La maladie médicamenteuse dans le problème des réactions indésirables aux médicaments: état actuel des connaissances

Au XXe siècle, les effets secondaires des médicaments et les maladies induites par les médicaments continuent d’être les problèmes médicaux et sociaux les plus urgents.

Selon l’OMS, les effets secondaires des médicaments se classent actuellement au 5e rang mondial après les maladies cardiovasculaires, oncologiques, pulmonaires et les blessures.

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Causes des maladies d'origine médicamenteuse

Les raisons de l’augmentation annuelle constante des cas d’effets indésirables des médicaments et de maladies d’origine médicamenteuse sont les suivantes:

• violation de l'écologie de l'environnement;
• la présence de pesticides, de conservateurs, d’antibiotiques et d’agents hormonaux dans les produits alimentaires;
• durée d'un traitement médicamenteux (MP) pour de nombreuses maladies;
• polypharmacie (sur fond de stress, d’urbanisation, de chimisation de l’industrie, de l’agriculture et de la vie quotidienne);
• automédication;
• l’irresponsabilité de la politique de l’État en matière de vente de médicaments (sans ordonnance);
• boom pharmacologique (croissance de la production de médicaments de marque, de génériques, de compléments alimentaires).

L'essor pharmaceutique est attesté par l'utilisation sur le marché pharmaceutique ukrainien de plus de 7 000 médicaments sous 15 000 formes galéniques, produits par 76 pays. Ces données sont confirmées par les volumes de ventes en pharmacie de médicaments nationaux et étrangers, en termes monétaires, physiques et en dollars.

Selon le Centre ukrainien d'étude des syndromes de la sclérose en plaques (SDLP), parmi les manifestations d'effets secondaires médicamenteux, 73 % sont des réactions allergiques, 21 % sont des effets secondaires liés à l'action pharmacologique des médicaments et 6 % sont d'autres manifestations. En dermatovénérologie, les manifestations d'effets secondaires médicamenteux les plus fréquemment observées sont:

• véritables réactions allergiques (médicament et maladie sérique) - 1 à 30 %;
• réactions allergiques toxiques - 19 %;
• réactions pseudo-allergiques - 50-84 %;
• pharmacophobie - pas de données.

Malgré la longue histoire des problèmes d'effets secondaires des médicaments et des maladies induites par les médicaments, il existe encore de nombreuses questions non résolues et controversées: le manque de statistiques officielles, le manque d'une vision unifiée de leur terminologie et de leur classification, le manque de conformité de la terminologie nationale des véritables réactions allergiques aux médicaments avec la terminologie de la CIM-10e révision, les problèmes de diagnostic des effets secondaires des médicaments et des maladies induites par les médicaments, et en particulier, l'opportunité d'effectuer des tests cutanés avec des médicaments avant une intervention chirurgicale et le début d'une antibiothérapie, les problèmes de traitement des maladies induites par les médicaments.

À l’heure actuelle, les statistiques officielles ne sont que la partie émergée de l’iceberg, car elles ne sont pratiquement pas conservées.

Il n'existe pas de classification universellement acceptée des effets indésirables des médicaments. Les principales approches (étiologiques et clinico-descriptives) utilisées auparavant pour établir les classifications n'étaient pas applicables dans ce cas, car il est connu qu'un même médicament peut provoquer des tableaux cliniques différents et inversement. Par conséquent, le principe pathogénique est le plus souvent utilisé comme base des classifications actuelles des effets indésirables des médicaments. La classification la plus adaptée aux concepts modernes est celle qui distingue:

• effet secondaire pharmacologique;
• effet secondaire toxique;
• effet secondaire causé par un trouble du système immunitaire;
• réactions pseudo-allergiques aux médicaments;
• effet cancérigène;
• effet mutagène;
• effet tératogène;
• effets secondaires causés par une bactériolyse massive ou des modifications de l'écologie des microbes (réaction de Jarisch-Herxheimer, candidose, dysbactériose);
• toxicomanie (toxicomanie et abus de substances, tolérance, syndrome de sevrage, réactions psychogènes et psychophobie).

En pratique clinique, parmi tous les effets secondaires de la pharmacothérapie, les plus répandus sont les réactions provoquées par un trouble du système immunitaire, appelées réactions allergiques réelles. Cependant, leur terminologie reste controversée. Si E. A. Arkin (1901), E. M. Tareyev (1955), E. Y. Severova (1968), G. Majdrakov, P. Popkhristov (1973) et N. M. Gracheva (1978) ont qualifié les manifestations de réactions allergiques réelles aux médicaments de « maladies médicamenteuses », les considérant comme analogues à la « maladie sérique », d'autres chercheurs les ont qualifiées d'allergie médicamenteuse, de toxicodermie. Entre-temps, d'après les observations cliniques à long terme et les études expérimentales menées par notre institut, il y a lieu de considérer les véritables réactions allergiques médicamenteuses non pas comme un symptôme ou un syndrome, mais comme une maladie multifactorielle indépendante, une maladie secondaire se développant dans le contexte d'un processus pathologique et de l'administration répétée de doses thérapeutiques moyennes de médicaments. Cette maladie est causée non pas tant par les caractéristiques pharmacologiques du médicament que par les caractéristiques du système immunitaire du patient et ses prédispositions constitutionnelles et génétiques. Les résultats de ces études indiquent que, lors du développement d'une maladie médicamenteuse, tous les systèmes de l'organisme sont impliqués, même si, cliniquement, la maladie peut évoluer avec une atteinte prédominante de l'un d'entre eux, le plus souvent la peau. C'est pourquoi la maladie médicamenteuse, ainsi que les cliniciens de toutes spécialités, intéresse particulièrement les dermatologues.

