodiazépines. Il est actif contre les crises induites par un choc électrique maximal chez la souris et le rat, ainsi que contre celles induites par le pentylènetétrazole, bien qu'il soit moins efficace dans ce dernier cas. Le felbamate bloque également les crises induites par d'autres convulsivants, inhibe l'activation de l'amygdale et réduit les crises motrices focales chez la souris, induites par l'action de l'hydroxyde d'aluminium sur le cortex cérébral. L'innocuité du felbamate a été démontrée lors d'études de toxicologie animale, ce qui a conduit à une fausse confiance dans la bonne tolérance du médicament.

Le felbamate interagit avec les canaux sodiques des neurones et les récepteurs des acides aminés excitateurs. Son effet sur les canaux sodiques est similaire à celui de la carbamazépine et de la phénytoïne. Le felbamate inhibe les décharges neuronales prolongées, probablement en prolongeant la période d'inactivité du canal. Il bloque également le site de liaison de la glycine, qui régule l'activité des récepteurs du glutamate de type NMDA dans le cerveau. De plus, le felbamate bloque directement les récepteurs du quisqualate au glutamate. De ce fait, le felbamate pourrait avoir des effets neuroprotecteurs et antiépileptiques.

Le felbamate est bien absorbé après administration orale malgré une hydrosolubilité limitée. Du fait de sa lipophilie, il traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et ses concentrations dans le liquide céphalorachidien correspondent approximativement aux concentrations sériques. Environ 25 % de la dose administrée est liée aux protéines sériques; sa demi-vie d'élimination varie de 1 à 22 heures. Bien que le médicament ne semble pas induire les enzymes responsables de son propre métabolisme, sa demi-vie d'élimination peut diminuer de 20 à 14 heures lorsque d'autres agents induisent des enzymes microsomales. Le volume de distribution approximatif du felbamate est de 0,8 L/kg. Bien qu'une corrélation claire entre la concentration du médicament et l'effet thérapeutique n'ait pas été établie, les essais cliniques indiquent que les concentrations thérapeutiques pourraient se situer entre 40 et 100 µg/mL.

Le felbamate subit un métabolisme de premier ordre par le système enzymatique microsomal hépatique. Il induit ces enzymes et peut stimuler le métabolisme d'autres médicaments qui sont leurs substrats. Les métabolites du felbamate comprennent le monocarbamate et le felbamate conjugué, ainsi que plusieurs autres composés formés en plus petites quantités. Environ 50 % de la dose absorbée est excrétée sous forme inchangée dans les urines.

L'interaction du felbamate avec d'autres médicaments peut avoir une importance clinique. En général, il augmente de 20 à 50 % la concentration sérique d'autres antiépileptiques, notamment la phénytoïne, l'acide valproïque et les barbituriques. Associé à la carbamazépine, la concentration de carbamazépine diminue, mais le taux de 10,11-époxyde augmente généralement. Certaines de ces interactions se produisent au niveau de l'enzyme époxyde hydrolase, impliquée dans le métabolisme de la carbamazépine, du 10,11-époxyde et de la phénytoïne. En revanche, la phénytoïne et la carbamazépine augmentent le métabolisme du felbamate, ce qui entraîne une diminution de son taux sérique de 15 à 30 %. Le felbamate affecte également la concentration sérique de certains autres médicaments, notamment s'ils entrent en compétition pour les mêmes enzymes microsomales. Il est à noter que le felbamate ralentit le métabolisme de la coumadine et peut en renforcer l'effet.

L'efficacité du felbamate a été évaluée principalement dans les crises partielles avec ou sans généralisation secondaire. Il s'agissait du premier antiépileptique utilisé pour un test préopératoire; il était administré au patient à la fin de la surveillance préopératoire. Le médicament a eu un effet positif chez 40 à 45 % des patients présentant des crises partielles. L'efficacité du felbamate dans les crises partielles par rapport à l'acide valproïque a été démontrée dans une étude menée en ambulatoire. Une autre étude a montré son efficacité dans le syndrome de Lennox-Gastaut chez des patients présentant des crises polymorphes (toniques, atoniques et autres) résistantes aux antiépileptiques précédemment utilisés. De petits essais cliniques ont également montré que le felbamate pourrait également être utile dans les absences et l'épilepsie myoclonique juvénile, ce qui lui permet d'être considéré comme un antiépileptique à large spectre.

Le felbamate est disponible en comprimés de 400 et 600 mg. En raison du risque d'effets toxiques graves, ce médicament ne doit être prescrit qu'après l'inefficacité des autres options thérapeutiques. Selon l'urgence de la situation, le traitement débute par une dose de 300 ou 600 mg deux fois par jour. Par la suite, la dose est augmentée de 300 à 600 mg toutes les 1 à 2 semaines, le plus souvent jusqu'à 1200 mg trois fois par jour. Certains patients nécessitent des doses plus faibles pour obtenir l'effet souhaité, tandis que d'autres doivent augmenter la dose à 4800 mg/jour ou atteindre le seuil de tolérance individuel. Chez l'enfant, la dose initiale est de 15 mg/kg/jour, puis elle est augmentée chaque semaine de 30 à 45 mg/kg/jour, jusqu'à un maximum de 3000 mg/jour. La prise du médicament avec des aliments peut réduire le risque d'effets secondaires gastro-intestinaux. Les patients traités par felbamate doivent subir régulièrement des analyses de sang et des tests de la fonction hépatique.

