Médiateurs du système nerveux (neurotransmetteurs)

Un neurotransmetteur (neurotransmetteur, neurotransmetteur) est une substance synthétisée dans un neurone, contenue dans les terminaisons présynaptiques, libérée dans la fente synaptique en réponse à une impulsion nerveuse et agit sur des zones particulières de la cellule postsynaptique, provoquant des changements dans le potentiel membranaire et le métabolisme de la cellule.

Jusqu'au milieu du siècle dernier, seuls les amines et les acides aminés étaient considérés comme des médiateurs, mais la découverte de propriétés neuromédiatrices dans les nucléotides puriques, les dérivés lipidiques et les neuropeptides a considérablement élargi le groupe des médiateurs. À la fin du siècle dernier, il a été démontré que certaines ROS possèdent également des propriétés similaires à celles des médiateurs.

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Structure chimique des médiateurs

En termes de structure chimique, les médiateurs constituent un groupe hétérogène. Ils comprennent l'ester de choline (acétylcholine); un groupe de monoamines, dont les catécholamines (dopamine, noradrénaline et adrénaline); les indoles (sérotonine) et les imidazoles (histamine); les acides aminés acides (glutamate et aspartate) et basiques (GABA et glycine); les purines (adénosine, ATP) et les peptides (enképhalines, endorphines, substance P). Ce groupe comprend également des substances qui ne peuvent être classées comme de véritables neurotransmetteurs: les stéroïdes, les eicosanoïdes et un certain nombre d'ERO, principalement le NO.

Pour déterminer si un composé est un neurotransmetteur, plusieurs critères sont utilisés. Les principaux sont décrits ci-dessous.

1. La substance doit s'accumuler dans les terminaisons présynaptiques et être libérée en réponse à une impulsion entrante. La région présynaptique doit contenir un système permettant de synthétiser cette substance, et la zone postsynaptique doit détecter un récepteur spécifique pour ce composé.
2. Lorsque la région présynaptique est stimulée, il devrait y avoir une libération dépendante du Ca (par exocytose) de ce composé dans la fente intersynaptique, proportionnelle à la force du stimulus.
3. Identité obligatoire des effets du neurotransmetteur endogène et du médiateur putatif lors de son application à la cellule cible et possibilité de blocage pharmacologique des effets du médiateur putatif.
4. Présence d'un système de recapture du médiateur présumé dans les terminaisons présynaptiques et/ou dans les cellules astrogliales voisines. Il peut arriver que ce ne soit pas le médiateur lui-même qui soit recapté, mais le produit de son clivage (par exemple, la choline après clivage de l'acétylcholine par l'enzyme acétylcholinestérase).

L'influence des médicaments sur les différentes étapes de la fonction médiatrice dans la transmission synaptique

Étapes	Influence modificatrice	Résultat de l'impact
Synthèse du médiateur	Supplémentation en précurseurs Blocage de la recapture Blocage des enzymes de synthèse	↑ ↓ ↓
Accumulation	Inhibition de la captation des vésicules Inhibition de la liaison des vésicules	↑↓ ↑↓
Excrétion (exocytose)	Stimulation des autorécepteurs inhibiteurs Blocage des autorécepteurs Perturbation des mécanismes d'exocytose	↓ ↑ ↓
Action	Effets des agonistes sur les récepteurs	↑
Sur les récepteurs	Blocage des récepteurs postsynaptiques	↓
Destruction du médiateur	Blocage de la recapture par les neurones et/ou la glie Inhibition de la destruction dans les neurones	↑ ↑
	Inhibition de la destruction dans la fente synaptique	↑

L'utilisation de diverses méthodes pour tester la fonction des médiateurs, y compris les plus modernes (immunohistochimiques, ADN recombinant, etc.), est compliquée par la disponibilité limitée de la plupart des synapses individuelles, ainsi que par la gamme limitée de moyens d'action pharmacologique ciblée.