Le développement d'une maladie médicamenteuse repose sur des mécanismes immunologiques qui correspondent parfaitement aux schémas de toute autre réaction allergique à un antigène. Par conséquent, au cours d'une maladie médicamenteuse, comme dans tout processus allergique, on distingue trois stades: immunologique, pathochimique et physiopathologique (ou stade des manifestations cliniques). Les caractéristiques d'une maladie médicamenteuse ne se manifestent qu'au stade immunologique et consistent en la transformation du médicament d'un haptène en un antigène à part entière, contre lequel les lymphocytes P commencent à produire des anticorps et des lymphocytes sensibilisés en grande quantité. Plus l'antigène pénètre dans l'organisme, plus la concentration d'anticorps et de lymphocytes sensibilisés augmente. Sur le plan morphologique et fonctionnel, les cellules sensibilisées ne diffèrent pas des cellules normales, et une personne sensibilisée est pratiquement en bonne santé jusqu'à ce que l'allergène pénètre à nouveau dans son organisme et que des réactions antigène-anticorps se produisent, accompagnées d'une libération massive de médiateurs et de troubles physiopathologiques.

Le développement du processus allergique dans les maladies d'origine médicamenteuse se déroule généralement selon quatre types de réactions allergiques. Dans ce cas, la dégranulation IgE-dépendante est initiée uniquement par des allergènes spécifiques, qui, déjà présents dans l'organisme, se lient aux molécules d'IgE fixées à la surface des basophiles et des mastocytes grâce à un récepteur spécifique de forte affinité pour le fragment Fc des IgE. À son tour, la liaison d'un allergène spécifique aux IgE forme un signal transmis par les récepteurs et incluant un mécanisme biochimique d'activation des phospholipides membranaires (production d'inositol triphosphate et de diacylglycérol), et de la phosphokinase, suivie de la phosphorylation de diverses protéines cytoplasmiques. Ces processus modifient le rapport AMPc/GMPc et entraînent une augmentation de la teneur en calcium cytosolique, ce qui favorise le déplacement des granules basophiles vers la surface cellulaire. Les membranes des granules et la membrane cellulaire fusionnent, et le contenu des granules est libéré dans l'espace extracellulaire. Lors de la dégranulation des basophiles et des mastocytes du sang périphérique, coïncidant avec le stade pathochimique de la réaction allergique, des médiateurs (histamine, bradykinine, sérotonine) et diverses cytokines sont libérés en grandes quantités. Selon la localisation des complexes antigène-anticorps (IgE-mastocytes ou basophiles du sang périphérique) sur un organe spécifique, diverses manifestations cliniques de la maladie médicamenteuse peuvent se développer.

Contrairement aux maladies d'origine médicamenteuse, les réactions pseudo-allergiques ne présentent pas de stade immunologique. Par conséquent, leurs stades pathochimique et physiopathologique se produisent sans la participation d'anticorps IgE allergiques, avec une libération excessive de médiateurs, de manière non spécifique. Trois groupes de mécanismes interviennent dans la pathogenèse de cette libération excessive et non spécifique de médiateurs dans la pseudo-allergie: l'histamine; les troubles de l'activation du système du complément; et les troubles du métabolisme de l'acide arachidonique. Dans chaque cas spécifique, le rôle principal est attribué à l'un de ces mécanismes. Malgré les différences dans la pathogenèse des maladies d'origine médicamenteuse et des réactions pseudo-allergiques, au stade pathochimique, les mêmes médiateurs sont libérés dans les deux cas, ce qui entraîne les mêmes symptômes cliniques et rend leur diagnostic différentiel extrêmement difficile.

Dans les maladies d'origine médicamenteuse, outre les modifications de l'homéostasie immunitaire, les mécanismes suivants sont perturbés: la régulation neuroendocrinienne, les processus de peroxydation lipidique et la protection antioxydante. Ces dernières années, le rôle du lien périphérique de l'érythron a été étudié dans la pathogenèse des maladies d'origine médicamenteuse. Ces études ont permis d'identifier une augmentation de l'hétérogénéité de la population d'érythrocytes circulants avec une prédominance de leurs macroformes, une modification des fonctions barrières des membranes érythrocytaires, une redistribution des gradients potassium-sodium entre le plasma et les érythrocytes, se manifestant par une perte de potassium excédentaire et une augmentation de l'entrée d'ions sodium dans les cellules, indiquant une altération de la fonction de transport ionique des érythrocytes. Parallèlement, une dépendance des indicateurs caractérisant les propriétés physicochimiques des érythrocytes aux symptômes cliniques des maladies d'origine médicamenteuse a été mise en évidence. L'analyse de ces études indique que les érythrocytes constituent un maillon sensible du système périphérique de l'érythron dans les mécanismes de développement des maladies d'origine médicamenteuse. Par conséquent, leurs indicateurs morphométriques, ainsi que l'état fonctionnel de leurs membranes, peuvent être inclus dans l'algorithme d'examen des patients. Ces données ont servi de base au développement de méthodes biophysiques pour le diagnostic rapide des maladies d'origine médicamenteuse, basées sur la mesure de l'absorption des ultrasons par les érythrocytes et l'évaluation de la vitesse de sédimentation érythrocytaire en présence d'allergènes médicamenteux suspectés. Ces méthodes se comparent avantageusement aux tests immunologiques traditionnels, car elles sont plus sensibles et permettent un diagnostic en 20 à 30 minutes.