Lors d'études toxicologiques menées sur des rats, il n'a pas été possible de déterminer la dose létale de felbamate, car même une dose élevée n'entraînait aucune complication dangereuse. Cependant, après son introduction dans la pratique, il est apparu que ce médicament pouvait entraîner des effets secondaires très graves chez les patients. Ces effets secondaires, dose-dépendants, incluent des troubles gastro-intestinaux, une perte de poids, des céphalées, des insomnies et des modifications du comportement chez les enfants. Le felbamate a moins d'effets indésirables sur les fonctions cognitives et le niveau d'activité global que d'autres antiépileptiques. Il peut même améliorer l'apprentissage et la mémoire. Si la perte de poids peut être un effet souhaitable pour certains patients, elle est défavorable pour d'autres. En cas d'insomnie, la dernière dose doit souvent être reportée à la journée. En raison du risque de nausées, le médicament doit être pris avec de la nourriture ou du sucralfate. Pour les céphalées, des analgésiques conventionnels sont utilisés. Le risque d'effets secondaires lors de la prise de felbamate est significativement plus élevé en cas d'association avec d'autres médicaments, ce qui est lié au risque d'interactions médicamenteuses.

Environ 1 500 patients ont été inclus dans les essais cliniques du felbamate avant sa commercialisation, dont 366 patients ayant reçu le médicament dans le cadre de deux études de monothérapie. En moyenne, les patients ont été traités par le médicament dans ces études pendant environ un an. Douze pour cent des patients ont abandonné les essais cliniques en raison d'effets indésirables. De plus, aucune anomalie significative de la numération globulaire ou des tests de la fonction hépatique n'a été observée, à l'exception de quelques cas de leucopénie transitoire, de thrombocytopénie ou d'anémie. Aucun cas d'anémie aplasique n'a été observé dans les essais cliniques. Cependant, à ce jour, 31 cas d'anémie aplasique associés au felbamate ont été signalés. Tous sont survenus en 1994. Aucun cas supplémentaire n'a été signalé par le fabricant entre 1995 et 1997. En moyenne, l'anémie aplasique a été diagnostiquée 6 mois après le début du traitement par felbamate (entre 2,5 et 12 mois). La plupart des patients ayant développé cette complication présentaient des troubles immunologiques préexistants; d'autres souffraient de maladies graves ou avaient déjà présenté des complications hématologiques avec d'autres antiépileptiques. Cependant, aucun facteur pronostique spécifique prédéterminant le développement d'une anémie aplasique n'a été identifié. Sur les 31 patients atteints d'anémie aplasique, 8 sont décédés de cette complication.

Chez 14 patients, une hépatotoxicité sévère est apparue après 0,5 à 10 mois de traitement par felbamate. Bien que la plupart de ces patients prenaient plusieurs médicaments simultanément, plusieurs prenaient du felbamate seul.

Le risque d'anémie aplasique et de lésions hépatiques a considérablement limité l'utilisation du felbamate et a failli entraîner son retrait du marché. Cependant, de nombreux patients et leurs associations de soutien estimaient qu'il s'agissait du seul traitement efficace et bien toléré dans certains cas et ont insisté pour que le felbamate reste disponible. Néanmoins, compte tenu des risques, il est demandé aux patients de signer un formulaire de consentement éclairé avant toute prescription de felbamate. Le fabricant recommande des numérations globulaires complètes et des tests de la fonction hépatique réguliers toutes les 1 à 2 semaines pendant le traitement par felbamate, bien que cela soit peu pratique pour la plupart des patients. Le risque de complications diminuerait après un an de traitement, ce qui réduirait la nécessité d'une surveillance biologique. De plus, rien ne prouve que la surveillance biologique réduise l'incidence de l'anémie aplasique ou de l'hépatotoxicité. Cependant, le clinicien et le patient doivent établir un calendrier de surveillance biologique acceptable pour les deux parties. Les patients et leurs proches doivent également être informés de la nécessité de signaler rapidement toute manifestation infectieuse inhabituelle, saignement, ecchymose, pâleur ou ictère.

Le felbamate est disponible sous forme de comprimés de 400 et 600 mg et de suspension pour administration orale contenant 600 mg dans 5 ml.

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Gabapentine

La gabapentine (acétate de 1-aminométhylcyclohexane) a été introduite aux États-Unis en 1993. Ce médicament est un analogue du GABA, et sa structure cyclique cyclohexane est conçue pour faciliter sa pénétration dans le cerveau. La gabapentine est utilisée comme adjuvant dans les crises partielles et secondairement généralisées, ainsi que dans plusieurs affections non épileptiques, notamment les syndromes douloureux, le trouble bipolaire et le syndrome des jambes sans repos.