Définir le concept de « médiateurs » se heurte à plusieurs difficultés. En effet, ces dernières décennies, la liste des substances qui remplissent la même fonction de signalisation dans le système nerveux que les médiateurs classiques, mais qui en diffèrent par leur nature chimique, leurs voies de synthèse et leurs récepteurs, s'est considérablement allongée. Cela concerne tout d'abord un large groupe de neuropeptides, ainsi que les ROS, et principalement le monoxyde d'azote (nitroxyde, NO), dont les propriétés médiatrices ont été bien décrites. Contrairement aux médiateurs « classiques », les neuropeptides sont généralement de plus grande taille, sont synthétisés lentement, s'accumulent en faibles concentrations et se lient aux récepteurs avec une faible affinité spécifique. De plus, ils ne disposent pas de mécanismes de recapture par le terminal présynaptique. La durée d'action des neuropeptides et des médiateurs varie également considérablement. Quant au nitroxyde, malgré sa participation aux interactions intercellulaires, il peut être classé, selon plusieurs critères, non pas comme un médiateur, mais comme un messager secondaire.

Initialement, on pensait qu'une terminaison nerveuse ne pouvait contenir qu'un seul médiateur. Aujourd'hui, la possibilité de la présence de plusieurs médiateurs dans la terminaison, libérés ensemble en réponse à une impulsion et affectant une cellule cible – des médiateurs accompagnateurs (coexistants) (comédiateurs, cotransmetteurs) – a été démontrée. Dans ce cas, l'accumulation de différents médiateurs se produit dans une même région présynaptique, mais dans des vésicules différentes. Les médiateurs classiques et les neuropeptides, dont le site de synthèse diffère et qui sont généralement localisés dans une même terminaison, sont des exemples de comédiateurs. La libération des comédiateurs se produit en réponse à une série de potentiels excitateurs d'une certaine fréquence.

En neurochimie moderne, outre les neurotransmetteurs, on distingue des substances qui modulent leurs effets: les neuromodulateurs. Leur action est tonique et dure plus longtemps que celle des médiateurs. Ces substances peuvent être d'origine neuronale (synaptique) ou gliale, et ne sont pas nécessairement médiées par l'influx nerveux. Contrairement à un neurotransmetteur, un modulateur agit non seulement sur la membrane postsynaptique, mais aussi sur d'autres parties du neurone, y compris intracellulaire.

On distingue la modulation pré- et postsynaptique. Le concept de « neuromodulateur » est plus large que celui de « neuromédiateur ». Dans certains cas, un médiateur peut également être un modulateur. Par exemple, la noradrénaline libérée par une terminaison nerveuse sympathique agit comme neuromédiateur sur les récepteurs a1, mais comme neuromodulateur sur les récepteurs a2-adrénergiques; dans ce dernier cas, elle inhibe la sécrétion ultérieure de noradrénaline.

Les substances qui remplissent des fonctions de médiateur diffèrent non seulement par leur structure chimique, mais aussi par les compartiments de la cellule nerveuse dans lesquels elles sont synthétisées. Les médiateurs classiques de faible poids moléculaire sont synthétisés dans la terminaison axonale et inclus dans de petites vésicules synaptiques (50 nm de diamètre) pour leur stockage et leur libération. Le NO est également synthétisé dans la terminaison axonale, mais comme il ne peut être conditionné dans des vésicules, il diffuse immédiatement depuis la terminaison nerveuse et affecte ses cibles. Les neurotransmetteurs peptidiques sont synthétisés dans la partie centrale du neurone (péricaryon), conditionnés dans de grandes vésicules à centre dense (100-200 nm de diamètre) et transportés par courant axonal jusqu'aux terminaisons nerveuses.

L'acétylcholine et les catécholamines sont synthétisées à partir de précurseurs circulant dans le sang, tandis que les acides aminés médiateurs et les peptides sont finalement formés à partir du glucose. Comme on le sait, les neurones (comme les autres cellules des animaux supérieurs et des humains) ne peuvent pas synthétiser le tryptophane. Par conséquent, la première étape menant à la synthèse de sérotonine est le transport facilité du tryptophane du sang vers le cerveau. Cet acide aminé, comme d'autres acides aminés neutres (phénylalanine, leucine et méthionine), est transporté du sang vers le cerveau par des transporteurs spécifiques appartenant à la famille des acides monocarboxyliques. Ainsi, l'un des facteurs importants déterminant le taux de sérotonine dans les neurones sérotoninergiques est la quantité relative de tryptophane dans l'alimentation par rapport aux autres acides aminés neutres. Par exemple, des volontaires qui ont été nourris avec un régime pauvre en protéines pendant une journée, puis ont reçu un mélange d’acides aminés ne contenant pas de tryptophane, ont montré un comportement agressif et un cycle veille-sommeil altéré associé à une diminution des niveaux de sérotonine dans le cerveau.

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