Le rôle du syndrome d'intoxication endogène a été établi dans la pathogenèse des maladies d'origine médicamenteuse, comme en témoignent la concentration élevée de peptides de molécule moyenne et l'apparition de la fraction A avec les sous-fractions Al, A2, A3, absentes chez les personnes pratiquement saines, lors de leur analyse chromatographique. La structure des gènes contrôlant les mécanismes de la réponse pharmacologique et responsables de la synthèse des immunoglobulines E et du développement de la sensibilisation est modifiée. Parallèlement, les conditions favorables au développement de la sensibilisation se présentent principalement chez les individus présentant un phénotype particulier des systèmes enzymatiques, par exemple une activité réduite de l'acétyltransférase hépatique ou de l'enzyme glucose-6-phosphate déshydrogénase des érythrocytes. Par conséquent, il est plus que jamais essentiel d'étudier le phénotype dans la pathogenèse des maladies d'origine médicamenteuse – manifestations externes du génotype, c'est-à-dire un ensemble de signes chez les individus prédisposés aux réactions allergiques aux médicaments.

La diversité des types immunologiques dans les maladies induites par les médicaments s'exprime par le polymorphisme des manifestations cliniques - lésions généralisées (multisystémiques) (choc anaphylactique et états anaphylactoïdes, maladie sérique et maladies sériques, lymphadénopathies, fièvre médicamenteuse)

• avec des lésions cutanées prédominantes:
• fréquemment rencontrées (telles que l'urticaire et l'œdème de Quincke; le pityriasis rosé de Gibert, l'eczéma, divers exanthèmes),
• moins fréquents (tels que l'érythème polymorphe exsudatif; les éruptions vésiculaires ressemblant à la dermatite de Dühring; la vascularite; la dermatomyosite), rares (syndrome de Lyell; syndrome de Stevens-Johnson);
• avec des lésions prédominantes sur des organes individuels (poumons, cœur, foie, reins, tractus gastro-intestinal);
• avec atteinte prédominante des organes hématopoïétiques (thrombocytopénie, éosinophilie, anémie hémolytique, agranulocytose);
• avec atteinte prédominante du système nerveux (encéphalomyélite, névrite périphérique).

Cependant, il n’existe toujours pas de vision unifiée sur la classification clinique des maladies induites par les médicaments.

L'absence dans la CIM-10 d'un terme qui réunit les manifestations de véritables réactions allergiques aux médicaments indique, d'une part, une divergence entre la terminologie internationale et notre terminologie, et d'autre part, elle ne permet pas réellement de statistiques et nous oblige à étudier la prévalence des effets secondaires de la pharmacothérapie principalement par le nombre de demandes.

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Diagnostic des maladies d'origine médicamenteuse

Avec une anamnèse allergologique caractéristique et des manifestations cliniques typiques, le diagnostic d'une maladie d'origine médicamenteuse ne pose aucun problème. Le diagnostic est confirmé rapidement et facilement lorsqu'il existe un lien temporaire entre la prise de médicaments et le développement d'un processus allergique, le caractère cyclique de ce processus et sa rémission relativement rapide après l'arrêt du médicament mal toléré. Parallèlement, il n'est pas rare de poser un diagnostic différentiel entre une maladie d'origine médicamenteuse et la maladie sous-jacente, souvent considérée comme une complication, car les symptômes cutanés de cette maladie présentent une grande similitude avec le tableau clinique de nombreuses dermatoses, de certaines maladies infectieuses, ainsi que de réactions toxiques et pseudo-allergiques.

Compte tenu de ce qui précède, un diagnostic étape par étape de la maladie induite par les médicaments est utilisé:

• évaluation des données sur les antécédents d’allergie et des critères cliniques des maladies d’origine médicamenteuse;
• évaluation des résultats des examens cliniques et de laboratoire;
• évaluation d'un examen immunologique spécifique afin d'identifier le facteur étiologique du processus allergique;
• diagnostic différentiel entre les réactions allergiques vraies et pseudo-allergiques aux médicaments;
• diagnostic différentiel des maladies induites par les médicaments et des réactions toxiques;
• diagnostic différentiel des maladies d’origine médicamenteuse et de certaines maladies infectieuses (rougeole, scarlatine, rubéole, varicelle, syphilis secondaire précoce, fraîche et récurrente);
• diagnostic différentiel des maladies d’origine médicamenteuse et des dermatoses vraies;
• diagnostic différentiel des maladies induites par les médicaments et des réactions psychogènes (psychophobies).

Le diagnostic des réactions allergiques vraies et pseudo-allergiques repose principalement sur des critères subjectifs de distinction (dans la pseudo-allergie, selon l'anamnèse allergologique, il n'y a pas de période de sensibilisation; la durée des réactions pseudo-allergiques est brève; il n'y a pas de réactions répétées lors de l'utilisation de médicaments chimiquement similaires). Parmi les critères objectifs de diagnostic différentiel, on ne peut s'appuyer que sur les résultats des tests immunologiques spécifiques en éprouvette, qui, dans les réactions pseudo-allergiques aux médicaments, sont généralement négatifs.