Bien que la gabapentine ait été développée comme analogue du GABA, elle présente une faible affinité pour les récepteurs du GABA et les enzymes responsables de la synthèse et de la dégradation de ce neurotransmetteur. Elle a également des effets minimes sur les potentiels postsynaptiques inhibiteurs médiés par le GABA. On pense que la gabapentine agit en augmentant les concentrations intracellulaires de GABA grâce à ses effets sur le système de transport des acides aminés. Ce système, qui transporte les grands acides aminés neutres tels que la L-phénylalanine et la leucine, est présent dans les membranes des neurones et des cellules gliales. Le mécanisme d'interaction de la gabapentine avec le transporteur dans l'intestin grêle et le cerveau est encore à l'étude. Les sites de liaison de la gabapentine radioactive dans le cerveau sont distincts de ceux des neurotransmetteurs et neuromodulateurs connus. La gabapentine est fortement liée aux couches superficielles du néocortex, aux régions dendritiques de l'hippocampe et à la couche moléculaire du cervelet. Dans des modèles expérimentaux, il a été observé que l'effet anticonvulsivant maximal se développe plusieurs heures après l'administration intraveineuse. Ce délai peut être nécessaire à la conversion de la gabapentine en une autre substance ou à l'obtention d'une concentration efficace du médicament dans un secteur crucial de la cellule. Bien que la gabapentine ait un effet sur les canaux sodiques neuronaux, la libération de monoamines et les canaux calciques dans le cerveau, il est peu probable que son effet thérapeutique soit lié à ces mécanismes. On suppose que la gabapentine est capable d'interagir avec les acides aminés du cycle de Krebs, modifiant ainsi la quantité de glutamate libérée par les neurones. On pense également que la gabapentine pourrait avoir un effet neuroprotecteur dans certaines situations.

Dans les modèles expérimentaux, la gabapentine est aussi puissante que la phénytoïne pour bloquer les crises induites par un choc électrique maximal. Cependant, son effet est modéré sur les crises induites par le pentylènetétrazole et elle est inefficace dans les modèles d'absence chez le rat et les crises myocloniques chez le babouin photosensible. La gabapentine augmente le seuil épileptique et réduit la mortalité lorsqu'elle est administrée à des rongeurs avec du N-méthyl, D-aspartate. De plus, elle atténue les crises d'épilepsie induites par l'activation des structures limbiques chez les rongeurs. Ces données indiquent que la gabapentine devrait être plus efficace dans les crises partielles et secondairement généralisées.

Bien que l'absorption de la gabapentine augmente avec la dose, la proportion de médicament absorbée diminue. Cette relation non linéaire serait due à la saturation du transporteur d'acides aminés L-aromatiques dans le tractus gastro-intestinal, qui assure l'absorption du médicament. Ainsi, une augmentation de la dose au-delà de 4 800 mg/jour n'entraîne qu'une faible augmentation des concentrations sériques du médicament. La gabapentine ne se lie pratiquement pas aux protéines sériques et est excrétée sous forme inchangée dans les urines et les fèces. La gabapentine n'étant pas métabolisée, elle n'inhibe ni n'induit les enzymes microsomales hépatiques. Ces propriétés se traduisent par un faible risque d'interactions médicamenteuses, comme le démontrent les études pharmacocinétiques et l'expérience clinique. Les autres antiépileptiques n'ont pas d'effet significatif sur les concentrations sanguines de gabapentine, et inversement. Bien que l'administration concomitante d'antiacides réduise l'absorption de la gabapentine d'environ 20 % et que la cimétidine augmente les concentrations sériques de gabapentine de 10 %, ces interactions ne sont généralement pas cliniquement significatives. La gabapentine ne modifie pas le métabolisme des œstrogènes et n’affaiblit donc pas leur effet contraceptif.

La demi-vie de la gabapentine varie de 5 à 8 heures; le médicament doit donc être pris 3 à 4 fois par jour. Le taux sanguin de gabapentine n'est pas clairement corrélé à l'efficacité clinique, bien que la concentration thérapeutique soit estimée entre 2 et 4 µg/ml. Dans certains cas, la concentration sanguine du médicament doit être augmentée à 10 µg/ml ou au seuil de tolérance individuel.

Au moins cinq études contrôlées ont été menées pour évaluer l'efficacité de la gabapentine à des doses allant de 600 à 1 800 mg, ainsi que plusieurs études de sécurité à long terme. Environ 20 à 30 % des patients présentant des crises résistantes aux médicaments précédemment prescrits répondent bien à l'ajout de gabapentine, c'est-à-dire à une réduction de la fréquence des crises de 50 % ou plus par rapport à la valeur initiale. L'expérience clinique montre que le pourcentage de patients présentant une bonne réponse au médicament augmente avec l'utilisation du médicament à des doses de 2 400 à 4 800 mg/jour, tout en maintenant un rapport thérapeutique favorable. Cependant, ces données doivent être confirmées par des essais contrôlés. Les petits essais cliniques n'ont pas réussi à démontrer l'efficacité de la gabapentine dans les absences, les crises myocloniques et les crises atoniques. Bien que le médicament ne soit pas officiellement approuvé pour une utilisation en monothérapie aux États-Unis, deux études sur l'efficacité de la gabapentine en monothérapie ont été réalisées. Dans l'une d'elles, les patients hospitalisés ont été rapidement titrés à 3 600 mg/jour grâce à une surveillance préopératoire. La monothérapie par gabapentine s'est avérée plus efficace que le placebo dans les crises partielles et secondairement généralisées. Cependant, l'étude menée en ambulatoire n'a pas démontré d'efficacité. Cela serait dû à des erreurs dans le protocole de l'étude, car une proportion significative de patients a présenté une augmentation des crises à l'arrêt de la carbamazépine, ce qui a affecté l'efficacité de la gabapentine.

La gabapentine est disponible en comprimés de 100, 300 et 400 mg. Aucune forme liquide pour administration orale ou parentérale n'a été développée. Le fabricant recommande de prendre 300 mg une fois par jour le premier jour de traitement, puis la même dose deux fois par jour le deuxième jour; à partir du troisième jour, le médicament est pris trois fois par jour. Cependant, une titration plus rapide de la dose, par exemple en débutant le traitement par une dose de 300 mg trois fois par jour, est généralement bien tolérée. En cas de bonne tolérance, la dose quotidienne peut être augmentée de 300 mg tous les 3 à 7 jours jusqu'à obtention de l'effet souhaité, généralement jusqu'à 1 800 mg/jour. Néanmoins, l'expérience clinique montre que des doses plus élevées sont efficaces chez certains patients, jusqu'à 3 600 mg/jour et plus. Bien que la surveillance de la concentration sérique du médicament ne soit pas utile pour choisir la dose efficace, elle est parfois prescrite pour évaluer l'observance du traitement ou pour d'autres indications. La plage de concentrations thérapeutiques est comprise entre 2 et 10 µg/ml. L'ajout de gabapentine ne nécessite généralement pas d'ajustement posologique des autres antiépileptiques, bien que celui-ci doive être individualisé. Des interactions pharmacodynamiques (par exemple, augmentation des vertiges lorsque la gabapentine est ajoutée à la carbamazépine ou augmentation de la somnolence lorsque la gabapentine est associée à la plupart des autres antiépileptiques) surviennent parfois lors de l'ajout de gabapentine à d'autres médicaments, même si les concentrations sanguines de ces médicaments ne changent pas. Une surveillance fréquente de la numération formule sanguine n'est généralement pas nécessaire avec la gabapentine; cependant, certains médecins jugent utile de réaliser régulièrement une numération formule sanguine et des dosages des enzymes hépatiques.

Des études de toxicologie animale ont montré que la gabapentine est bien tolérée chez le rat lorsqu'elle est administrée de manière aiguë à des doses allant jusqu'à 8 g/kg et chez le singe à des doses allant jusqu'à 1,25 g/kg. Les souris Wistar mâles traitées à la gabapentine développent des tumeurs des cellules acineuses pancréatiques considérées comme hyperplasiques ou bénignes. Cependant, ces tumeurs ne contribuent pas à la mortalité et semblent constituer une complication spécifique à l'espèce. Rien ne prouve que la gabapentine augmente le risque de cancer du pancréas chez l'homme.

Les effets secondaires posologiques incluent somnolence, ataxie, étourdissements et fatigue. Des troubles gastro-intestinaux ont été rapportés dans certains cas. Lors d'essais en double aveugle contrôlés par placebo, le taux d'abandon chez les patients traités par gabapentine n'était pas significativement supérieur (< 5 %) à celui des patients sous placebo, ce qui témoigne d'une excellente tolérance du médicament.

À ce jour, la gabapentine a été utilisée pendant environ 450 000 années-patients. Bien que des effets secondaires idiosyncrasiques, notamment des éruptions cutanées et une diminution de la numération globulaire, aient été rapportés isolément, les réactions allergiques graves sont extrêmement rares. La sécurité de ce médicament pendant la grossesse est inconnue. Globalement, la gabapentine est significativement supérieure aux autres antiépileptiques en termes de tolérance et de sécurité.

Lamotrigine

La lamotrigine (3,5-diamino-6-2,3-dichlorophényl-1,2,4-triazine) est un autre antiépileptique récemment introduit. Initialement développée comme inhibiteur de la synthèse de l'acide folique, cet effet étant supposé associé à l'action antiépileptique de la phénytoïne et du phénobarbital. Cependant, il est désormais clair que l'effet sur le métabolisme de l'acide folique n'est pas le principal mécanisme d'action de la lamotrigine.

La lamotrigine bloque les crises induites par l'électrochoc maximal, l'activation par allumage et les crises photosensibles chez les animaux de laboratoire. Elle a également un effet, bien que relativement faible, sur les crises induites par le pentylènetétrazole.

La lamotrigine bloque la décharge neuronale soutenue à haute fréquence, de manière similaire à la phénytoïne et à la carbamazépine. Cet effet serait dû à un effet sur les canaux sodiques voltage-dépendants des neurones et à un allongement de la période réfractaire cellulaire. La lamotrigine inhibe également la libération de glutamate, ce qui suggère un possible effet neuroprotecteur. Elle ne semble pas affecter les canaux chlorure ni les systèmes GABAergique, dopaminergique, noradrénergique, muscarinique ou adénosine du cerveau.