Les effets secondaires toxiques des médicaments sont indiqués par:

• surdosage médicamenteux; accumulation de médicament due à une élimination altérée causée par une insuffisance hépatique et rénale; détection d'enzymopathies, caractérisées par un ralentissement du métabolisme des doses thérapeutiques de médicaments.
• Un test intradermique positif avec une solution saline indique une psychophobie.
• La controverse la plus vive survient lors de l’établissement du diagnostic étiologique d’une maladie induite par les médicaments.
• En règle générale, le diagnostic étiologique d'une maladie induite par un médicament est réalisé à l'aide de:
• tests de provocation (test sublingual, test nasal, tests cutanés);
• tests immunologiques et biophysiques spécifiques.

Parmi les tests de provocation, les tests sublinguaux, nasaux et conjonctivaux sont relativement rares, bien qu'aucun cas de complications allergiques n'ait été décrit. Traditionnellement, la stadification progressive (goutte, application, scarification et intradermique) est plus largement utilisée, dont la valeur diagnostique est controversée depuis plusieurs décennies. À l'instar des opposants à l'utilisation des tests cutanés pour le pronostic et le diagnostic des maladies médicamenteuses, même ceux qui s'appuient sur leur stadification reconnaissent leur inefficacité, liée au danger vital du patient et à la faible teneur en informations due au développement de réactions faussement positives et faussement négatives. Parallèlement, ces dernières années, un projet de nouvelle ordonnance visant à améliorer le diagnostic des maladies médicamenteuses a été publié, dans lequel l'accent reste mis sur les tests cutanés.

Les causes les plus fréquentes de réactions faussement positives des tests cutanés sont: une sensibilité accrue des capillaires cutanés à l'irritation mécanique; une action irritante non spécifique des allergènes en raison de leur préparation inappropriée (l'allergène doit être isotonique et avoir une réaction neutre); une difficulté à doser l'allergène administré; une sensibilité aux conservateurs (phénol, glycérine, thimérosal); des réactions métallergiques (réactions positives à une certaine saison de l'année avec des allergènes auxquels les patients ne réagissent pas à d'autres moments de l'année); la présence de groupes allergéniques communs entre certains allergènes; l'utilisation de solutions non standardisées pour diluer les médicaments.

Les causes connues de réactions faussement négatives sont les suivantes: absence de l'allergène médicamenteux nécessaire; perte des propriétés allergéniques du médicament en raison de son stockage à long terme et inapproprié ou pendant le processus de dilution, car il n'existe pas encore d'allergènes médicamenteux standardisés; absence ou diminution de la sensibilité de la peau du patient causée par:

• absence d’anticorps sensibilisants cutanés;
• stade précoce de développement de l’hypersensibilité;
• épuisement des réserves d’anticorps pendant ou après une exacerbation de la maladie;
• diminution de la réactivité cutanée associée à une altération de l’apport sanguin, à un gonflement, à une déshydratation, à une exposition aux rayons ultraviolets et à la vieillesse;
• pris par le patient immédiatement avant de tester les antihistaminiques.

Un facteur important limitant l'utilisation des tests cutanés médicamenteux est leur relative valeur diagnostique. En effet, un résultat positif indique dans une certaine mesure la présence d'une allergie, tandis qu'un résultat négatif n'indique en aucun cas l'absence d'allergie chez le patient. Ce fait s'explique par le fait que, premièrement, la plupart des médicaments sont des haptènes – des allergènes incomplets qui ne deviennent complets qu'en se liant à l'albumine sérique. C'est pourquoi il n'est pas toujours possible de reproduire sur la peau une réaction correspondant à celle observée dans l'organisme du patient. Deuxièmement, presque tous les médicaments subissent diverses transformations métaboliques dans l'organisme, et la sensibilisation se développe généralement non pas au médicament lui-même, mais à ses métabolites, ce qui peut également être qualifié de réaction négative au médicament testé.

Outre leur faible contenu informatif et leur valeur diagnostique relative, il existe de nombreuses autres contre-indications aux tests cutanés, les principales étant: la phase aiguë de toute maladie allergique; les antécédents de choc anaphylactique, de syndrome de Lyell, de syndrome de Stevens-Johnson; les maladies infectieuses intercurrentes aiguës; l'exacerbation de maladies chroniques concomitantes; les états décompensés dans les maladies du cœur, du foie, des reins; les maladies du sang, les maladies oncologiques, systémiques et auto-immunes; le syndrome convulsif, les maladies nerveuses et mentales; la tuberculose et la conversion du test tuberculinique; la thyrotoxicose; le diabète sucré sévère; la grossesse, l'allaitement, les 2-3 premiers jours du cycle menstruel; l'âge de moins de trois ans; la période de traitement par antihistaminiques, stabilisateurs de membrane, hormones, bronchodilatateurs.