La lamotrigine est bien absorbée après administration orale (avec ou sans nourriture). Sa biodisponibilité est proche de 100 %. Les concentrations sériques atteignent leur maximum 2 à 3 heures après administration. La lamotrigine est liée à 55 % aux protéines sériques. Son volume de distribution est de 0,9 à 1,3 l/kg. La lamotrigine est métabolisée dans le foie, principalement par conjugaison avec l'acide glucuronique. Son principal métabolite, le conjugué 2-N-glucuronique, est excrété dans les urines. L'élimination de la lamotrigine est linéaire en fonction de la dose, ce qui correspond à une cinétique de premier ordre.

Bien que la lamotrigine n'ait qu'un effet minime sur les concentrations sériques d'autres antiépileptiques, les agents qui augmentent ou inhibent l'activité des enzymes hépatiques peuvent affecter significativement son métabolisme. Ainsi, administrée seule, la demi-vie de la lamotrigine est de 24 heures, mais lorsqu'elle est prise simultanément avec des médicaments inducteurs des enzymes hépatiques (par exemple, la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital), elle est réduite à 12 heures. En revanche, l'acide valproïque, un inhibiteur du système enzymatique microsomal hépatique, prolonge la demi-vie de la lamotrigine à 60 heures. Ainsi, la fréquence d'administration de la lamotrigine au cours de la journée dépend des médicaments auxquels elle est associée. Bien que la lamotrigine induise son propre métabolisme, son importance clinique reste incertaine.

Aux États-Unis, la lamotrigine a été introduite en pratique clinique en 1994, mais elle était déjà utilisée dans d'autres pays depuis un certain temps. Des essais cliniques menés aux États-Unis ont confirmé l'efficacité de la lamotrigine comme adjuvant dans les crises partielles et secondairement généralisées. Trois études de grande envergure ont rapporté une réduction de plus de 50 % de la fréquence des crises par rapport à la valeur initiale chez 20 à 30 % des patients. En moyenne, la fréquence des crises était réduite de 25 à 35 % avec une dose de 300 à 500 mg/jour. Plusieurs essais cliniques récents ont montré que la lamotrigine peut également être utilisée en monothérapie. De petits essais cliniques et l'expérience clinique suggèrent qu'elle pourrait être efficace non seulement dans les crises partielles et secondairement généralisées, mais aussi dans les absences, les crises myocloniques, atoniques et polymorphes. Un essai clinique a également montré l'efficacité de la lamotrigine dans le syndrome de Lennox-Gastaut. Bien que ce médicament soit principalement utilisé pour les crises partielles et secondairement généralisées, certains cliniciens le considèrent comme une alternative utile pour les crises généralisées primaires résistantes au traitement. Des cas isolés d'utilisation de ce médicament dans des troubles non épileptiques, notamment les syndromes de douleur chronique, le trouble bipolaire, les troubles moteurs et les maladies neurodégénératives, ont été rapportés. Cependant, l'efficacité et la sécurité de la lamotrigine dans ces pathologies n'ont pas été formellement prouvées.

La lamotrigine est disponible sous forme de comprimés de 25, 100, 150 et 200 mg. En monothérapie, la dose efficace est généralement de 300 à 500 mg/jour. En association avec l'acide valproïque, qui peut doubler la concentration sérique du médicament, il convient de respecter la limite inférieure de la plage posologique indiquée lors du choix de la dose. Cependant, la limite supérieure de la plage posologique n'est pas encore clairement définie. Dans certains cas, la dose est prescrite à 1 g/jour, voire plus. Bien que la concentration sérique du médicament soit faiblement corrélée à son effet thérapeutique ou toxique, l'expérience montre qu'elle doit être maintenue entre 2 et 10 µg/ml (selon d'autres données, entre 2 et 20 µg/ml).

Le traitement par lamotrigine doit être instauré progressivement afin d'éviter les éruptions cutanées. Le fabricant recommande aux patients de plus de 16 ans de commencer le traitement par une dose de 50 mg par jour, puis de l'augmenter à 100 mg/jour après deux semaines. Cette dose est également maintenue pendant deux semaines, puis augmentée de 100 mg toutes les une à deux semaines jusqu'au niveau requis. Des éruptions cutanées peuvent survenir si la titration est trop rapide. En cas de titration plus lente, le traitement est instauré par une dose de 25 mg pendant une semaine, puis augmentée de 25 mg chaque semaine jusqu'à atteindre 100-200 mg/jour. On passe ensuite aux comprimés de 100 mg, puis on augmente la dose de 100 mg/jour toutes les deux semaines jusqu'à l'obtention de l'effet clinique souhaité. Si le patient prend simultanément de l'acide valproïque, le traitement par lamotrigine est débuté à la dose de 25 mg tous les deux jours. Après deux semaines, la dose est passée à 25 mg par jour, puis augmentée de 25 à 50 mg toutes les deux semaines jusqu'à l'obtention de l'effet clinique. Pendant la période d'ajustement posologique de la lamotrigine, la prise des autres antiépileptiques est généralement maintenue à la même dose. Ce n'est qu'une fois que la dose de lamotrigine atteint la limite inférieure de la fourchette posologique efficace (200 à 300 mg/jour) que la dose est ajustée ou que l'autre médicament est arrêté. En monothérapie et en association avec l'acide valproïque, la lamotrigine peut être prescrite une fois par jour. En association avec la phénytoïne, le phénobarbital, la carbamazépine, le felbamate et d'autres médicaments inducteurs des enzymes microsomales hépatiques, la lamotrigine est prescrite deux fois par jour.

Le principal effet indésirable de la lamotrigine est une éruption cutanée, qui peut prendre la forme d'une simple éruption morbilliforme ou maculopapuleuse, ou de lésions plus étendues et sévères telles qu'un érythème polymorphe, un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique. Lors d'essais cliniques contrôlés, l'incidence des complications cutanées chez les adultes était de 10 % (5 % dans le groupe placebo). Il convient de noter que ce taux concorde avec celui observé dans certains essais cliniques sur la carbamazépine et la phénytoïne. Une mise en garde a récemment été émise concernant la possibilité de complications cutanées graves chez les enfants, potentiellement plus sensibles aux effets de la lamotrigine. Il peut s'agir d'un syndrome de Stevens-Johnson ou d'une nécrolyse épidermique toxique. Lors de plusieurs essais cliniques de petite envergure, l'incidence de complications cutanées graves atteignait jusqu'à 1 enfant sur 40, et 1 sur 200 dans l'ensemble du groupe. Par conséquent, avant de prescrire ce médicament à des enfants de moins de 16 ans, les patients et leurs proches doivent être avertis du risque d'éruptions cutanées, après avoir obtenu leur consentement éclairé. Le risque d'éruptions cutanées augmente lors de la prise de lamotrigine en association avec l'acide valproïque. Chez l'adulte, la probabilité de développer des éruptions cutanées dépend de la vitesse d'augmentation de la dose; elles disparaissent parfois avec une diminution de la dose suivie d'une titration plus lente.

Les principaux effets toxiques dose-dépendants de la lamotrigine sont liés à un dysfonctionnement du SNC et comprennent l'ataxie, les troubles de l'accommodation, les étourdissements, la confusion et la fatigue. Des nausées et des vomissements sont également occasionnellement rapportés. Dans les études évaluant l'efficacité de l'ajout de lamotrigine à des antiépileptiques déjà pris, le médicament a dû être arrêté chez 10 % des sujets (avec un placebo, ce chiffre était de 8 %). Dans les études de monothérapie menées en Europe, le médicament a été bien toléré, le seul effet indésirable significatif relativement fréquent étant une éruption cutanée. Les complications hématologiques et hépatotoxiques liées à la lamotrigine sont rares. D'autres effets indésirables, généralement rares, comprennent le délire, les idées délirantes, la choréoathétose, des modifications de la libido et de la fonction sexuelle, et une augmentation paradoxale de la fréquence des crises. Dans les études toxicologiques, la lamotrigine a provoqué des arythmies cardiaques chez le chien, probablement dues au conjugué N-2-méthyl, qui n'est pas formé chez l'homme. Bien qu’il existe des rapports isolés d’arythmies cardiaques chez l’homme, l’incidence de cette complication est faible.

La lamotrigine est disponible sous forme de comprimés de 25, 100, 150 et 200 mg, ainsi que de comprimés à croquer de 5 et 25 mg. Ce médicament n'est pas disponible en solution. Bien que la lamotrigine ne soit pas officiellement approuvée chez les moins de 16 ans aux États-Unis (sauf en cas de syndrome de Lennox-Gastaut), elle est utilisée dans cette tranche d'âge dans d'autres pays. Chez les enfants prenant des inducteurs d'enzymes hépatiques sans acide valproïque, le traitement par lamotrigine doit être instauré à la dose de 2 mg/kg/jour. Après deux semaines, la dose est augmentée à 5 mg/kg/jour, puis deux semaines plus tard, de 2 à 3 mg/kg/jour toutes les 1 à 2 semaines jusqu'à obtention de l'effet clinique. La dose d'entretien est généralement comprise entre 5 et 15 mg/kg/jour. En monothérapie, il est recommandé de prendre 0,5 mg/kg/jour pendant les deux premières semaines, puis 1 mg/kg/jour pendant deux semaines supplémentaires, après quoi la dose est progressivement augmentée jusqu'à 2 à 10 mg/kg/jour. En association avec l'acide valproïque, le traitement par lamotrigine chez l'enfant doit être débuté à la dose de 0,2 mg/kg/jour (deux semaines), puis augmenté à 0,5 mg/kg/jour, également prescrit pendant deux semaines, puis augmenté de 0,5 à 1 mg/kg/jour toutes les 1 à 2 semaines jusqu'à obtention de l'effet clinique. La dose d'entretien est généralement comprise entre 1 et 15 mg/kg/jour. La dose quotidienne est généralement divisée en deux prises.

Topiramate

Le topiramate (2,3:4,5-bis-0-(1-méthyléthylbenzène)-bêta-0-fructopyrazone sulfamate) possède une structure chimique sensiblement différente de celle des autres antiépileptiques. Il a été développé par le RW Johnson Pharmaceutical Research Institute en collaboration avec la branche épilepsie des National Institutes of Health (États-Unis). Le topiramate est utilisé pour les crises partielles et secondairement généralisées, mais il pourrait être utilisé dans un plus large éventail de crises. Dans certains cas, son utilisation peut être limitée en raison de possibles effets indésirables sur les fonctions cognitives.