L'un des principaux points limitant l'utilisation des tests cutanés est l'impossibilité de prédire l'apparition d'effets secondaires non médiés par l'immunoglobuline E. Leur mise en œuvre est compliquée par l'inadaptation des médicaments insolubles à leur utilisation, ainsi que par leur durée de mise en œuvre par étapes, d'autant plus que le test, quelle que soit sa modification, ne peut être effectué qu'avec un seul médicament par jour et que sa valeur diagnostique est limitée à une courte période. De toute évidence, compte tenu de toutes les lacunes des tests cutanés médicamenteux, ils n'ont pas été inclus dans les normes diagnostiques, c'est-à-dire dans la liste des méthodes obligatoires d'examen des patients présentant des réactions allergiques toxiques aiguës aux médicaments, recommandées par l'Institut d'immunologie du ministère de la Santé de la Fédération de Russie et l'Association russe des allergologues et immunologistes cliniciens. Parallèlement, de nombreuses publications, passées et récentes, y compris dans les textes législatifs ukrainiens, recommandent toujours les tests cutanés, tant pour établir un diagnostic étiologique d'une maladie médicamenteuse que pour la prédire avant le début du traitement, notamment avant l'administration d'une antibiothérapie par injection. Ainsi, conformément à l'arrêté n° 127 du ministère de la Santé et de l'Académie des sciences médicales d'Ukraine du 02.04.2002 « Sur les mesures organisationnelles pour la mise en œuvre des technologies modernes de diagnostic et de traitement des maladies allergiques » et à l'annexe n° 2 qui y est jointe, intitulée « Instructions relatives à la procédure de diagnostic des allergies médicamenteuses dans tous les établissements médicaux et de prévention », lors de la prescription d'un traitement aux patients utilisant des antibiotiques et des anesthésiques injectables, des tests cutanés obligatoires sont réglementés afin de prévenir les complications de la pharmacothérapie. Selon ces instructions, l'antibiotique est dilué dans une solution certifiée de manière à ce que 1 ml contienne 1 000 unités de l'antibiotique correspondant. Le test cutané est réalisé sur l'avant-bras, après essuyage de la peau avec une solution d'alcool éthylique à 70 % et recul de 10 cm du pli du coude, avec un intervalle de 2 cm entre les tests, et simultanément avec un maximum de 3 à 4 préparations médicamenteuses, ainsi qu'en parallèle avec des témoins positifs (solution d'histamine à 0,01 %) et négatifs (liquide de dilution). Il est recommandé de réaliser principalement un prick-test, qui, contrairement au test de scarification, est plus uniforme, spécifique, esthétique, économique, moins dangereux et moins traumatisant. Afin d'améliorer encore la qualité informative du test cutané, il est recommandé de réaliser un prick-test rotatif. Après avoir piqué la peau, une lancette spéciale est fixée pendant 3 secondes maximum, puis pivotée librement de 180 degrés dans un sens et de 180 degrés dans l'autre. La réaction est enregistrée après 20 minutes (réaction négative: absence d'hyperémie; réaction suspecte: hyperémie de 1 à 2 mm).avec une réaction positive - 3-7 mm, avec une réaction positive - 8-12 mm, en cas de réaction hyperergique - 13 mm ou plus).

Dans les Instructions relatives à la procédure de diagnostic des allergies médicamenteuses, outre le caractère controversé de la légitimité de l'utilisation de tests cutanés avec des médicaments à cette fin, de nombreux autres points controversés concernent la technologie de leur mise en œuvre. Ainsi, selon les instructions, un test de provocation cutanée peut être réalisé en cas de réaction allergique de type réagine, tandis qu'en cas de réaction de type cytotoxique et complexe immun, des analyses de laboratoire sont indiquées, et en cas de réaction d'hypersensibilité retardée, des analyses de laboratoire et des tests d'application. Cependant, comme le montrent les observations cliniques, avant de débuter une antibiothérapie par injection, il est tout simplement impossible de prédire à l'avance le type de réaction allergique chez un patient dont l'anamnèse allergologique est peu détaillée, si cette réaction se développe soudainement.

L'indication sur la possibilité d'effectuer des tests cutanés simultanément avec 3 à 4 médicaments n'est pas moins controversée, car il existe des opinions opposées à ce sujet, selon lesquelles un test cutané ne peut être effectué qu'avec un seul médicament le même jour.

Il est douteux que le postulat de l'instruction selon lequel les tests cutanés médicamenteux doivent être effectués sous la supervision d'un allergologue ou de médecins ayant suivi une formation allergologique spécifique, incluant des mesures de réanimation pour les patients présentant un choc anaphylactique, soit applicable. En Ukraine, ces spécialistes sont peu nombreux, représentés uniquement par les médecins des cabinets d'allergologie et des hôpitaux municipaux et régionaux. Par conséquent, les tests cutanés médicamenteux dans tous les établissements médicaux et de prévention, conformément aux documents réglementaires, seront, comme auparavant, effectués par du personnel médical non formé. En effet, le document réglementaire relatif à l'organisation du service allergologique en Ukraine ne repose sur aucune base économique. Compte tenu de la situation économique du pays, il est actuellement aussi irréaliste de former des spécialistes compétents en allergologie pour tous les établissements médicaux que de leur fournir des instruments et des kits de médicaments standardisés pour le diagnostic de dépistage.

Compte tenu de l'ensemble des inconvénients et des contre-indications des tests cutanés, ainsi que de l'augmentation annuelle des réactions allergiques et pseudo-allergiques aux médicaments, l'opportunité de leur utilisation avec des antibiotiques avant le début d'une antibiothérapie par injection est discutable, tant chez les patients atteints de dermatoses courantes avec pyodermite compliquée que chez les patients atteints d'infections sexuellement transmissibles, en phase aiguë ou subaiguë de la maladie. Parallèlement, malgré l'ensemble des contre-indications et des dangers des tests cutanés, ainsi que leur faible contenu informatif, les textes législatifs concernant le service de dermatovénérologie continuent d'insister sur l'opportunité de leur utilisation avant le début d'une antibiothérapie, comme en témoigne le projet de nouvel arrêté publié par le ministère de la Santé et l'Académie nationale des sciences médicales d'Ukraine sur l'amélioration du diagnostic des maladies médicamenteuses, qui met toujours l'accent sur les tests cutanés.