Le topiramate est actif contre les crises induites par un choc électrique maximal chez le rat et, dans une moindre mesure, contre celles induites par le pentylènetétrazole, la bicuculline ou la picrotoxine. Bien que le topiramate inhibe l'anhydrase carbonique, cet effet ne semble pas être le mécanisme principal de son action antiépileptique. Plus importantes sont sa capacité à augmenter l'influx de chlorure médié par le récepteur GABA et à bloquer le sous-type AMPA des récepteurs du glutamate dans le cerveau.

Le topiramate est bien absorbé après administration orale (avec ou sans nourriture). Les concentrations sériques maximales sont atteintes 2 à 4 heures après l'administration. Environ 15 % du médicament est lié aux protéines sériques. Seule une faible quantité de topiramate est métabolisée par le foie, tandis qu'environ 80 % du médicament est excrété sous forme inchangée dans les urines. Sa demi-vie étant de 18 à 24 heures, le médicament doit être pris deux fois par jour. La plage de concentrations sanguines thérapeutiques du médicament n'a pas encore été établie. La phénytoïne et la carbamazépine augmentent la clairance du médicament et, par conséquent, diminuent sa concentration sérique. De son côté, le topiramate augmente la concentration de phénytoïne et de carbamazépine d'environ 20 %, mais réduit le taux d'œstrogènes dans le sang.

Le topiramate a été étudié principalement comme traitement des crises partielles et secondairement généralisées. Trois études multicentriques, contrôlées en double aveugle, ont été menées avec le topiramate en association avec des antiépileptiques existants et avec une posologie flexible de 20 à 1 000 mg/jour. D'autres études ont testé le topiramate à des doses allant jusqu'à 1 600 mg/jour. Les résultats montrent que l'efficacité du médicament n'augmente pas significativement avec des doses supérieures à 400 mg/jour, contrairement à la gabapentine et à la lamotrigine, qui ont été testées à des doses nettement inférieures à celles considérées comme optimales en pratique clinique. À des doses supérieures à 400 mg/jour, le topiramate peut provoquer des effets secondaires graves tels que confusion ou retard de langage, mais n'améliore pas davantage son efficacité. Il existe bien sûr des exceptions à cette règle.

Des essais cliniques de petite envergure et des observations cliniques isolées montrent que le topiramate possède un large spectre d'activité antiépileptique et pourrait être efficace dans les crises d'absence, atoniques, myocloniques et toniques. Cependant, l'efficacité du médicament dans ces types d'épilepsie doit être démontrée par des essais cliniques contrôlés. Ces dernières années, le topiramate s'est avéré efficace chez les enfants atteints de spasmes infantiles et du syndrome de Lennox-Gastaut, résistants aux autres antiépileptiques.

Le fabricant recommande de débuter le traitement par topiramate à une dose de 50 mg deux fois par jour. Cependant, de nombreux cliniciens estiment qu'une augmentation trop rapide de la dose peut entraîner des troubles cognitifs. Par conséquent, le traitement est souvent débuté à une dose de 25 mg/jour, puis augmenté de 25 mg toutes les 1 à 2 semaines. Chez certains adultes, le médicament a un effet thérapeutique à une dose de 100 mg/jour, mais il est le plus souvent efficace à des doses de 200 à 400 mg/jour. La dose quotidienne doit être divisée en deux prises. Dans ces conditions, environ 40 à 50 % des patients présentant des crises résistantes au traitement constatent une diminution de plus de 50 % de la fréquence des crises par rapport à la valeur initiale. On suppose que le topiramate pourrait également être efficace en monothérapie, mais les essais cliniques examinant cette possibilité ne sont pas encore terminés.

Les effets secondaires du topiramate sont principalement liés à son action sur le système nerveux central. Ils incluent confusion, somnolence, ataxie, étourdissements et maux de tête. Le risque d'effets secondaires est plus élevé en cas d'utilisation concomitante de plusieurs médicaments et d'augmentation rapide de la dose. L'incidence des troubles cognitifs sous topiramate atteint 30 %. Ces symptômes incluent: ralentissement de la pensée et de la parole, pertes de mémoire, troubles de la compréhension orale, désorientation et autres. Ces symptômes peuvent s'atténuer avec le temps ou une réduction de la dose.

Des cas isolés de dysfonctionnement gastro-intestinal, d'éruptions cutanées, de lithiase urinaire et de complications psychiatriques graves associés au topiramate ont été rapportés. Le topiramate ne peut être considéré comme sûr pendant la grossesse. Il a été démontré qu'il provoque des malformations fœtales chez les animaux de laboratoire.

Le topiramate est disponible en comprimés de 25, 100 et 200 mg. Il n'est pas disponible en solution.