À notre avis, les tests cutanés médicamenteux présentant de nombreuses contre-indications et limitations, étant également dangereux pour la vie des patients et souvent susceptibles d'obtenir des résultats faussement positifs ou faussement négatifs, il est plus judicieux d'utiliser des tests immunologiques spécifiques pour le diagnostic étiologique. Leur approche, comme celle des tests cutanés, est tout aussi controversée en raison de leurs inconvénients: durée de mise en œuvre; absence d'allergènes médicamenteux standardisés pour le diagnostic; difficulté d'acquisition du matériel nécessaire (vivarium, laboratoire de radio-immunologie, microscope à fluorescence, analyseur d'immuno-enzymatique, systèmes de test, etc.). De plus, il convient de noter qu'il n'existe pas encore d'allergènes médicamenteux standardisés pour le diagnostic, ce qui nécessite de travailler avec des allergènes caractérisés par divers paramètres physico-chimiques, pour lesquels il n'est pas toujours possible de sélectionner des concentrations optimales, ainsi que leurs solvants. C'est pourquoi, ces dernières années, des méthodes biophysiques de diagnostic rapide des maladies induites par les médicaments ont été développées, permettant de réaliser des diagnostics étiologiques en 20 à 30 minutes, alors que presque tous les tests immunologiques spécifiques nécessitent beaucoup de temps.

Parmi ces méthodes biophysiques de diagnostic étiologique express des maladies d'origine médicamenteuse, développées à l'Institut d'État « Institut de dermatologie et de vénéréologie de l'Académie nationale des sciences médicales d'Ukraine », il convient de noter, sur la base de l'évaluation:

• intensité maximale de luminescence ultra-faible du sérum sanguin pré-incubé avec un allergène médicamenteux suspecté et induit par le peroxyde d'hydrogène;
• le taux d’apparition de l’hémolyse érythrocytaire en présence d’allergènes médicamenteux suspectés;
• vitesse de sédimentation des érythrocytes en présence d'allergènes médicamenteux suspectés;
• le niveau d'absorption des ultrasons dans les érythrocytes pré-incubés avec un allergène médicamenteux suspecté.

En outre, l'institut a développé des dispositifs de diagnostic pour le diagnostic étiologique express en évaluant: la vitesse de sédimentation des érythrocytes (en collaboration avec l'Université technique nationale de radioélectronique); le niveau d'absorption des ultrasons par les érythrocytes pré-incubés avec un allergène médicamenteux suspecté (en collaboration avec l'usine de fabrication d'instruments TG Shevchenko de Kharkov).

Les systèmes d'information automatisés (SIA), développés conjointement avec l'Université polytechnique nationale de Kharkiv et l'Institut de radioélectronique de Kharkiv, constituent une aide précieuse pour le diagnostic précoce des maladies d'origine médicamenteuse. Ils permettent: d'identifier les groupes à risque; de quantifier le risque d'allergodermatoses pour chaque individu examiné; d'évaluer l'état psycho-émotionnel des ouvriers et employés des entreprises; de procéder à une sélection professionnelle automatisée des candidats à l'emploi; de tenir des registres des maladies allergiques professionnelles; d'analyser l'efficacité des mesures préventives; et de formuler des recommandations pour le choix d'un complexe préventif individuel en fonction de l'état d'homéostasie immunitaire et des capacités adaptatives et compensatoires de l'organisme.

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Traitement des maladies d'origine médicamenteuse

Le traitement de la bronchite médicamenteuse est difficile en raison de la polysensibilisation fréquente, même aux corticostéroïdes et aux antihistaminiques. Il repose sur les données relatives aux mécanismes pathogéniques et tient compte de l'état de chaque patient. Le traitement de la bronchite médicamenteuse se déroule en deux étapes. La première étape consiste à prendre des mesures pour sortir le patient de la phase aiguë. La méthode la plus efficace consiste à éliminer de l'organisme et de l'environnement le médicament auquel le patient est sensibilisé, ainsi qu'à exclure son utilisation ultérieure, ce qui n'est pas toujours possible. Les corticostéroïdes restent les principaux médicaments utilisés dans les manifestations aiguës de la bronchite médicamenteuse. Les antihistaminiques et les mesures visant à normaliser l'équilibre hydro-électrolytique-protéinique par l'administration de solutions détoxifiantes (solution isotonique, rhéopolyglucine, Hemodez) et de diurétiques (Lasix, furosémide, etc.) occupent une place importante dans le traitement. Parallèlement, le manque de médicaments hyposensibilisants injectables modernes crée des difficultés pour fournir une thérapie intensive aux patients souffrant de choc anaphylactique.

La thérapie externe occupe une place importante dans le traitement des maladies médicamenteuses présentant des manifestations cliniques aiguës. Outre les lotions, les pommades et crèmes corticostéroïdes sont largement utilisées, dont l'efficacité dépend non seulement du corticostéroïde actif, mais aussi de sa base. Les crèmes Advantan, Elokom et Celestoderm B méritent une attention particulière, ainsi que, en cas d'infection, Celestoderm à la garamicine et Diprogent.

La deuxième étape du traitement débute en rémission, au cours de laquelle un ensemble complet de mesures est mis en œuvre pour modifier la réactivité du patient et prévenir les rechutes. En cas de polysensibilisation médicamenteuse, souvent associée à des allergies alimentaires, bactériennes, polliniques, solaires et au froid, un traitement non spécifique est indiqué, utilisant des agents désensibilisants traditionnels (corticoïdes et antihistaminiques, calcium, sodium, etc.). Parmi les antihistaminiques, la préférence est donnée aux médicaments de deuxième génération (claritine, semprex, histalong) ou de troisième génération (telfast, histafen, xyzal), qui présentent une forte affinité et une forte force de liaison aux récepteurs HI. L'absence d'effet sédatif permet une utilisation quotidienne prolongée sans remplacement par un autre antihistaminique. Pour les patients ayant des antécédents de maladie récurrente induite par les médicaments, le médicament de choix est actuellement les antihistaminiques de troisième génération Telfast, Gistafen, Xyzal, qui sont exempts des effets secondaires des médicaments de deuxième génération - effets sur les systèmes nerveux central et cardiovasculaire.

L'entérosorption (charbon actif, sorbogel, polyphepan, entérodèse, etc.) est utilisée avec succès.

Sur la base des données sur la régulation neurohumorale des processus d'immunogénèse, des médicaments à action de blocage adrénergique sont utilisés - des bloqueurs adrénergiques domestiques - le pyrroxane et le butyroxane, qui agissent sélectivement sur les neurones adrénergiques concentrés dans l'hypothalamus.

Compte tenu du rôle du système nerveux autonome dans les mécanismes de développement des maladies d'origine médicamenteuse, la prescription de kvateron (dose quotidienne de 0,04 à 0,06 g) est efficace. Ce médicament normalise les dysfonctionnements du système nerveux autonome grâce au blocage des récepteurs H-cholinergiques des ganglions autonomes. Les antioxydants (vitamines A, E, C, etc.), l'acupuncture et sa variante, le qigong, sont efficaces. D'autres méthodes thérapeutiques non médicamenteuses et physiothérapeutiques ont été largement utilisées, telles que l'électrosommeil, la thérapie par micro-ondes surrénales, la magnétothérapie, l'ultrasonothérapie, la thérapie UHF, l'électrophorèse médicamenteuse, la psychothérapie, l'hypnose, la climatothérapie, l'hypothermie, etc.

Parmi les nouvelles méthodes de traitement des maladies d'origine médicamenteuse développées à l'institut, il convient de noter les suivantes:

• une méthode complexe-séquentielle, consistant en l'effet séquentiel d'un complexe de médicaments sur différents niveaux d'intégration du corps, en commençant par les parties supérieures du système nerveux central et en terminant par les organes de l'immunogénèse;
• une méthode de traitement des patients atteints de dermatoses allergiques avec une anamnèse allergologique compliquée, qui comprend l'administration d'ultrasons à la zone de projection des glandes surrénales, qui se distingue par le fait qu'un champ magnétique alternatif d'une intensité de 1 à 2 W/cm2 est en outre administré quotidiennement au thymus pendant 10 minutes, en mode constant, tandis que les ultrasons sont administrés tous les deux jours, en utilisant un émetteur d'un diamètre de 4 cm, une technique labile, un mode pulsé, une intensité de 0,4 W/cm2, la durée de la procédure est de 5 minutes de chaque côté jusqu'à ce que la rémission clinique se produise;
• une méthode de traitement des patients allergiques aux médicaments, comprenant la prescription d'un complexe d'agents pharmacologiques et d'influences physiothérapeutiques, qui se distingue par le fait qu'en cas d'allergie véritable, le conflit immunologique est normalisé en prescrivant une thérapie magnétique par la méthode transcérébrale et des ultrasons dans la zone de projection du thymus, qui sont alternés tous les deux jours avec une thérapie par micro-ondes dans la zone des ganglions sympathiques cervicaux et des ultrasons dans la zone de projection de la rate, et en cas de pseudo-allergie, les relations cortico-hypothalamo-hypophysaires et la fonction hépatique sont corrigées en prescrivant une thérapie magnétique dans la zone du col et des ultrasons dans la zone de projection du foie, le niveau d'histamine - avec des antihistaminiques, le niveau d'acides gras insaturés - avec des antagonistes du calcium, et l'activité du complément - avec des inhibiteurs de la protéolyse, en répétant les schémas thérapeutiques jusqu'à l'apparition d'une rémission clinique;
• une méthode de traitement des patients atteints de dermatoses allergiques avec une anamnèse allergologique compliquée, comprenant l'administration d'ultrasons à la zone de projection des glandes surrénales, qui se distingue par le fait qu'une irradiation laser supracubitale est en outre effectuée pendant 15 minutes à une puissance laser de 5 à 15 W, en alternant ces procédures tous les deux jours, et un champ magnétique alternatif d'une intensité de 1 à 2 W est également administré au thymus quotidiennement pendant 10 minutes en mode constant jusqu'à ce qu'une rémission clinique se produise;
• une méthode de traitement des dermatoses avec une anamnèse allergologique compliquée, y compris des agents pharmacologiques, qui se distingue par le fait que l'électrosonphorèse avec du pyrroxane (avec hypertension concomitante) ou du butyroxane (avec hypotension concomitante et pression artérielle normale) est en outre prescrite tous les deux jours, et les jours non occupés - thérapie par micro-ondes sur la projection des glandes surrénales;
• une méthode de traitement des dermatoses avec une anamnèse allergologique compliquée, comprenant des agents pharmacologiques, qui se distingue par le fait qu'une électrothérapie à haute fréquence est en outre prescrite sur la projection des glandes surrénales, qui est alternée avec l'électrosommeil, tandis que les jours d'électrosommeil, une phonophorèse ultrasonore d'acétate de tocophérol est en outre prescrite sur la projection du foie;
• une méthode de traitement des dermatoses avec une anamnèse allergique chargée, y compris des agents pharmacologiques, qui se distingue par le fait qu'une hypothermie locale est en outre prescrite, en alternance avec des effets à basse température sur 3-4 BAP d'action générale et segmentaire-réflexe, tandis que la température d'exposition au cours du traitement est réduite de + 20 à - 5 degrés Celsius, et la période d'exposition est augmentée de 1 à 10 minutes.