Benzodiazépines

Les benzodiazépines les plus couramment utilisées pour traiter les crises d'épilepsie sont le diazépam, le clonazépam, le lorazépam et le clorazépate. L'avantage de ces médicaments est leur action rapide, qui ne nécessite pas de doses de charge (de choc). Le diazépam et le lorazépam par voie parentérale (intraveineuse) sont les médicaments de choix en cas d'état de mal épileptique. Les benzodiazépines ne sont généralement pas utilisées en traitement antiépileptique à long terme, car leur efficacité diminue après plusieurs semaines d'utilisation, ce qui nécessite une augmentation de la dose pour maintenir l'effet. Cependant, l'utilisation prolongée de benzodiazépines est parfois nécessaire pour les crises atoniques, myocloniques ou résistantes aux autres traitements, lorsqu'il n'existe pas d'alternative. Une administration de rappel de benzodiazépines pendant 1 à 2 jours peut être utile en cas de forte augmentation de la fréquence des crises. Cette approche est également utilisée lorsqu'on sait qu'une crise peut être suivie d'une seconde crise rapidement ou pendant les règles. L'antiépileptique habituellement utilisé est le diazépam, à raison de 2 à 5 mg toutes les 4 à 6 heures. Le clonazépam est généralement administré à raison de 0,5 à 2 mg par voie orale, 3 fois par jour. Le lorazépam peut être administré à raison de 0,5 à 1 mg, à répéter si nécessaire, jusqu'à ce que les crises soient maîtrisées. La dose quotidienne peut atteindre 4 mg/jour.

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Tiagabine

La tiagabine a récemment reçu le statut officiel de médicament aux États-Unis pour le traitement des crises partielles et secondairement généralisées. Son profil d'action est similaire à celui de la phénytoïne, de la carbamazépine et de la gabapentine. Elle semble inefficace dans les absences et les crises myocloniques. Environ 20 à 30 % des patients résistants aux autres antiépileptiques répondent à la tiagabine. Le médicament est bien toléré. Seuls des cas isolés de somnolence, de troubles de la pensée et de vertiges ont été rapportés. Une augmentation de la fréquence des crises due à la prise de tiagabine et quelques complications psychiatriques graves ont également été rapportées, mais on ignore si ces phénomènes sont liés à la prise de tiagabine ou s'ils s'expliquent par la gravité de la maladie sous-jacente. La courte demi-vie nécessite une administration 3 à 4 fois par jour. Le traitement est instauré à la dose de 4 mg/jour. Ensuite, la dose est augmentée chaque semaine de 4 à 8 mg jusqu'à ce que l'effet soit atteint, jusqu'à un maximum de 56 mg/jour.

Vigabatrine

Bien que la vigabatrine, un analogue structural du GABA, soit utilisée en Europe depuis 1989, ce n'est qu'en 1997 qu'elle a été approuvée par la FDA aux États-Unis. La vigabatrine semble particulièrement efficace dans les crises partielles et secondairement généralisées, mais elle est également couramment utilisée dans plusieurs autres syndromes épileptiques, notamment chez les enfants présentant des spasmes infantiles non contrôlés par d'autres médicaments. La vigabatrine est le plus souvent utilisée en traitement d'appoint chez les patients souffrant de crises partielles réfractaires; elle est efficace chez 40 à 50 % de ces patients. Globalement, elle est mieux tolérée que de nombreux autres antiépileptiques.

Les effets secondaires du vigabatrin comprennent des étourdissements, une instabilité à la marche, une somnolence et des troubles de la pensée et de la mémoire, bien que ces effets soient généralement moins graves que ceux de nombreux médicaments plus traditionnels. Une faible proportion de patients développe une dépression et d'autres complications psychiatriques graves, qui régressent à l'arrêt du traitement. Des anomalies du champ visuel, probablement causées par des lésions des nerfs optiques ou de la rétine, surviennent chez certains patients sous vigabatrin et peuvent être irréversibles. L'homologation du médicament aux États-Unis a été retardée en raison de données toxicologiques animales montrant que le médicament provoque un œdème de la myéline dans le cerveau. Bien que cela ait été observé avec de fortes doses du médicament chez le rat et le chien, et possiblement chez le singe, aucune complication similaire n'a été observée chez l'homme. L'effet est réversible et détectable par imagerie par résonance magnétique et études de potentiels évoqués. L'expérience clinique du médicament est estimée à plus de 200 000 années-patients, mais aucun cas de lésion de la myéline n'a été signalé. Le traitement débute par une dose de 500 mg deux fois par jour, puis est augmenté sur plusieurs semaines jusqu'à obtention de l'effet souhaité. Dans la plupart des cas, la dose efficace est de 2 000 à 3 000 mg/jour (en deux prises).

Autres médicaments pour le traitement de l'épilepsie

Plusieurs autres médicaments antiépileptiques font actuellement l'objet d'essais cliniques, notamment le zonisamide, le remacémide, l'UCB L059, la losigamone, la prégabaline, le rufinamide, la ganaxalone et le stiripentol. Il est peu probable que tous ces médicaments soient introduits à grande échelle, car tout nouveau médicament doit démontrer des avantages évidents en termes d'efficacité, de sécurité, de tolérance, de facilité d'utilisation et de coût par rapport aux médicaments actuellement utilisés.

Bien qu'aucun des nouveaux médicaments disponibles n'offre d'avantages significatifs par rapport aux agents plus traditionnels, les patients épileptiques disposent désormais d'un éventail d'options thérapeutiques plus large qu'il y a 5 à 10 ans. L'expérience clinique avec ces médicaments s'accroîtra, permettant le développement de schémas thérapeutiques plus sûrs et plus efficaces.