Quant à l'utilisation de nouvelles technologies dans le traitement de la maladie de polysensibilisation induite par les médicaments en phase de rémission, l'applicateur de correction de résonance des charges d'échange d'informations « AIRES » peut être considéré comme le moyen de choix, si le corps est considéré comme un organe qui perçoit et transmet un flux continu d'informations, et la maladie induite par les médicaments est le résultat d'une défaillance de l'information.

Considérant les maladies d'origine médicamenteuse comme une rupture des mécanismes protecteurs et adaptatifs et une violation de l'adaptation (maladaptation), qui s'accompagne de changements structurels et fonctionnels à tous les niveaux, et surtout de troubles des systèmes neuroendocrinien et immunitaire, qui sont la base pathogénique du développement de la maladie, ces dernières années, il y a eu un intérêt accru pour le problème de l'immunothérapie, c'est-à-dire la prescription aux patients d'un complexe de médicaments qui affectent activement la réactivité immunitaire de l'organisme en fonction des troubles identifiés dans l'un ou l'autre maillon du système immunitaire.

Si l'on considère la maladie induite par les médicaments comme un processus chronique récurrent et le stress associé causé par une violation de l'adaptation, cela entraîne alors l'apparition de changements physiques et psychologiques avec le développement de signes caractéristiques du syndrome de fatigue chronique avec symptômes asthéniques, réduisant la qualité de vie des patients et nécessitant des mesures de rééducation, au cours desquelles il est conseillé de privilégier les méthodes non médicamenteuses ou leur combinaison avec des agents hyposensibilisants.

En résumé, il convient de noter que, malgré les progrès réalisés dans la lutte contre les maladies médicamenteuses, de nombreuses questions restent non résolues. Ainsi, la question de l'utilisation de la Classification statistique médicale internationale des maladies, dixième révision (CIM-10) reste ouverte. L'absence de statistiques officielles sur la prévalence des maladies médicamenteuses rend impossible l'analyse de leur dynamique par région et complique la mise en œuvre de mesures de prévention, de prévention des rechutes et de réadaptation chez les patients et les groupes à risque. Les difficultés de diagnostic différentiel entre les maladies médicamenteuses et les dermatoses (urticaire, vascularite, eczéma, etc.), certaines maladies infectieuses (scarlatine, rougeole, rubéole, gale, syphilis récurrente, etc.), ainsi que les réactions psychogènes et pseudo-allergiques aux médicaments, compliquent le diagnostic correct pour un médecin praticien. De ce fait, les patients atteints de maladies médicamenteuses sont souvent enregistrés sous d'autres diagnostics. La situation est aggravée par le fait que même si, sur la base de l'anamnèse allergologique et des données cliniques, il existe un soupçon que le patient développe une maladie d'origine médicamenteuse, la plupart des médecins ne peuvent pas confirmer leur diagnostic clinique avec les résultats de tests immunologiques spécifiques en raison du fait que de nombreuses institutions médicales ne s'engagent tout simplement pas dans le diagnostic étiologique.

Parmi les points controversés, on peut souligner l'absence de consensus sur la terminologie et la classification des maladies d'origine médicamenteuse, ainsi que l'opportunité ou l'absence de tests cutanés médicamenteux avant une intervention chirurgicale et l'instauration d'une antibiothérapie. Tout aussi controversée est la question du consensus entre dermatologues et allergologues sur la prise en charge des patients atteints de maladies d'origine médicamenteuse et d'autres dermatoses allergiques. Il est connu que la responsabilité fonctionnelle des allergologues est d'identifier le facteur étiologique des allergies et de les traiter principalement avec des allergènes spécifiques. Cependant, des observations à long terme montrent que le traitement spécifique des maladies d'origine médicamenteuse et des dermatoses allergiques est actuellement pratiquement inexistant. Un diagnostic précis permettant d'identifier le médicament responsable du développement d'une allergie est important, mais reste auxiliaire. Le tableau clinique joue un rôle primordial dans le diagnostic des maladies d'origine médicamenteuse, avec les données de l'anamnèse allergologique. Par conséquent, pour les patients atteints d'une maladie d'origine médicamenteuse présentant des manifestations principalement cutanées, le plus souvent observées, le spécialiste principal est le dermatologue, car lui seul est capable d'effectuer un diagnostic différentiel des manifestations cliniques évoquant une véritable dermatose. Un allergologue, même qualifié, mais ne possédant pas de connaissances en dermatologie, peut interpréter de manière erronée les manifestations cliniques et prendre une affection cutanée ou infectieuse pour une maladie d'origine médicamenteuse.

Prof. EN Soloshenko. Maladies d'origine médicamenteuse et problèmes d'effets secondaires: état actuel // Revue médicale internationale - N° 3 - 2012